Effets bénéfiques des suppléments cétogènes exogènes sur les processus de vieillissement et les maladies neurodégénératives liées à l'âge, partie 4

Il a été démontré que l'élimination des cellules sénescentes par des sénolytiques (tels que des cocktails assénolytiques contenant de la quercétine et du dasatinib) peut évoquer des effets apaisants sur les maladies liées à l'âge, telles que la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson, et améliorer la santé des humains âgés [192, 203, 219].

Avec l’allongement de la durée de vie humaine, les médicaments anti-âge attirent de plus en plus d’attention. En plus de ralentir l’atrophie musculaire et de réduire les maladies chroniques, les médicaments anti-âge peuvent également avoir un impact positif sur la mémoire.

Tout d’abord, les médicaments anti-âge ont souvent des fonctions antioxydantes. Les dommages causés par les radicaux libres sont l’une des causes du vieillissement, et les antioxydants peuvent aider à réduire les dommages causés par les radicaux libres. Certaines études ont souligné que les substances antioxydantes telles que la vitamine C, la vitamine E, etc. peuvent prévenir efficacement les dommages aux cellules cérébrales et avoir ainsi un impact positif sur la mémoire.

Deuxièmement, certains médicaments anti-âge peuvent également favoriser la croissance des neurones du cerveau et améliorer les capacités d’apprentissage et de mémoire. Par exemple, la prise à long terme de compléments alimentaires, de médicaments cérébrovasoactifs, d'amidases et d'autres médicaments a montré des effets potentiels sur l'amélioration de la mémoire.

Enfin, les effets modulateurs des médicaments anti-âge peuvent également contribuer à améliorer la mémoire. Par exemple, certains médicaments stéroïdiens peuvent jouer un rôle positif dans l’amélioration de la mémoire en régulant l’équilibre des neurotransmetteurs dans le cerveau.

Il est important de noter que les médicaments anti-âge ne peuvent qu’aider à atténuer la tendance à la perte de mémoire, et non à modifier le don de mémoire. De plus, il est préférable de choisir des médicaments anti-âge sûrs et fiables et de les utiliser conformément aux recommandations contenues dans les instructions du médicament pour éviter les effets secondaires.

Dans l’ensemble, il existe une relation positive entre les médicaments anti-âge et la mémoire. En utilisant correctement les médicaments anti-âge, en maintenant un sommeil adéquat et en mangeant sainement, nous pouvons ralentir le processus de vieillissement tout en maintenant une bonne mémoire et une bonne fonction cognitive. Nous devons améliorer la mémoire, et la Cistanche deserticola peut améliorer considérablement la mémoire, car la Cistanche deserticola est une matière médicinale traditionnelle chinoise ayant de nombreux effets uniques, dont l'un consiste à améliorer la mémoire. L'efficacité de Cistanche deserticola provient des multiples ingrédients actifs qu'elle contient, notamment l'acide tannique, les polysaccharides, les glycosides flavonoïdes, etc. Ces ingrédients peuvent favoriser la santé cérébrale par diverses voies.

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Une autre stratégie chimiothérapeutique consiste à administrer des xénomorphiques (par exemple, la metformine et la rapamycine) pour atténuer (abolir) les caractéristiques de la sénescence (par exemple, diminution de la production et de la libération des facteurs SASP) (Figure 1) sans élimination des cellules sénescentes, ce qui peut retarder à la fois le vieillissement et le développement de la sénescence. maladies liées à l'âge [194]. Il a été suggéré que mTOR joue un rôle, entre autres, dans le contrôle de la durée de vie (220).

En effet, la rapamycine (sirolimus ; en tant qu'inhibiteur de mTOR) (Figure 1) peut réduire le risque de développement de maladies liées à l'âge, telles que les maladies neurodégénératives, pour améliorer la diminution de la mémoire et des fonctions d'apprentissage liée à l'âge et pour prolonger la longévité [74,220].

La rapamycine réduit l'accumulation de sed de A et de Tau, entraînant une diminution de la perte de neurones, une neuroinflammation atténuée et un dysfonctionnement cognitif atténué dans les modèles murins de la maladie d'Alzheimer (221). Le resvératrol favorise également l'élimination des peptides A [95], probablement via l'inhibition de mTOR et l'activation de l'AMPK [,5], et prévient les troubles cognitifs [222] dans différentes lignées cellulaires et modèles de la maladie d'Alzheimer.

Ainsi, ces résultats suggèrent que le resvératrol et la rapamycine exercent des effets neuroprotecteurs et apaisants sur la santé, la durée de vie et les maladies associées à l'âge, probablement par modulation de l'autophagie et de la protéostase (via l'inhibition de mTOR), ainsi que de l'inflammation, entre autres [211,212,220] (Figure 1). .

La rapamycine et la metformine (un médicament antidiabétique qui réduit les taux d'IGF, la résistance à l'insuline et les taux d'insuline) ont réduit l'accumulation de -synucléine et amélioré les troubles du comportement dans les modèles de la maladie de Parkinson [74, 220, 223].

De plus, la metformine inhibe la chaîne de transport d'électrons mitochondriaux (complexe ETC I : NADH/ubiquinone oxydoréductase ; donc phosphorylation oxydative), par conséquent, les rapports AMP/ATP et ADP/ATP cytoplasmiques ont été augmentés, ce qui a entraîné une activation directe (phosphorylation) de l'AMPK [224,225] et une diminution de Niveau de ROS [226]. L'activation de l'AMPK (par exemple, par la metformine) (Figure 1) améliore la biogenèse mitochondriale (via SIRT1/PGC-1 ) et la bêta-oxydation des lipides (via les ACC), inhibe la production hépatique de glucose et atténue la protéostase (via mTOR), améliore l'autophagie (via l'inhibition de mTOR et l'activation de ULK1), évoque l'hypoglycémie (diminution des taux de glucose plasmatique, par exemple via une sensibilité hépatique améliorée à l'insuline conduisant à une diminution de la production hépatique de glucose), améliore la détection des nutriments (via IIS/mTOR/SIRT1 voies), inhibe NF-κB, améliore la réparation de l'ADN et diminue le niveau de cytokines pro-inflammatoires (par exemple, via l'activation de SIRT1) [6, 12, 225-228], conduisant à atténuer les effets sur les processus de vieillissement et les maladies neurodégénératives associées.

En tant qu'influence indépendante de l'AMPK, la metformine peut inhiber la production de ROS (via, par exemple, l'inhibition de l'ETC mitochondrial et l'activation du facteur de transcription antioxydant, facteur nucléaire érythroïde 2- facteur 2/Nrf2 lié) (Figure 1), améliorer l'autophagie (par l'inhibition directe de mTOR ), améliorent l'activité SIRT1 (en particulier lorsque le niveau de NAD+ est fortement réduit), activent une réponse de type dommage à l'ADN (et facilite probablement la réparation de l'ADN via p53), atténuent la signalisation NF-κB et la synthèse (libération) de cytokines proinflammatoires, inhibent les facteurs SASP via Nrf2 et diminuent niveau d'insuline et d'IGF-1, ce qui entraîne une signalisation insuline/IGF-1 (qui diminue l'activité de mTOR) [66,86,225,229-232].

Tous ces processus peuvent augmenter la durée de vie et évoquer des effets apaisants sur le vieillissement et les maladies liées à l'âge, telles que la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson [224,225,233]. De plus, le metformicanto inhibe le vieillissement prématuré des cellules souches (via Nrf2), améliore le rajeunissement des cellules souches (via l'AMPK ) [234], affectent les modifications des histones (par exemple, via l'activation de SIRT1, l'inhibition des HDAC de classe II et la phosphorylation de la HAT) par des voies dépendantes et indépendantes de l'AMPK [235], augmentent les niveaux de plusieurs miARN, impliqués dans la régulation du vieillissement et sénescence cellulaire, probablement via l'AMPK [236] et la réduction du raccourcissement des télomères (par exemple, via AMKP/PGC-1/ARN contenant des répétitions télomériques/voie TERRA ; TERRA est transcrit à partir des télomères et joue un rôle important dans la protection de l'intégrité des télomères) [225,237,238 ] (Figure 1).

En effet, il a été démontré que l'activation de l'AMPK peut à la fois améliorer l'expression des gènes (par exemple, par la phosphorylation/inactivation des HDAC et l'activation de la HAT1-acétylation des histones évoquées) et inhiber la transcription des gènes (par exemple, via des niveaux cellulaires améliorés de NAD+, et , en conséquence, une augmentation de l'activité de désacétylation de SIRT1) [235]. De plus, le resvératrol peut également prolonger la durée de vie et prévenir les maladies neurodégénératives (239).

Par exemple, le resvératrol peut générer des effets anti-inflammatoires et anti-oxydants (par exemple, diminuer le niveau de ROS, p53, NF-κB et de cytokines proinflammatoires, telles que le TNF- et l'IL-1) [5] et augmenter l'espérance de vie moyenne. et durée de vie maximale dans les modèles de la maladie d'Alzheimer [240]. De plus, le resvératrol a amélioré la fonction des motoneurones et prolongé la durée de vie dans un modèle murin de sclérose latérale amyotrophique (241).

Il a été suggéré que le resvératrol pourrait exercer ses effets via l'activation des voies modulées AMPK/SIRT 1- [242] (Figure 1) par lesquelles ce médicament peut désacétyler plusieurs substrats, tels que p53, PGC -1, FOXO (par exemple, FOXO3) et SREBP1 conduisant à l'induction de l'arrêt du cycle cellulaire, de la biogenèse mitochondriale, de la réparation de l'ADN, de la réponse au stress oxydatif, de l'autophagie et de la régulation du métabolisme lipidique [6,101,243]. Par exemple, SIRT1 peut diminuer les effets évoqués par les ROS et NF-κB (par exemple, la neuroinflammation) via Nrf2 [5] (Figure 1).

Cependant, il a également été suggéré que non seulement SIRT mais également PGC1- peuvent augmenter l'expression de Nrf2 [244,245] et que l'AMPK améliore la translocation nucléaire de Nrf2 [246]. Sur la base de ces résultats, des composés activateurs de sirtuine plus efficaces ont été développés, tels que le SRT2104, qui pourrait être un médicament anti-âge prometteur (par exemple, il augmente la durée de vie et diminue les processus inflammatoires) [247].

D'autres produits naturels, tels que la curcumine, le béribérine et la quercétine [6] peuvent également générer des effets positifs sur la durée de vie (en ralentissant le vieillissement), l'âge et les maladies liées à l'âge, par exemple via l'activation de l'AMPK et l'inhibition de mTOR (par exemple, pour induire autophagie), activation de SIRT1 (pour favoriser la biogenèse mitochondriale) et effets anti-inflammatoires (74, 248–250).

Ainsi, l'administration de médicaments chimiothérapeutiques suggère que les outils thérapeutiques et les médicaments modifient les processus de vieillissement par l'activation ou l'inhibition de certaines voies de signalisation et peuvent également supprimer le développement (ou améliorer les symptômes) de maladies neurodégénératives (telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et la sclérose latérale amyotrophique). , améliorent la mémoire et les fonctions d'apprentissage, ainsi que prolongent la longévité.

3. Atténuer les effets de la cétose sur la durée de vie, le vieillissement et les maladies neurodégénératives liées à l'âge

3.1. Effets neuroprotecteurs évoqués par la cétose et voies de signalisation en aval

Il a été démontré que la cétose et l'administration d'HB (comme carburant énergétique alternatif au glucose) peuvent augmenter la production et la libération d'ATP mitochondriales, conduisant à une augmentation des niveaux extracellulaires d'adénosine nucléoside purique (via le métabolisme de l'ATP) [251-253].

L'adénosine peut activer ses récepteurs, entraînant une réduction du stress oxydatif (niveau de ROS) [254] et une réduction des processus inflammatoires [255]. En effet, un niveau accru de ROS peut activer (ouvrir) le mPTporese, découplant ainsi le système de transport d'électrons de la production d'ATP, une diminution de la production de ROS évoquée par HB (94) peut améliorer la respiration mitochondriale et la production d'ATP (49).

Il a également été suggéré que la cétose thérapeutique peut augmenter les effets inhibiteurs du GABAergique [22,256], diminuer la libération de glutamate et l'excitabilité neuronale induite par le glutamate [256,25,7] et moduler (augmenter) les niveaux de dopamine, d'adrénaline, de noradrénaline et de sérotonine. 258 259].

En tant que régulateur épigénétique des gènes, HB peut inhiber l'activité de la famille HDAC classique (HDAC de classe I et de classe IIa), conduisant à une acétylation améliorée des résidus d'histone, permettant ainsi d'accéder à l'ADN pour des facteurs de transcription, tels que FOXO3A (53, 132, 260).

FOXO3A génère une expression améliorée de divers gènes antioxydants, améliore l'homéostasie mitochondriale (par exemple, en régulant la biogenèse mitochondriale et la synthèse d'ATP) et diminue le stress oxydatif [260,261]. De plus, une diminution du stress oxydatif peut également être générée par l'inhibition des HDAC évoquée par HB via l'atténuation du stress ER (262).

Il a également été démontré que l'expression du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) peut être augmentée par l'inhibition des HDAC évoquée par HB [263] par laquelle HB évoque des effets anti-inflammatoires (via l'inhibition à la fois de NLRP3, NF-, κB et de cytokines proinflammatoires). niveaux) [264,265], augmente la respiration mitochondriale et les niveaux d'ATP [266], améliore l'activité des enzymes antioxydantes (telles que la SOD) et protège les tissus contre l'excitotoxicité induite par le glutamate [267,268].

Il a également été démontré que HB peut moduler l'expression des gènes en favorisant fortement l'acétylation des histones et des non-histones par les HAT (266, 269). De plus, peut se lier directement à une protéine de liaison à l'ARN, hnRNPA1 (ribonucléoprotéine nucléaire hétérogène A1), laquelle protéine régule, par exemple, le traitement et la fonction de l'ARN, ainsi que la stabilisation de l'ARNm [59, 270, 271].

Des études antérieures ont montré que HB, via HCAR2, active l'AMPK conduisant à la génération de NAD+-, ce qui augmente l'activité des SIRT (par exemple, SIRT1 et SIRT3 ; voies HB/HCAR2/NAD+/SIRT) [272] (Figure 1). et évoquent ainsi des effets neuroprotecteurs [53, 83, 273, 274]. Par la voie HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-κB et la voie HB/HCAR2/AMPK/mTOR, HB peut générer des effets anti-inflammatoires, par exemple en inhibant la transcription proinflammatoire. facteur NF-κB et amélioration de l'autophagie, respectivement [55,272,275], entraînant une diminution du niveau d'agents pro-inflammatoires (par exemple, TNF-, IL-1) [50,55,57,276]. La voie HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A peut évoquer des influences antioxydantes, diminuant le stress oxydatif par une expression accrue des gènes des antioxydants (par exemple, manganèse superoxyde dismutase/MnSOD : voie HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A/MnSOD) [164,277] . Les corps cétoniques augmentent l'expression non seulement de HCAR2 [278,279] mais également des SIRT (par exemple, SIRT1 et SIRT3) et PGC1- [164,278,280].

Ces résultats suggèrent que les voies HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC1- et HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- peuvent fonctionner dans le SNC. En effet, les influences neuroprotectrices de la PGC1- (par exemple, effets anti-inflammatoires et promotion des fonctions mitochondriales) peuvent être modulées non seulement par SRT1 mais également par SIRT3 (278, 281-283). Il a également été suggéré que les effets évoqués par HB sur les fonctions mitochondriales (par exemple, la biogenèse mitochondriale) pourraient être générés par la voie HB/HDAC/BDNF/PGC1- (284).

De plus, la cétose peut améliorer l'expression des PPAR et l'activité du Nrf2 dans le cerveau, probablement via la voie HB/HCAR2/AMPK/Nrf2 ou HB/HCAR2/AMPK/SIRTs/PGC1-/Nrf2 [285-287].

Il a été suggéré que la cétose pourrait améliorer l'expression des UCP, diminuant ainsi la production de ROS [23,288,289] et défendant les mitochondries et les fonctions mitochondriales (par exemple, en réduisant le stress oxydatif) grâce à l'activation de HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{{5 }} Voie /UCP1 [283] et/ou HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP2pathway [278].

De plus, non seulement la cétose (HB, mais également une diminution du taux de glucose peuvent atténuer les processus inflammatoires grâce à une diminution de l'activité de l'inflammasome NLRP3. À savoir, HB est un inhibiteur endogène de l'inflammasome NLRP3, probablement via HB/NLRP3/IL-1R( Voie IL -1 récepteur)/NF-κB, alors qu'une augmentation du taux de glucose peut améliorer l'activité de NLRP3 et les processus inflammatoires.

De plus, l'augmentation du taux de glucose augmente généralement le niveau d'insuline, entraînant une diminution de la synthèse des corps cétoniques (290-292). Il a été prouvé que les EKS diminuent les taux de glucose [21, 26, 28, 36, 293], ce qui leur permet d'augmenter l'activité des voies de signalisation AMPK/SIRT et d'inhiber les effets évoqués par mTOR (Figure 1).

Ainsi, sur la base d'études antérieures, les voies HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-κB, HB/HCAR2/AMPK/mTOR et HB/NLRP3/IL-1R/NF-κB (effets anti-inflammatoires) , voie HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A (amélioration des fonctions mitochondriales, influences antioxydantes), HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC1- /Nrf2, HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{{18} } Voies /Nrf2 et HCAR2/AMPK/Nrf2 (amélioration des fonctions mitochondriales, effets antioxydants et anti-inflammatoires), voie HB/HDAC/BDNF/PGC1- (amélioration des fonctions mitochondriales ; antioxydant et anti-inflammatoire influences), voies HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP1 et/ou HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP2 (effets antioxydants et anti-inflammatoires, amélioration fonctions mitochondriales) et les effets modulateurs de l'HB sur la neurotransmission (par exemple, systèmes purinergiques, GABAergiques, dopaminergiques, noradrénergiques et glutamatergiques), l'expression des gènes (par exemple, acétylation améliorée des résidus d'histone via HB/HDAC, promotion de l'acétylation des histones et des non-histones via HB/ HAT et hydroxybutyrylation des histones) et les fonctions ARN (par exemple, via des protéines fixant l'ARN) peuvent être activées pendant la cétose (Figure 2).

Par conséquent, la cétose évoquée par les EKS (augmentation des taux sanguins d'HB) peut influencer toutes les voies de signalisation en aval et les effets modulateurs mentionnés ci-dessus (par exemple, évoqués par mTOR, AMPK et SIRT), ce qui peut conduire à la génération d'effets atténuants (par exemple, effets anti-inflammatoires) sur les processus liés à l’âge (marqueurs du vieillissement) (Figures 1 et 2).

De plus, théoriquement, la modulation de ces voies de signalisation et de ces effets générée par les EKS pourrait améliorer les symptômes et/ou retarder le développement de caractéristiques non liées au vieillissement (telles que les modifications de l'activité des voies de détection des nutriments, le raccourcissement des télomères, l'instabilité génomique, l'épigénétique). altérations, dysfonctionnement mitochondrial, altération de la communication intercellulaire, sénescence cellulaire, perte de protéostase et épuisement des cellules souches), mais aussi maladies neurodégénératives associées à l'âge et prolonger la durée de vie (à la fois par une augmentation du taux d'HB et une diminution du taux de glucose, provoquées par des modifications de l'activité de plusieurs voies de signalisation ) (Figures 1 et 2).

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