Une note sur la susceptibilité variable, le seuil d'immunité collective et la modélisation des maladies infectieuses

Abstrait

L'évolution de la pandémie de COVID-19 a été très difficile à prédire à l'aide de modèles mathématiques pour les maladies infectieuses. S’il a été démontré que les variations de susceptibilité ont un effet amortisseur sur des grandeurs clés telles que le pic d’incidence, le seuil d’immunité collective et l’ampleur finale de la pandémie, ce phénomène complexe est presque impossible à mesurer ou à quantifier, et il reste flou. comment l'incorporer pour la modélisation et la prédiction. Dans ce travail, nous montrons que, d'un point de vue modélisation, la variabilité de la susceptibilité au niveau individuel équivaut à une fraction θ de la population possédant une immunité stérilisante « artificielle ». Nous dérivons également de nouvelles formules pour le seuil d’immunité collective et la taille finale de la pandémie et montrons que ces valeurs sont nettement inférieures à celles prédites par les formules classiques, en présence d’une susceptibilité variable. Dans le cas particulier du SRAS-CoV-2, il existe désormais sans aucun doute une susceptibilité variable en raison de la diminution de l'immunité due aux vaccins et aux infections antérieures, et nos résultats peuvent être utilisés pour simplifier considérablement les modèles. Si de telles variations étaient également présentes avant la première vague, comme l'indiquent un certain nombre d'études, ces résultats peuvent aider à expliquer pourquoi l'ampleur des vagues initiales de SRAS-CoV-2 était relativement faible, par rapport à ce que l'on pourrait imaginer. attendus sur la base de modèles standards.

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1. Introduction

Depuis les travaux fondamentaux de Kermack et McKendrick [1–3], des modèles mathématiques compartimentés (tels que SIR, SEIR, etc.) sont utilisés pour modéliser la propagation des maladies infectieuses. Entre autres choses, ces articles ont introduit la désormais célèbre valeur R0- et ont montré que contrairement à l'intuition humaine, les maladies infectieuses n'infecteront jamais l'ensemble de la population, aussi contagieuse soit-elle. Au lieu de cela, l'incidence commencera à diminuer lorsque la fraction des personnes rétablies atteindra ce qu'on appelle le « seuil d'immunité collective », pour lequel ils ont déduit la fameuse formule. Cependant, avant la pandémie de SRAS-CoV-2, il n'y avait pas des données fiables provenant d'un nouveau virus (affectant les humains) sur lesquelles cette prédiction pourrait être testée. Malheureusement, cela reste largement le cas, car par exemple les confinements et l’isolement volontaire (que les modèles ne peuvent pas prédire) ont eu un effet majeur sur la propagation. Malgré cela, les données provenant de pays comme la Suède, qui ont relativement peu fait pour arrêter la transmission communautaire, indiquent que les modèles mathématiques ont tendance à surestimer l'ampleur de la vague lors d'une épidémie majeure [4]. Plusieurs facteurs sont connus pour avoir un effet amortisseur sur les courbes du modèle. Un tel exemple est la susceptibilité variable, voir par exemple Ch. 1 et 3 dans [5], et les articles [6–9]. Par susceptibilité variable, nous entendons ici les différences (invariantes dans le temps) entre individus dans la probabilité d’être infecté, compte tenu d’une certaine exposition au virus, par opposition aux variations individuelles dans le temps. Des résultats similaires ont également été établis numériquement pour d’autres hétérogénéités, comme l’âge et l’activité [10]. Curieusement, l’infectiosité variable (super-propagateurs) n’a aucun effet modérateur sur la propagation lors d’une épidémie majeure [11]. Quoi qu’il en soit, de telles conclusions sont tirées d’arguments heuristiques ou de simples tests de modèles pertinents, et les mécanismes à l’origine de ces phénomènes restent mal compris. En particulier, étant donné que la variabilité de la susceptibilité est pratiquement impossible à quantifier, il est difficile de savoir comment l'intégrer efficacement dans les modèles, c'est pourquoi les prédictions des futures vagues de COVID-19, ou de la prochaine pandémie, continuent de constituer un défi majeur.

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Concrètement, supposons qu’une nouvelle maladie infectieuse, dont la dynamique de transmission implique une forte variabilité du pouvoir infectieux et/ou de la susceptibilité, soit introduite dans un réseau bien connecté comme une grande ville, et supposons qu’une épidémie majeure soit sur le point de se produire. On peut alors estimer R0, c'est-à-dire une estimation approximative du nombre moyen de nouvelles infections provoquées par une infection, à partir de la série de données des cas précoces, en utilisant par exemple EpiEstim [12] ou [13]. Par une étude de recherche de contacts, on peut également estimer le temps de génération, qui est l'autre paramètre nécessaire pour exécuter un modèle SIR. Dans un tel scénario, on peut se demander si le résultat d’une simple simulation SIR est une bonne approximation de premier ordre de ce qui est sur le point de se produire, en l’absence d’interventions non pharmaceutiques. La formule (1) est-elle un bon indicateur du moment où l’on peut s’attendre à ce que l’épidémie commence à reculer ? Sur la base des données suédoises pendant la pandémie de COVID-19, la réponse semble être non, voir [4] où il est montré que l'incidence a chuté, de manière inattendue, à des niveaux de séroprévalence bien inférieurs à ceux prédits par (1). Parmi les études théoriques antérieures sur ce sujet, l'article qui se rapproche le plus de la réponse aux questions ci-dessus est Britton et. Al. [10], où les auteurs prouvent que les variations des schémas d'activité peuvent abaisser significativement le seuil d'immunité collective, par rapport à l'estimation classique basée sur (1). Une publication plus ancienne avec un message similaire est [14]. Cependant, ces conclusions sont des observations empiriques basées sur des modèles construits pour intégrer l’hétérogénéité de la population. Cet effet d’amortissement n’a pas été établi mathématiquement et on ne sait toujours pas clairement comment et dans quelle mesure les différentes hétérogénéités se manifestent. En particulier, on ne sait toujours pas comment prédire avec plus de précision le seuil d’immunité collective. Nous remarquons que, dans le cas du SRAS-CoV-2, il a été démontré qu'un certain nombre de facteurs tels que l'immunité génétique, à réaction croisée et l'immunité innée entraînent une variation de susceptibilité [15-18].

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1.1 Nouvelles contributions

Dans ce travail, nous prouvons mathématiquement que les variations de susceptibilité ont un effet amortisseur sur les courbes du modèle, contrairement aux variations d'infectivité (tant qu'elles ne sont pas corrélées aux premières, voir [7]). Plus important encore, nous constatons également que la distribution (généralement inconnue) décrivant la façon dont la susceptibilité varie n'est pas nécessaire pour une modélisation précise. Plus précisément, nous montrons qu'un modèle hétérogène de susceptibilité se comportera presque de la même manière qu'un modèle SIR standard (homogène) où une partie de la population possède une immunité stérilisante et que la forme précise de la distribution de susceptibilité n'influence que le niveau d'immunité stérilisante. Il est important de souligner que cette immunité n’existe que dans le cadre de la simplification du modèle mathématique, et ne doit pas être confondue avec la véritable immunité stérilisante de certains individus. En d’autres termes, même si tout le monde est sensible au virus (dans une certaine mesure), au niveau de la population, il semblera qu’une partie de la population bénéficie d’une immunité stérilisante. Nous appellerons une telle immunité, nécessaire à une modélisation mathématique précise, « immunité stérilisante artificielle » (ASI), et la fraction de la population la possédant sous le nom de θ. Tant que θ peut être estimé à partir des données disponibles, nous montrons que le seuil d’immunité réel est effectivement inférieur à ce que (1) prédit. La formule correcte, en présence de susceptibilité variable, est donnée par

et la taille finale de la pandémie est également réduite du même facteur (1 − θ). Nous démontrerons également numériquement que d'autres hétérogénéités de population, comme celles considérées par Britton et. Al. [10], ont un effet analogue et les résultats de cet article peuvent donc être utilisés pour réduire considérablement le nombre d'inconnues dans un modèle hétérogène plus réaliste de propagation de la maladie.

2 Les mathématiques de la dynamique de propagation des maladies infectieuses

Afin d'expliquer les résultats mathématiques, nous donnons d'abord un aperçu du fonctionnement du modèle de base. SIR signifie Susceptibles, Infectives, and Recovered, et est la forme la plus simple de « modèle compartimental » utilisée en épidémiologie mathématique (voir par exemple [19] pour une introduction à ce domaine). Dans le modèle, S, I et R sont des fonctions du temps t, et pour illustrer comment elles sont liées, nous introduisons également la fonction (redondante) ν décrivant l'incidence, c'est-à-dire le nombre de personnes nouvellement infectées chaque jour (à ne pas confondre avec I, qui décrit la prévalence). La formule pour ν(t) est au cœur de l'algorithme, et au début, nous avons simplement ν(t)=I(t), où est une constante qui détermine le nombre de nouveaux cas qu'un virus infectieux moyen donne lieu au cours d'une journée. Si a est le nombre moyen de contacts quotidiens potentiellement infectieux par une personne moyenne et p est la probabilité qu'un tel contact conduise réellement à une transmission, alors=ap. À mesure que le nombre de personnes sensibles diminue progressivement, nous devons modifier ce chiffre en le multipliant par la fraction de la population encore sensible. Si la population totale est N, cette fraction est S(t)/N et la formule devient

Pour établir les équations restantes, nous avons également besoin du temps de génération Tgénération, c'est-à-dire le temps moyen nécessaire entre l'infection et la guérison. Les équations restantes sont alors

où σ {{0}}/Tgénération et 0 indique la différenciation. Les équations sont intuitivement faciles à comprendre, l'incidence est continuellement retirée de S et ajoutée à I, et en même temps, il existe un courant d'individus en convalescence qui quittent I à un rythme σI et apparaissent dans R à la place.

Fig 1. Graphiques de R récupéré et de prévalence I. (a) Graphiques de récupération (en fraction de la population totale) pour divers modèles SIR et une valeur fixe de R0=1.66. Tout d’abord, nous affichons le SIR standard, puis le S-SIR et enfin le SIR avec immunité stérilisante artificielle (ASI) avec les paramètres de (8). Notez qu'ils commencent presque de la même manière mais que les deux derniers s'inclinent vers le bas beaucoup plus tôt que le premier, qui dépasse le seuil d'immunité collective (HIT) classique, tandis que les deux seconds restent étroitement ensemble et se stabilisent en dessous du HIT classique. (b) Courbes correspondantes pour la prévalence I (les Sgraphs sont présentés indépendamment sur la figure 2).

Le SIR et ses extensions sont déterministes dans le sens où si nous l'exécutons deux fois, le résultat est le même. On pense que de tels modèles fonctionnent bien lors d’épidémies majeures, où la loi des grands nombres s’applique [5, 11]. Toutes nos conclusions portent sur cette situation ; pour la modélisation, par exemple de la phase initiale ou de la transmission domestique, d'autres types de modèles sont utilisés. La condition initiale la plus naturelle pour une nouvelle maladie est de définir I(0)=n où n << N represents a small number of import cases arriving at time t = 0, and then set S(0) = N − n and R(0) = 0 (so everybody else is initially susceptible and no-one has yet recovered). The value of n is completely irrelevant to the shape of the curves that follow, a low value of n only gives the equation system a slower start so it takes a while longer for the outbreak to reach a certain value. Once this happens, the curves look the same independent of the value n. See the blue graphs in Fig 1 for some typical examples of R-curves and I-curves. In this model, R is always increasing and levels out on a number which is called "the final size of the pandemic" (see Fig 1a). S approximatively looks like N − R, since the prevalence I at any given time is small in comparison with the total population. The incidence ν typically looks just like I, albeit with a lower magnitude.

2.1 Modèles contemporains pour le COVID-19

Les modèles contemporains utilisés par les équipes de modélisation professionnelle contiennent généralement beaucoup plus de compartiments que le SIR, par exemple en ce qui concerne la stratification par âge, les niveaux d'activité variables, les régions géographiques, les compartiments pour les personnes ayant besoin de soins intensifs et les compartiments pour les personnes décédées. Par exemple, le modèle publié par les membres de l'équipe d'intervention COVID{{0}} de l'Imperial College [20] a à la base un SIR de base (voir p. 9 ainsi que la figure S2 dans le matériel supplémentaire de [ 20]), et il en va de même pour le modèle [21] utilisé par une équipe de modélisation suédoise renommée, qui a réussi à ajuster le taux d'occupation et les décès en soins intensifs avec une grande précision lors de la première vague en Suède. Ce dernier modèle prend également en compte diverses régions et modèles d’interaction entre celles-ci, mais la dynamique intra-régionale est un simple SEIR. Il est également courant d'ajouter un compartiment E pour "Exposé", intégrant le temps d'incubation, (comme c'est d'ailleurs le cas dans les deux exemples ci-dessus). Cependant, comme nous le montrerons dans la section 4, cela a un effet limité sur le comportement global. Nous entendons par là que, pour chaque ensemble de valeurs de paramètre (R0, temps d'incubation, etc.) pour SEIR, il est possible d'obtenir une courbe presque identique avec SIR (et vice versa), si nous sommes autorisés à modifier le paramètre. valeurs légèrement. La valeur exacte de ces paramètres n’étant jamais connue, cela signifie que, pour des raisons pratiques, on peut tout aussi bien s’appuyer sur le SIR que sur le SEIR, du moins pour comprendre les tendances globales. Par exemple, sur la figure 3, nous montrons un exemple de SEIR et SIR avec des valeurs R0- qui diffèrent de 1 %, et les graphiques sont presque identiques. Par exemple, l’ampleur finale de la pandémie diffère de moins de 1,5 %. De plus, les compartiments relatifs aux cas graves et aux décès ont également un effet marginal sur le comportement global, tout simplement parce que seule une petite fraction des personnes infectées se retrouvera dans ces compartiments. Sur cette base, nous soutenons que pour comprendre le comportement général global, tel que celui qui nous intéresse ici, il suffit d’étudier le modèle SIR plus simple. Pour d'autres tentatives de prédire/modéliser le SRAS-CoV-2 à l'aide de modèles de type SIR/SEIR, voir par exemple [22, 23].

En revanche, d’autres types d’hétérogénéités, tels que des niveaux d’activité variables et des modèles d’interaction différents entre les groupes d’âge, ont un effet amortisseur notable sur les courbes du modèle. Par exemple, le SEIR stratifié âge-activité de Britton et. Al. [10] a un pic d’incidence d’environ 35 % inférieur au SIR standard, compte tenu de paramètres d’entrée analogues. Ceci est cohérent avec les résultats de [10], où une baisse du seuil d’immunité collective d’environ 30 % est observée pour le modèle âge-activité, par rapport à la prédiction (1) basée sur le SIR. Ce point sera discuté plus en détail dans la section 4.2. En outre, la susceptibilité variable a un effet majeur, mais cela a déjà été discuté dans l'introduction et est analysé plus en détail dans la section 3.

2.2 Inadéquation modèle/réalité ?

Il est difficile de déterminer si les modèles les plus avancés décrivent avec précision la propagation du COVID-19, car on peut toujours affirmer que les interventions non pharmaceutiques (IPN), ainsi que les changements de comportement volontaires, ont eu un impact majeur. Sans prétendre avoir une réponse définitive, le cas de la Suède est intéressant en raison de sa stratégie relâchée, qui par ailleurs est restée quasiment constante au cours de la période 2020-2021. En particulier, les écoles sont restées ouvertes, les personnes qui ne pouvaient pas travailler à domicile ont été encouragées à se rendre au travail, les membres des familles des ménages infectés ont été obligés de travailler ou d'aller à l'école, et le port généralisé du masque n'a jamais été mis en œuvre, faisant du pays un pays idéal. pour comparer les modèles avec les données réelles. En raison de l'insuffisance des tests, la série chronologique des cas a une valeur limitée, mais les mesures de la séroprévalence à partir d'échantillons de sang fournissent des informations précieuses puisqu'il a été établi que la plupart des personnes qui contractent le COVID-19 développent également des anticorps [ 24] et que ces anticorps restent pendant au moins 9 mois [25, 26]. Les résultats publiés par l'Agence suédoise de santé publique [27] indiquent qu'environ 11 % des personnes atteintes du COVID-19 dans la région de Stockholm après la première vague de 2020, ce chiffre est passé à environ 22 % en février 2021, après la deuxième vague. Également parmi le personnel hospitalier en Suède (n'utilisant pas de masque facial), la prévalence était d'environ 20 % [26] après la première vague, conformément aux observations de ménages infectés ailleurs [28].

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Cependant, le modèle de Sjo¨din et. al., mentionné précédemment, prédit un nombre cumulé de personnes infectées d'environ 30 % après la première vague, malgré l'hypothèse d'une diminution de 56 % des contacts parmi les personnes âgées de 0 à 59 ans et d'une réduction de 98 % parmi celles-ci. âgés de 60 à 79 ans (il s'agit du scénario d qui correspond avec précision à l'occupation des soins intensifs et aux décès, voir Fig 2b, en gardant à l'esprit que la région de Stockholm compte 2,4 millions d'habitants). Dans le même esprit, Britton et. Al. [10] ont estimé que la maladie pourrait se stabiliser à environ 43 % du total des infectés en quelques mois. Bien que les auteurs soulignent qu'il ne s'agit pas d'une prédiction réelle, elle est basée sur des paramètres réalistes pour le COVID-19. Le célèbre rapport 9 de l'Imperial College [29] prévoyait un nombre total de 81 % d'infectés dans un scénario de « ne rien faire », basé sur un modèle plus avancé dit « basé sur les agents » qui traite également les contacts familiaux séparément. Selon le tableau 3 du rapport, le nombre de décès et la capacité maximale des unités de soins intensifs peuvent être réduits respectivement de 50 % et 81 % dans le scénario NPI le plus efficace, ce qui va certainement au-delà de ce qui a été mis en œuvre en Suède. Cependant, en février 2021, alors que la souche initiale de Wuhan était en déclin [30], ces prévisions réduites surestiment le chiffre réel d'un facteur d'environ 4 (décès) et 10 (USI) (lorsqu'elles sont directement traduites dans le comté de Stockholm).

Fig 2. Graphiques des S sensibles. Courbes S correspondant aux 3 graphiques de la Fig 1. Comme sur la Fig 1, le bleu noir et le rose ont été normalisés par division par N. La courbe noire montre ainsi la proportion de la population totale sensible au virus. A noter qu’une fois la pandémie terminée, environ 68 % sont encore sensibles, ce qui contraste fortement avec le SIR classique qui se stabilise autour de 34 %. La courbe rose part de l’hypothèse que 57 % ont une immunité stérilisante artificielle, et donc sa valeur initiale est de 43 % (ce nombre a été choisi à l’aide de la formule (8)). Notez que la courbe rose ressemble exactement à la courbe noire, à l’exception d’une translation verticale, illustrant les principales conclusions de cet article. Le modèle S-SIR comporte trois sous-groupes S1, S2 et S3 correspondant à p1=1 (étiquetés « super sensibles »), p2=0.1 (étiquetés « normaux ») et p{{ 17}}.02 (étiqueté « bien protégé »). Ici, nous avons normalisé le nombre de personnes dans chaque sous-groupe respectif, c'est pourquoi toutes les courbes commencent à 1. Notez comment l'écart dans les deux derniers sous-groupes se stabilise dès qu'il se stabilise dans le groupe super sensible.

Il ne s’agit pas ici de critiquer un modèle en particulier et, de toute évidence, le cas de la Suède ne peut à lui seul prouver que les modèles sont bons ou mauvais, comme mentionné initialement. Cependant, compte tenu de l’écart massif entre les données suédoises réelles et les différents résultats des modèles décrits ci-dessus, il est légitime de se demander si les « modèles contemporains » ont tendance à surestimer considérablement la propagation de la société et l’ampleur finale de la pandémie. Nous pensons qu'il est probable que la réponse soit oui, et des arguments supplémentaires en faveur de cette hypothèse sont donnés dans [4]. Dans cet article, nous démontrons que la susceptibilité variable est l'un des facteurs qui contribuent à ce phénomène.

2.3 Pré-immunité, super-épandeurs et autres inhomogénéités

Comment pouvons-nous modifier les systèmes d’équations (3) et (4) afin d’amortir les courbes ? L’option la plus simple consiste à supposer qu’une certaine fraction θ de la population possède une certaine forme d’immunité stérilisante afin qu’elle ne puisse pas être infectée par le virus. Mathématiquement, ceci est facilement réalisé en mettant à jour les conditions initiales pour

où ω {{0}} − θ est la fraction initialement sensible. Toutefois, cela n'est pas très réaliste puisque l'immunité n'est généralement pas binaire, c'est-à-dire soit 0 % soit 100 % (immunité dite stérilisante). L’hypothèse selon laquelle certaines personnes seraient plus susceptibles que d’autres est alors bien plus plausible que l’immunité binaire. Dans le cas particulier du SRAS-CoV-2, l'hypothèse selon laquelle certains individus possédaient une certaine forme de pré-immunité a été suggérée dans diverses publications pour expliquer les vagues d'infection initiales, du moins selon certains, étonnamment légères, par exemple. exemple [31]. Cet article répertorie également un certain nombre d’études montrant que certaines personnes possédaient a priori une certaine immunité aux lymphocytes T. Depuis, différents articles ont démontré divers mécanismes qui rendent certains individus plus ou moins sensibles au SRAS-CoV-2, par exemple [15–18]. Il est également bien établi que les niveaux d'infectivité varient considérablement, comme mentionné précédemment (voir par exemple [32]). De plus, cela ne semble pas lié au degré de maladie dont ils sont atteints ; de nombreuses personnes ayant une charge virale très élevée sont même asymptomatiques. À la lumière de cela, l’hypothèse la plus probable est que la manière dont le virus pénètre dans l’organisme humain est soumise à de grandes variations individuelles.

Pour créer un modèle plus réaliste de propagation du COVID-19, ou de toute autre maladie infectieuse, il est raisonnable de diviser les compartiments S et I en un certain nombre de sous-compartiments S1, . . ., SJ et I1, . . ., IK où les personnes de chaque compartiment ont un niveau différent de susceptibilité/infectivité. Pour voir comment établir un système d’équation correspondant à la propagation de la maladie, rappelons que a était le nombre de contacts quotidiens par un individu. Soit maintenant pjk la probabilité qu'un tel contact conduise à une transmission lorsqu'un individu en Sj en rencontre un en Ik. L'incidence νj issue du groupe Sj devient alors

(cf. (3)). Puisque nous supposons qu'il n'y a aucune corrélation entre le pouvoir infectieux et la sensibilité, la quantité totale de nouveaux agents infectieux ν1 + . . . + νJ est alors réparti entre les groupes I1, . . ., IK selon leur taille relative. Les équations restantes de (4) sont facilement modifiées selon ce nouveau paramètre vectoriel, nous nous référons à la Sec. 1 dans le fichier S1 pour les détails. Dans la section suivante, nous analysons le comportement de ce système d'équations, et dans la section 4, nous discutons également d'autres extensions telles que SEIR et les niveaux d'activité variables.

3 Principaux résultats

Le point principal de cette recherche est que les extensions à la fois au SIR et au SEIR du type mentionné ci-dessus donnent des courbes globales qui ne diffèrent que légèrement du SIR de base, étant donné qu'un niveau d'immunité stérilisante artificielle (ASI) est inclus. Tout d'abord, après avoir défini les détails dans la section 1 du fichier S1, nous prouvons dans la proposition 1.1 que la division de I en différents sous-compartiments n'a aucun effet, confirmant ainsi les conclusions de [8, 9, 11]. En d’autres termes, l’existence de « super-propagateurs » n’affecte pas de manière notable la dynamique de propagation de la maladie. En supprimant cette couche de complexité, l'équation (6) se simplifie en

où pj est la probabilité de transmission lorsqu'un individu sensible du groupe Sj rencontre un individu infectieux « moyen ». Nous nous référons aux équations (14) - (16) dans le fichier S1 pour le système complet d'équations, que nous étiquetons S-SIR pour « Susceptibility-Stratified SIR ». Il est très curieux que la division de S en sous-compartiments ne puisse pas, contrairement à I, être mathématiquement réduite à un système d'équations plus simple. Cependant, et c'est le résultat clé de cet article, nous pouvons prouver mathématiquement que le comportement global du S-SIR (en termes de prévalence I et de R récupéré) ne diffère que marginalement du SIR de base (3) et (4) en incluant ASI aux conditions initiales, comme nous l’avons fait en (5). C'est l'essence du théorème 2.1, qui se trouve dans la section 2 du fichier S1. Étant donné les probabilités p1, . . ., pJ, le théorème fournit également des formules pour les valeurs appropriées du coefficient de transmission (utilisé pour calculer l'incidence ν dans (3)) et de l'immunité stérilisante artificielle θ (utilisée dans les conditions initiales (5)), comme suit :

où ω {{0}} − θ et wj est la fraction de la population appartenant initialement à Sj ; wj=Sj(0)/N. Une illustration simple de ces résultats se trouve dans la section 1.3 du fichier S1. Il est important d'être prudent avec l'interprétation de θ=1 − ω en tant que fraction de personnes qui ont réellement une immunité stérilisante, car il n'y a, en réalité, pas de division entre θN immunisé et ωN sensible, c'est pourquoi nous avoir choisi le sigle ASI ; immunité stérilisante artificielle. Ces résultats sont illustrés dans les figures 1 et 2. Notez en particulier que, de manière plutôt surprenante, dès que le groupe de susceptibilité le plus vulnérable (appelé super-sensibles sur la figure 2) n'a plus de nouveaux individus à infecter, la transmission dans tous les autres groupes cesse. Bien. Ce comportement est typique, voir la figure S1 dans le fichier S1 pour un exemple similaire avec des valeurs différentes. Nous avons également observé le même phénomène lors de la modélisation avec SEIR et également en incluant, par exemple, différents groupes d'âge et niveaux d'activité variables, comme suit [10] ; les modèles comportant de nombreuses couches de ce type produisent des résultats qui semblent pratiquement impossibles à distinguer des résultats de SIR avec ASI, c'est-à-dire (3)–(5). Nous laissons comme une observation numérique que nous discutons plus en détail dans la section 4. En particulier, étant donné un niveau estimé d'ASI θ dans une société, il est mathématiquement impossible de tirer des conclusions sur la part de θ causée par des inhomogénéités d'âge et de comportement. et dans quelle mesure cela vient des variations de susceptibilité. Incidemment, à la fin de chaque article [1–3], Kermack et McKendrick soulignent qu'une faiblesse de leur modèle est qu'ils supposent une susceptibilité uniforme, ce qu'ils considèrent comme irréaliste dans de nombreux cas. Cependant, il semble qu’ils n’aient jamais réussi à aborder cette question, et nous n’avons pas non plus trouvé d’analyse mathématique rigoureuse sur la manière de gérer cette situation ailleurs dans la littérature. En particulier, la formule 1 − 1/R0 pour le seuil d’immunité collective (HIT), qui découle de leurs articles fondateurs, pourrait très bien être inexacte, comme le suggère [10]. Dans la section suivante, nous dérivons une version raffinée de cette formule en tenant compte de l'ASI.

3.1 Formules pour R0 et le seuil d'immunité collective

Il est facile de voir que le temps de génération Tgénération (introduit ci-dessous (3)) coïncide avec la durée moyenne pendant laquelle un individu infecté reste infectieux. Puisque c'est le taux d'infection, nous concluons à la génération R0=pour le SIR standard (3) et (4), en supposant une population entièrement sensible. Cependant, en présence d'ASI θ, le taux d'infection réel n'est que de (1 − θ) et donc la formule correcte pour la valeur R0- devient

La valeur ci-dessus pour R{{0}} est la valeur qui serait estimée par exemple par EpiEstim [12] ou [13] à partir d'une série en temps réel générée par les modèles (3) et (4) avec initial données (5). Mathématiquement, R0 est défini comme le nombre de nouvelles infections provoquées par un individu infecté avant que l'immunité induite par la maladie ne commence à se développer. (Pour calculer cela, résolvez d'abord I 0 (t) {{10}} −σI(t), étant donné I(0)=1, en rappelant que σ {{13} }/Tgénération, puis intégrer l'incidence résultante ν, telle que donnée par (3), tout en gardant S(t) fixé à S(0)=ωN.) De même, on voit que la valeur R effective, noté Re(t), dans le modèle ci-dessus est

Le terme « immunité collective » revêt diverses significations [33]. En épidémiologie mathématique, étant donné un certain modèle et un nouveau virus, le seuil d'immunité collective est défini comme le nombre total d'infections et de guérisons nécessaires pour atteindre Re(t0)=1. Depuis

(rappel (4)), nous voyons que cela coïncide avec le moment où la vague infectieuse commence naturellement à reculer. Au-delà de ce point, aucun cas importé ne déclenchera de nouvelles épidémies. Nous notons cette valeur par HIT.

Dans le modèle SIR, on suppose que les individus se mélangent de manière homogène et que les individus rétablis possèdent des anticorps protecteurs (c'est-à-dire une immunité stérilisante). Bien qu'il soit connu que les anticorps diminuent avec le temps, du moins pour le SRAS-CoV-2, cette diminution se produit beaucoup plus lentement que la durée d'une épidémie [25], et cette dernière hypothèse est donc raisonnable pour la discussion de la seuil d’immunité collective dans un délai plus court. Cependant, nous tenons à souligner que le déclin signifie que l'immunité collective n'est jamais une condition stable, mais s'estompera avec le temps, et donc le fait que l'immunité collective soit atteinte au cours d'une vague particulière n'empêche pas de futures vagues, qui peuvent survenir soit en raison de diminution des anticorps ou émergence de nouvelles variantes. Supposons maintenant qu’un modèle SIR avec un certain niveau d’ASI décrit avec précision une épidémie donnée. Le seuil d'immunité collective HIT est alors égal à S(0)/N − S(t0)/N où t0 est le moment où le seuil d'immunité collective est atteint, qui peut être trouvé en résolvant Re(t{{10}})=1. En d’autres termes, HIT est la différence entre la fraction S(t0)/N de sensibles à l’instant t0 lorsque l’immunité collective est atteinte, et la fraction de sensibles initialement. Dans le modèle SIR avec ASI, la résolution de Re(t0)=1 donne l'équation S(t0)/N=1/

Tgénération, et donc on en déduit

où nous avons utilisé la formule précédente (9) comme définition de R0. Il s’agit de la formule du seuil d’immunité collective présentée dans l’équation (2) en introduction. Cela implique que la formule classique (1), étant donné une estimation de R0 à partir par exemple d'EpiEstim, surestime le seuil d'immunité collective. Plus important encore, cela nous permet de prédire le HIT, étant donné que le paramètre ASI θ=1 − ω peut être estimé à partir des données disponibles. Le fait que la formule classique puisse être trompeuse a déjà été souligné dans [14], et une contribution plus récente indiquant que le HIT pourrait être significativement inférieur à la valeur (1) est [10]. Ces travaux illustrent cela en testant simplement des modèles qui impliquent des hétérogénéités (principalement des modèles de mixité sociale, et non une susceptibilité variable), et offrent donc peu d'indications pour l'estimation réelle du HIT. La formule (2) est, à notre connaissance, la première fois que cet effet reçoit une formule mathématique. En résumé, nous avons déduit une nouvelle formule pour le seuil d’immunité collective dans le modèle SIR avec ASI. Puisque les résultats de la section 3 impliquent qu'il s'agit d'une bonne approximation du SIR stratifié par sensibilité, il s'ensuit que la formule ci-dessus s'applique également à ce modèle, avec ω donné par (8). Dans la section 4, nous démontrons numériquement que la même conclusion semble être également vraie pour d'autres hétérogénéités et que la formule peut donc constituer une meilleure alternative pour estimer le seuil d'immunité collective de manière plus générale (en supposant que la valeur de θ puisse être déduite des données disponibles. ). Il est crucial de noter que (10) s’applique dans l’hypothèse où l’immunité est obtenue par propagation naturelle. Le seuil d’immunité collective pour la vaccination est toujours donné par la formule classique (1) (en supposant que le vaccin confère une immunité stérilisante), qui est présentée à la section 1.2 du dossier S1. Cela indique qu’il est plus difficile d’obtenir une immunité collective par la vaccination, mais que des travaux supplémentaires sont nécessaires pour établir ces résultats dans la pratique.

3.2 Amortissement et ampleur finale de la pandémie

Comme mentionné précédemment, plusieurs travaux ont établi que la susceptibilité variable a un effet amortisseur sur la prévalence. Grâce aux résultats ci-dessus, cela peut maintenant être quantifié. Supposons que ð~S ; ~Je; ~ RÞ est une solution au SIR dans une population homogène et entièrement sensible (donc ~Sð{{0}}Þ ¼ N), et soit ~a le taux de transmission correspondant. Étant donné une valeur fixe de ASI θ, il est alors facile de voir que ðS ; JE; RÞ ¼ ðo~S; o~Je; o~ RÞ est une solution de (3)–(5), où ω=1 − θ et a ¼ ~a=o. Par conséquent, l’effet de l’ASI n’est en réalité rien d’autre qu’une remise à l’échelle des courbes SIR standard. Notez que le redimensionnement ne modifie pas la valeur de R0, qui, en raison de la formule (9), est donnée par génération ¼ ~aTgénération dans les deux cas. Il est bien connu que la taille finale de la pandémie ~p ¼ ~ Rð1Þ=N dans le SIR habituel (ainsi que le SEIR) est donnée en résolvant 1

Par conséquent, en combinaison avec notre résultat principal sur la réduction du SIR stratifié par sensibilité en SIR avec ASI, nous en déduisons que la solution π ci-dessus est une bonne approximation de la taille finale de la pandémie pour S-SIR avec ω donnée par (8) .

4 Extension à des modèles plus généraux

Pour une maladie comme le COVID-19, avec une courte période d'incubation suivie d'une période infectieuse encore plus courte, il n'y a qu'une différence marginale entre la modélisation utilisant SIR et l'utilisation de SEIR, et nous pensons donc que les principales conclusions de cet article s'étendent à ce modèle également. De même, nous avons constaté numériquement que les modèles SEIR plus avancés prenant en compte l’âge et les niveaux d’activité variables se comportent exactement comme SIR si nous incorporons l’ASI. Nous laissons la vérification formelle de ces observations comme une conjecture ouverte et nous contentons de montrer quelques exemples.

4.1 SEIR

SEIR a deux paramètres clés en plus de R0, à savoir Tinfectieux et Tincubation, où le premier est la durée moyenne pendant laquelle une personne est contagieuse et le second est le temps entre le moment où une personne est infectée et celui où elle devient contagieuse. Les estimations varient, nous suivons ici Britton et. Al. [10] et définissez Tincubation=4 et Tinfectious=3. Il s’ensuit que le temps de génération est égal à

où le temps de génération est le temps moyen qu'il faut pour qu'une personne soit infectée jusqu'à ce qu'elle en infecte d'autres (voir l'équation (5) dans le matériel supplémentaire de [30] pour une dérivation formelle). Notez que cela est cohérent avec le choix de Tgénération dans les sections précédentes. La raison pour laquelle SEIR et SIR donnent un résultat presque identique pour COVID-19 est que les deux sont principalement déterminés par les valeurs de Generation et R0. À savoir, lors d'une épidémie majeure, peu importe si une personne est malade pendant 7 jours et infecte des personnes R0 pendant ces 7 jours, ou si elle subit une incubation pendant 4 jours puis infecte R{{11} } personnes pendant les 3 jours restants. À titre d'exemple, considérons la figure 3 (a) ; nous constatons un comportement très similaire en choisissant les paramètres pour SIR et SEIR conformément aux formules ci-dessus (avec R0 fixe). De plus, en autorisant des paramètres libres, SIR peut se comporter presque de la même manière que SEIR (même sans impliquer ASI). Pour étayer cette affirmation, le chevauchement presque parfait entre les courbes bleue et noire de la figure 3 n'a pas été obtenu en gardant la régénération fixe et en modifiant R0 d'un pour cent. Étant donné que la valeur exacte des paramètres d'entrée est inconnue en réalité, nous soutenons qu'il n'est pas pertinent d'utiliser SIR ou SEIR, du moins pour modéliser le SRAS-CoV-2 et les virus présentant des caractéristiques similaires. Par conséquent, les observations de cet article devraient également s’étendre au SEIR, même si nous n’avons pas pu l’établir mathématiquement.

4.2 Modèles hétérogènes

La susceptibilité variable n’est pas le seul type d’hétérogénéité de la population qui pourrait se manifester par une ASI à un niveau macro. Dans [10], les auteurs développent un modèle SEIR hétérogène prenant en compte des modèles d'interaction variables entre les différents groupes d'âge, ainsi que le fait que les personnes de chaque groupe d'âge ont des quantités variables de contacts. Nous avons implémenté leur modèle, puis recherché des paramètres pour SIR avec ASI qui produiraient un résultat similaire. Le résultat est visible sur la figure 3 (b). Encore une fois, la différence est si fine qu’elle serait impossible à repérer en pratique. Désormais, ce qui peut apparaître comme un certain niveau de (pré-)immunité de la population dans les modèles mathématiques peut en fait être un mélange de diverses hétérogénéités de population, dans lequel la susceptibilité variable n'est qu'un ingrédient.

Fig 3. Approximations utilisant SIR avec ASI. (a) SEIR avec R0=1.66 et Tinfectious + Tinfective=7 (bleu), SIR avec le même R0 et Tgénération=7 (rouge), et enfin SIR avec un R0 inférieur de 1 %, même génération T (noir). (b) SEIR stratifié âge-activité avec R{{10}}.66 et Tinfectious + Tinfective=7 (bleu); SIR utilisant la même génération T mais un ASI de 25% et un R0 légèrement différent (noir).

5 Discussion

Il peut y avoir de nombreuses raisons pour lesquelles certaines personnes sont plus susceptibles que d’autres d’être infectées par un nouveau virus, allant de l’immunité innée et adaptative à l’immunité à réaction croisée contre d’autres virus connus, en passant par les différences génétiques. Pour une nouvelle maladie, la pré-immunité stérilisante, c'est-à-dire les individus complètement immunisés sans jamais avoir contracté le virus, n'existe très probablement pas. Le point clé de cette étude est que la stérilisation de l’immunité individuelle n’est pas nécessaire pour observer ce qui ressemble à une immunité stérilisante au niveau de la population, ce que nous avons inventé ASI ; immunité stérilisante artificielle. Nous montrons mathématiquement que, pour avoir une ASI, nous n’avons besoin que d’une variation modérée de la susceptibilité. De plus, nous démontrons numériquement que d’autres types d’hétérogénéités de population, tels que des modèles de mixité sociale variables, se manifestent également sous forme d’ASI.

cistanche plante augmentant le système immunitaire

Les résultats de cet article ne se limitent pas au SRAS-CoV-2 mais montrent essentiellement que les formules classiques pour le seuil d'immunité collective et les modèles de propagation des maladies infectieuses ayant des racines dans le célèbre article de Kermack et McKendrick [1 ] ne sont pas en mesure de modéliser une maladie infectieuse soumise à une grande variabilité de sensibilité et doivent être modifiés comme décrit dans la section 3.1. L’estimation du seuil d’immunité collective HIT est cruciale pour une gestion et une planification efficaces de la lutte contre les maladies. Par exemple, si une société décide de procéder à un confinement avant que le HIT ne soit atteint, il est presque certain que la maladie réapparaîtra à moins que les NPI ne soient maintenus indéfiniment. La formule classique (1) est encore très utilisée, même si l'on sait qu'elle repose sur un certain nombre d'hypothèses simplificatrices qui peuvent conduire à une indication erronée. Nous avons établi une nouvelle formule dont nous prouvons qu'elle s'applique lorsqu'une susceptibilité variable est présente. Puisque nous montrons que notre modèle simplifié, SIR avec ASI, semble également être un bon substitut aux modèles impliquant des modèles de mixité sociale variables, il est possible que (2) s'applique plus généralement que ce que nous sommes capables de prouver mathématiquement.

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