Un examen des troubles neurodégénératifs courants : les approches thérapeutiques actuelles et le rôle potentiel des nanothérapeutiques, partie 1

Abstrait:

Les maladies neurodégénératives se caractérisent principalement par une perte neuronale. Les maladies neurodégénératives les plus courantes comprennent la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson.

La maladie neurodégénérative est une maladie qui affecte gravement la santé physique et mentale des personnes âgées. Ses principales manifestations sont le déclin progressif des fonctions cérébrales et la perte de mémoire. Bien que les maladies neurodégénératives soient une maladie très terrible, nous ne devrions pas être obsédés par ses effets négatifs, mais plutôt explorer activement les moyens de prévenir et de traiter cette maladie.

La relation entre la mémoire et les maladies neurodégénératives est très étroite. Lorsqu’une maladie neurodégénérative survient, le cerveau du patient sera endommagé à des degrés divers. Ces dommages affecteront non seulement la santé physique du patient, mais également ses capacités cognitives et sa mémoire. La protection de la santé cérébrale est donc notre priorité absolue dans la lutte contre les maladies neurodégénératives.

Alors, comment protéger la santé du cerveau ? Voici quelques suggestions :

1. Continuez à faire de l'exercice : un exercice approprié peut favoriser la circulation sanguine, améliorer l'immunité et l'endurance du corps, aider à ralentir le développement de maladies neurodégénératives et réduire le risque de maladie.

2. Maintenir une alimentation saine : Manger des aliments sains peut fournir au cerveau une nutrition suffisante, ce qui contribue à ralentir le développement des maladies neurodégénératives. Faites attention à l'apport de graisses et de sucres dans l'alimentation et évitez de trop manger.

3. Maintenir des activités sociales : La participation régulière à des activités sociales peut favoriser l’activité cérébrale et contribuer à ralentir le développement de maladies neurodégénératives.

4. Apprentissage actif : Maintenir l’enthousiasme pour l’apprentissage peut stimuler la vitalité du cerveau et contribuer à ralentir le développement des maladies neurodégénératives.

En bref, nous devrions aborder les maladies neurodégénératives de manière positive au lieu de nous laisser aller à leurs effets négatifs. Ce n’est qu’en gardant une attitude positive que nous pourrons prévenir et traiter efficacement les maladies neurodégénératives et garder notre cerveau en bonne santé et plein de vitalité. On voit que nous devons améliorer la mémoire. Le cistanche peut améliorer considérablement la mémoire car le cistanche a des effets antioxydants, anti-inflammatoires et anti-âge, qui peuvent aider à réduire l'oxydation et les réactions inflammatoires dans le cerveau, protégeant ainsi la santé du système nerveux. En outre, Cistanche peut également favoriser la croissance et la réparation des cellules nerveuses, améliorant ainsi la connectivité et le fonctionnement des réseaux neuronaux. Ces effets peuvent contribuer à améliorer la mémoire, la capacité d’apprentissage et la vitesse de réflexion, et peuvent également prévenir l’apparition de dysfonctionnements cognitifs et de maladies neurodégénératives.

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Bien qu'il existe plusieurs médicaments actuellement approuvés pour gérer les troubles neurodégénératifs, une grande majorité d'entre eux ne soulagent que les symptômes associés.

Ce manque de thérapies ciblant la pathogenèse est principalement dû aux effets restrictifs de la barrière hémato-encéphalique (BBB), qui maintient près de 99 % de toutes les « substances étrangères » hors du cerveau.

Depuis leur découverte, les nanoparticules ont été utilisées avec succès pour une administration ciblée dans de nombreux organes, dont le cerveau. Cette revue décrit brièvement la physiopathologie de la maladie d'Alzheimer, de la maladie de Parkinson et de la sclérose latérale amyotrophique, ainsi que leurs approches de prise en charge actuelles.

Nous mettons ensuite en évidence les défis majeurs liés à l’administration de médicaments dans le cerveau, puis le rôle des nanothérapeutiques dans le diagnostic et le traitement de divers troubles neurologiques.

Mots clés : nanoparticules ; trouble neurodégénératif ; neurogenèse; la maladie d'Alzheimer; la maladie de Parkinson ; barrière hémato-encéphalique; sclérose latérale amyotrophique.

1. Présentation

La neurodégénérescence a été identifiée comme le changement physiopathologique crucial dans la plupart des troubles liés au cerveau [1]. Malgré les efforts incessants de la science moderne pour trouver une solution médicale ou chirurgicale, le résultat n’a pas été favorable.

Les troubles neurodégénératifs (ND) tels que la maladie d'Alzheimer et la démence continuent d'être une préoccupation clinique chez la plupart des personnes âgées [2,3]. La barrière hémato-encéphalique (BBB), très efficace, continue d'être un véritable obstacle à la prise en charge réussie des MN.

Malgré les nombreux succès démontrés grâce aux interventions chirurgicales et aux techniques hautement évasives, leur acceptation clinique est limitée en raison de diverses préoccupations quant à leur bénéfice à long terme, en raison des dommages potentiels à la barrière cérébrale.

Comme alternative appropriée pour arrêter ou inverser la neurodégénérescence, des nanothérapeutiques ayant le potentiel de traverser la BHE (sans endommager la barrière) ont été proposées et démontrées dans de nombreux cas [4,5]. L'utilisation nanothérapeutique gagne du terrain en raison de ses nombreux avantages par rapport aux formes posologiques conventionnelles [6].

Malgré ces progrès considérables, il est nécessaire de perfectionner les nanothérapeutiques pour garantir des résultats optimaux. Dans cette revue, nous décrivons dans un premier temps la physiopathologie des ND majeures et leurs stratégies de prise en charge actuelles.

Nous discutons également du rôle du BBB et d'autres défis pour l'administration de médicaments ciblés sur le cerveau. Nous étudions également le rôle potentiel des nanothérapeutiques dans la lutte contre la neurodégénérescence. Enfin, nous discutons des avancées et des découvertes actuelles en nanothérapeutique pour gérer les MN et fournissons des perspectives d'applications futures.

2. Troubles neurodégénératifs (ND)

Les neurones sont essentiels au bon fonctionnement du cerveau humain puisqu'ils jouent un rôle essentiel dans la communication [7,8]. La plupart des neurones proviennent du cerveau ; cependant, les neurones sont présents partout dans le corps [9,10].

Durant l'enfance, les cellules souches neurales produisent la majorité des neurones, dont le nombre est considérablement réduit à l'âge adulte [11]. Bien que les neurones ne soient pas immortels, la perte progressive des neurones, de leur structure et/ou de leurs fonctions, connue sous le nom de neurodégénérescence, est au cœur de la physiopathologie de plusieurs troubles cérébraux [12] et constitue également un problème de santé majeur.

La neurodégénérescence est associée à un dysfonctionnement de la synapse et du réseau neuronal, ainsi qu'au dépôt de variantes de protéines physiochimiquement altérées dans le cerveau (Figure 1) [13-16].

Les maladies caractérisées par la neurodégénérescence sont collectivement appelées MN [17, 18]. Les MN les plus courantes comprennent la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie à prions, la sclérose latérale amyotrophique, la maladie des motoneurones, la maladie de Huntington, la musculotrophie spinale et l'ataxie spinocérébelleuse [17, 19-21].

Figure 1. Chemin vers le déclin cognitif dans la neurodégénérescence. Les monomères amyloïdes bêta (A) s'agglutinent pour former des oligomères de structures variantes. Par la suite, les oligomères s’agrègent pour former des fibres A, qui s’organisent mal pour former des plaques A. La formation de plaques induit une réponse inflammatoire. Figure 1. Chemin vers le déclin cognitif de la neurodégénérescence.

Les monomères amyloïdes bêta (A) se regroupent pour former des oligomères de structures variantes. Par la suite, les oligomères s’agrègent pour former des fibres A, qui s’organisent mal pour former des plaques A.

La formation de plaques induit une réponse inflammatoire qui comprend la formation d'agrégats de tau conduisant à la conversion de neurones sains en neurones malades.

La présence d’un plus grand nombre de neurones malades déclenche une autre réponse inflammatoire entraînant une perte accrue de neurones et une perte ultérieure des fonctions cérébrales ainsi qu’un déclin cognitif.

Les maladies neurodégénératives touchent des millions de personnes dans le monde. Bien que l'âge soit le facteur de risque le plus important dans le développement de toutes les MN, des découvertes récentes révèlent qu'une combinaison de la constitution génétique d'un individu et de facteurs environnementaux peut également contribuer à augmenter le risque de MN. De plus, malgré l'expression de gènes spécifiques (au sein d'un individu) responsables des MN [22], la durée et l'étendue de la neurodégénérescence dépendent largement de leur environnement immédiat [23,24].

Des études plus récentes révèlent que plusieurs pathologies peuvent être à l'origine d'un seul trouble neurodégénératif [25-28]. Ainsi, les ND peuvent être très graves, voire, dans certains cas, mettre la vie en danger ; cependant, cela dépend uniquement du type et du stade de la maladie.

Étant donné que le cerveau contrôle plusieurs aspects du fonctionnement du corps, les maladies neurodégénératives affectent par conséquent de multiples facettes du fonctionnement humain et limitent la capacité d'effectuer des tâches de base (par exemple, la parole, le mouvement, la stabilité et l'équilibre) et des tâches complexes (par exemple, les fonctions de la vessie et de l'intestin, et capacités cognitives).

La plupart des maladies de la maladie progressent sans rémission, tandis que dans certains cas, les traitements visent l'amélioration des symptômes, le soulagement de la douleur si présente et/ou la restauration de l'équilibre et de la mobilité. Dans les sections suivantes, nous discuterons brièvement de quelques ND courantes.

2.1. Maladie d'Alzheimer (MA)

Des études plus récentes sur la physiopathologie de la maladie d'Alzheimer ont montré que l'accumulation de protéines bêta-amyloïde (A) et tau est au cœur de la progression de la MA [29,30].

La formation de plaques contenant de l'A dans le cerveau, liées à des enchevêtrements neurofibrillaires (NFT) composés de protéine tau hyperphosphorylée, a été identifiée comme la caractéristique classique de la MA (31-33).

La formation de plaques perturbe les circuits hippocampiques, entraînant une mauvaise consolidation de la mémoire à court terme en traces à long terme (34). Dans la MA, il existe une perte neuronale importante, des connexions synaptiques défectueuses et des dommages aux systèmes de neurotransmetteurs essentiels nécessaires aux fonctions cérébrales, y compris la mémoire. Ainsi, le symptôme clinique le plus courant dans la MA à un stade précoce est un trouble sélectif de la mémoire.

De plus, l'hippocampe et les fonctions dépendantes du lobe temporal médial, telles que la mémoire épisodique déclarative, sont également souvent affectées. Enfin, les troubles des fonctions exécutives, du jugement et de la résolution de problèmes sont des manifestations cliniques supplémentaires et apparaissent généralement précocement [35].

2.2. Maladie de Parkinson (MP)

La maladie de Parkinson est un trouble neurologique progressif qui entraîne des tremblements, une raideur musculaire, une marche instable et des difficultés d'équilibre et de coordination. Les stimuli génétiques et non génétiques provoquent la MP.

L'âge est considéré comme le principal facteur de risque de MP [36,37]. De plus, plusieurs autres facteurs, tels qu’une consommation excessive de caféine, le tabagisme et l’exposition à des toxines environnementales, sont connus pour moduler le risque de développement de la MP [38], bien que le mécanisme exact reste flou [39-41]. La physiopathologie de la MP comprend principalement une atrophie du cortex frontal et une hypertrophie ventriculaire.

Cependant, l’altération morphologique la plus distinctive observée dans le cerveau de la maladie de Parkinson est la perte de pigmentation du locuscoeruleus et de la substance noire pars compacta (SNpc), qui découle de la mort des neurones contenant de la neuromélanine dopaminergique (DA) [42].

Dans la MP, cette perte cellulaire importante entraîne un dysfonctionnement de la voie nigrostriatale, aboutissant à une diminution de la concentration de dopamine au sein du striatum et, par conséquent, aux symptômes moteurs cardinaux [42].

La perte cellulaire dans différentes régions, y compris le noyau basalis de Meynert, les noyaux du raphé, le locus coeruleus, le noyau pédonculopontin, le noyau moteur dorsal du nerf vague, l'hypothalamus et le bulbe olfactif, explique les symptômes non moteurs de la MP. 43].

Plusieurs mécanismes ont été identifiés pour jouer un rôle clé dans la progression de la maladie de Parkinson, notamment le mauvais repliement et l'agrégation de la synucléine, le dysfonctionnement mitochondrial, le dysfonctionnement des systèmes de clairance des protéines, le système ubiquitine-protéasome, le système autophagie-lysosome, et la neuroinflammation (37,42, 44].

Au microscope, la présence de corps de Lewy (dépôts cytoplasmiques anormaux immunoréactifs pour la protéine -synucléine) au sein des corps cellulaires neuronaux, accompagnés de neurites dystrophiques (neurites de Lewy), caractérisent la MP [36,45].

Les corps de Lewy peuvent être phosphorylés et se propager à d'autres régions du SNC. Semblable à la MA, un mauvais repliement des protéines se produit également dans la MP [45], et la protéine qui est généralement mal repliée est la protéine tau. L'hyperphosphorylation anormale de la protéine tau conduit à la formation de NFT. Dans un sous-groupe de patients parkinsoniens, il existe des plaques répandues de NFT et de plaques bêta-amyloïde (46).

2.3. Sclérose latérale amyotrophique (SLA)

La SLA, plus communément appelée maladie des motoneurones ou maladie de Lou Gehrig, est une maladie évolutive des cellules nerveuses et de la moelle épinière, entraînant une faiblesse musculaire et une paralysie [47,48]. Dans la SLA, les motoneurones se détériorent progressivement avant de mourir [49].

Lorsque les motoneurones sont endommagés ou morts, les signaux qui devraient être envoyés au cerveau ne sont plus délivrés. Bien que plus de 30 gènes différents aient été associés à la SLA, les mutations de quatre gènes principaux (C9orf72, TARDBP, SOD1 et FUS) représentent plus de 70 % des cas de SLA [49].

Ces quatre gènes codent pour des protéines impliquées dans des aspects majeurs de la fonction motrice tels que la réparation de l'ADN, l'homéostasie, la fonction mitochondriale et la fonction des cellules gliales. On pense qu’une combinaison de ces fonctions altérées contribue à la dégénérescence des motoneurones observée dans la SLA. L’accumulation d’agrégats protéiques intraneuronaux est la marque pathologique de la SLA.

La protéine la plus abondante observée chez la plupart des patients SLA est la protéine de liaison à l'ADN TAR ; cependant, d'autres protéines telles que la superoxyde dismutase-1et les neurofilaments peuvent également former des agrégats [50,51]. Néanmoins, il n’est pas clair si les agrégats protéiques ou les complexes protéiques précèdent les lésions neuronales ou vice versa.

3. Approches thérapeutiques actuelles pour traiter la ND

La prise en charge des troubles neurodégénératifs est souvent spécifique à la maladie. Plusieurs approches de prise en charge sont actuellement acceptées, qui ciblent la pathogenèse de la maladie ou tentent d'améliorer les symptômes ressentis. Dans cette revue, nous considérons les approches thérapeutiques actuellement en pratique pour traiter les MN majeures (Tableau 1).

3.1. Approches thérapeutiques pour la MA

Les approches thérapeutiques pour gérer la MA se concentrent principalement sur le ciblage de différentes voies de progression de la maladie. Il existe actuellement trois classes de médicaments approuvés par la FDA américaine pour le traitement de la MA, chacune étant décrite ci-dessous.

3.1.1. Anticorps ciblant les plaques amyloïdes-bêta (A)

L'Aducanumab (Aduhelm) est le premier médicament modificateur de la maladie approuvé pour les patients atteints de MA et a été approuvé en juin 2021 [52]. Il est administré sous forme de perfusion intraveineuse (IV) pendant environ une heure toutes les quatre semaines.

L'aducanumab est un anticorps monoclonal IgG1 spécifique aux plaques A extracellulaires du cerveau, qui se lie et aide à éliminer les plaques [52,53]. Bien qu'approuvées sous condition, les données cliniques sur l'aducanumab montrent une réduction de la charge des plaques A, mais sans relation avec une amélioration de la fonction cognitive chez les patients.

Davantage de données cliniques seront encore collectées pour fournir des preuves concluantes de l'efficacité du médicament dans les fonctions cognitives. Cependant, l'approbation de l'aducanumab a également créé une vague d'enthousiasme parmi les patients atteints de MA et les groupes de défense. En plus d'être la première thérapie visant à modifier la pathologie de la maladie, ils pensent qu'elle ouvrira prochainement la voie à des thérapies similaires.

De nombreux essais cliniques ont été réalisés avec différentes molécules bioactives (c'est-à-dire des inhibiteurs de la sécrétase et des anticorps thérapeutiques), mais la plupart d'entre eux ont pris fin jusqu'à présent. Certains anticorps ciblant A-AAB-003, MEDI1814, RO7126209 et SAR228810-ont terminé la phase I des essais cliniques. Bien que l'aducanumab ait terminé la phase III des essais cliniques, il est également spécifique à l'agrégation A.

De même, les anticorps spécifiques de tau ou TREM 2, à savoir BIIB076, bepranemab, JNJ-63733657, ont terminé la phase I de l'essai clinique, tandis que le gosuranemab est en phase 2 de l'essai clinique (54). Ainsi, d’autres médicaments ciblant les anticorps pourraient bientôt obtenir l’approbation de la FDA pour le traitement de la MA.

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