Un traitement potentiel pour la stéatohépatite non alcoolique

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Stéatohépatite non alcoolique(NASH) est associée à des niveaux élevés de cholestérol et de triglycérides dans le foie, cependant, il n'existe toujours pas de traitement médical approuvé. La synthèse du cholestérol et des triglycérides est contrôlée par la protéine de liaison à l'élément régulateur du stérol (SREBP), qui est anormalement activée dans la NASH (Stéatohépatite non alcoolique) les patients.

Le 31 janvier 2022, Baoliang Song de l'Université de Wuhan, Wei Qi de l'Université des sciences et technologies de Shanghai et Rao Yu de l'Université Tsinghua ont publié une communication conjointe intitulée "Découverte d'un composé de liaison INSIG qui améliore la stéatohépatite non alcoolique en inhibant la SREBP médiée par la SREBP -médiée" en hépatologie (IF=17). lipogenèse", qui a identifié un puissant inhibiteur de SREBP, l'25-hydroxy lanostérol (25-HL). 25-HL se lie à la protéine du gène inductible par l'insuline (INSIG), stimule l'interaction entre l'INSIG et le SCAP et les retient dans le réticulum endoplasmique, inhibant ainsi l'activation de SREBP et inhibant l'adipogenèse.Dans un modèle murin de NASH(Stéatohépatite non alcoolique), 25-HL réduit les taux de cholestérol et de triglycérides dans le sérum et le foie, augmente la dépense énergétique pour prévenir l'obésité et améliore la sensibilité à l'insuline. 25-LH améliore significativement la stéatose, l'inflammation, le ballonnement et la fibrose du foie en régulant à la baisse l'expression des gènes lipogéniques. De plus, 25-HL a montré une efficacité prophylactique et thérapeutique dans le soulagement de la NASH(Stéatohépatite non alcoolique)et l'athérosclérose chez les souris Ldlr-/- traitées par le régime ALMN, et la formation réduite de cristaux de cholestérol et les structures coronaires associées des cellules de Kupffer. Notamment, 25-HL a réduit les taux de lipides sériques et hépatiques plus que la lovastatine ou l'acide folique robotique. 25-HL a montré un profil d'innocuité et de pharmacocinétique favorable.

En conclusion, cette étude fournit une preuve de concept selon laquelle l'inhibition de l'activation de SREBP en ciblant INSIG pour la réduction des lipides peut être une stratégie prometteuse pour le traitement de la NASH(Stéatohépatite non alcoolique). Cette étude démontre le potentiel translationnel de 25-HL dans la NASH humaine(Stéatohépatite non alcoolique)et démontre le rôle critique de l'adipogenèse contrôlée par SREBP dans la NASH(Stéatohépatite non alcoolique)progression par inhibition pharmacologique.

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La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) est un éventail de maladies du foie allant de la stéatose hépatique bénigne à la maladie maligne.stéatohépatite non alcoolique(NASH), caractérisée par des lésions hépatiques, une inflammation et une fibrose en plus de la stéatose. NASH(Stéatohépatite non alcoolique)peut évoluer vers la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire (CHC). Cependant, la pathogenèse de la NASH(Stéatohépatite non alcoolique)n'est pas bien compris et il n'existe aucun médicament approuvé pour le traiter.

L'accumulation anormale de triglycérides dans le foie joue un rôle important dans l'initiation et la progression de la NAFLD. De plus, des études récentes ont montré que le cholestérol déposé, en particulier le cholestérol non estérifié, est encore plus nocif que les triglycérides et les acides gras pour favoriser la transition de la simple stéatose à la NASH(Stéatohépatite non alcoolique). L'excès de cholestérol et d'acides gras dans les hépatocytes déclenche un stress du réticulum endoplasmique (RE), entraînant un dysfonctionnement mitochondrial, entraînant la mort cellulaire, l'inflammation et la fibrose. La synthèse du cholestérol, des triglycérides et des acides gras est étroitement régulée par les facteurs de transcription des protéines de liaison aux éléments régulateurs du stérol (SREBP, y compris SREBP-1a, SREBP-1c et SREBP-2 ).

Le précurseur SREBP (pSREBP) est une protéine membranaire du RE qui se lie de manière constitutive à la protéine activatrice de clivage SREBP localisée au RE (SCAP). Lorsque les cellules sont privées de cholestérol, SCAP est reconnu par le complexe COPII et escorte SREBP vers l'appareil de Golgi, où il est ensuite clivé par la protéase du site 1 (S1P) et les protéases du site 2 (S2P), et enfin, le facteur de transcription N-terminal domaine est libéré pour la translocation nucléaire. Ce caryotype SREBP (nSREBP) se lie au SRE et active l'expression du gène cible. D'autre part, lorsque le cholestérol s'accumule dans le RE, le complexe SCAP-SREBP est retenu dans le RE en se liant à INSIG, de sorte que l'activation de SREBP est bloquée.

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INSIG est une protéine ancrée dans le RE qui joue un rôle central dans la régulation par rétroaction du traitement SREBP en retenant le complexe SCAP-SREBP dans le RE. Il existe deux protéines INSIG chez les mammifères : INSIG-1 et INSIG-2. Les deux INSIG se composent de six hélices transmembranaires, dont la plupart sont intégrées dans la membrane ER, qui régulent également le traitement SREBP. En plus du cholestérol, l'25-hydroxycholestérol (25-HC) est un inhibiteur plus puissant de la voie SREBP. Contrairement à la liaison du cholestérol au SCAP, des études structurelles récentes ont montré que le 25-HC se lie directement à l'interface INSIG ou INSIG-SCAP et induit une interaction SCAP-INSIG.

Des études antérieures ont montré que le taux de lipogenèse, les niveaux d'expression des gènes lipogéniques et son régulateur principal SREBP -2 sont significativement augmentés à la fois dans la stéatose hépatique et la NASH(Stéatohépatite non alcoolique)les patients. Pendant ce temps, NASH(Stéatohépatite non alcoolique)les patients avaient des niveaux plus élevés de synthèse de SREBP -2 et de cholestérol que les patients atteints de stéatose simple. Un phénomène similaire d'augmentation de l'adipogenèse et d'activation de SREBP-1c a été observé dans un modèle murin de NAFLD. Il a été démontré que l'activation aberrante de SREBP induite par le stress ER entraîne l'adipogenèse et la NASH(Stéatohépatite non alcoolique). À l'inverse, l'inactivation de Scap hépatique a réduit les taux de lipides dans le foie et le sang. Par conséquent, inhiber la lipogenèse en inhibant la voie SREBP peut être une stratégie efficace pour le traitement de la stéatose hépatique et de la NASH(Stéatohépatite non alcoolique).

Dans cette étude, un inhibiteur puissant et spécifique de la voie SREBP, le 25-hydroxyl lanostérol (25-HL), a été identifié mais n'a pas activé le récepteur X du foie (LXR). De plus, cette étude élucide le mécanisme de ciblage direct des INSIG pour bloquer le 25-HL traité par SREBP et évalue ses effets préventifs et thérapeutiques dans le traitement de la NASH(Stéatohépatite non alcoolique)dans un modèle de souris.

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Cette étude a identifié un puissant inhibiteur de SREBP, l'25-hydroxyl anosterol (25-HL). 25-HL se lie à la protéine du gène inductible par l'insuline (INSIG), stimule l'interaction entre INSIG et SCAP et les retient dans le réticulum endoplasmique, inhibant ainsi l'activation de SREBP et inhibant l'adipogenèse. Dans un modèle murin de NASH(Stéatohépatite non alcoolique), 25-HL réduit les taux de cholestérol et de triglycérides dans le sérum et le foie, augmente la dépense énergétique pour prévenir l'obésité et améliore la sensibilité à l'insuline. 25-LH améliore significativement la stéatose, l'inflammation, le ballonnement et la fibrose du foie en régulant à la baisse l'expression des gènes lipogéniques. De plus, 25-HL a montré une efficacité prophylactique et thérapeutique dans le soulagement de la NASH(Stéatohépatite non alcoolique)et l'athérosclérose chez les souris Ldlr-/- traitées par le régime ALMN, et la formation réduite de cristaux de cholestérol et les structures coronaires associées des cellules de Kupffer. Notamment, 25-HL a réduit les taux de lipides sériques et hépatiques plus que la lovastatine ou l'acide folique robotique. 25-HL a montré un profil d'innocuité et de pharmacocinétique favorable.

En conclusion, cette étude fournit une preuve de concept selon laquelle l'inhibition de l'activation de SREBP en ciblant INSIG pour la réduction des lipides peut être une stratégie prometteuse pour le traitement de la NASH(Stéatohépatite non alcoolique). Cette étude démontre le potentiel translationnel de 25-HL dans la NASH humaine(Stéatohépatite non alcoolique)et démontre le rôle critique de l'adipogenèse contrôlée par SREBP dans la NASH(Stéatohépatite non alcoolique)progression par inhibition pharmacologique.

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