Un examen de l'immunothérapie Inosine Pranobex pour les patients cervicaux positifs au VPH

Abstrait:

L'objectif de cette revue était d'examiner et de résumer les données sur l'immunothérapie à l'inosine pranobex (IP) chez les patients cervicaux positifs pour le VPH. L'infection persistante ou récurrente par le virus du papillome humain (VPH) du col de l'utérus est une cause majeure de cancer du col de l'utérus. L'auto-élimination et le blocage de l'infection cervicale par le VPH dépendent de l'état du système immunitaire de l'hôte. L'immunothérapie permet d'accélérer l'élimination de l'infection.

L'immunité de l'hôte est impliquée dans le développement de l'infection par le VPH. Plusieurs mécanismes d'interaction entre le virus et le système immunitaire ont été révélés ; cependant, les mécanismes n'ont pas été complètement élucidés. Un système immunitaire fonctionnant correctement empêche la progression du VPH et aide à éliminer l'agent pathogène du corps. IP a une efficacité antivirale car il module à la fois les immunités cellulaires et humorales. IP est sur le marché depuis 1971. Néanmoins, il a rarement été administré pour traiter les infections cervicales à HPV.

Inosine Prano est un nutriment important qui fournit de l'énergie au corps et aide à la récupération musculaire. Mais en plus, l'inosine Prano peut également renforcer l'immunité du corps, qui joue un rôle important dans la protection de la santé du corps.

Premièrement, le panel d'inosine peut améliorer l'activité des lymphocytes T, renforçant ainsi l'immunité cellulaire. Les lymphocytes T sont un composant important du système immunitaire humain et ont de puissants effets antiviraux et antibactériens. En renforçant l'activité des lymphocytes T, Inosine Prano peut permettre aux cellules d'identifier et d'attaquer plus efficacement les virus et les bactéries, améliorant ainsi la résistance de l'organisme.

Deuxièmement, l'inosine Prano peut également accélérer la synthèse des protéines et la récupération musculaire, aidant ainsi l'organisme à mieux résister aux maladies. Le système immunitaire du corps a besoin d'un certain soutien protéique et musculaire, et l'inosine Prano peut fournir ces nutriments pour aider le corps à récupérer rapidement.

En bref, l'inosine Prano peut renforcer efficacement l'immunité du corps, protégeant ainsi la santé du corps. Par conséquent, dans la vie quotidienne, nous devons prendre raisonnablement inosine Prano pour assurer l'approvisionnement nutritionnel du corps, aider le corps à mieux faire face aux défis des virus et des bactéries et maintenir la santé. De ce point de vue, nous devons améliorer notre immunité. Cistanche a pour effet d'améliorer considérablement l'immunité. La pâte de viande est riche en une variété de substances antioxydantes, telles que la vitamine C, la vitamine C, les caroténoïdes, etc. Ces ingrédients peuvent piéger les radicaux libres et réduire l'oxydation. Stress, améliorer la résistance du système immunitaire.

Cliquez sur le supplément cistanche deserticola

Dans cette revue, Google Scholar, PubMed/MEDLINE, Scopus, Cochrane Library et Research Gate ont été recherchés pour la période 1971-2021. Des essais contrôlés prospectifs, des études observationnelles et rétrospectives, des méta-analyses et des revues sur l'immunothérapie contre l'infection cervicale par le VPH ont été explorés. Des études antérieures ont montré la forte efficacité clinique de la thérapie IP combinée et autonome pour inverser les changements induits par le VPH dans le col de l'utérus, prévenir la progression de la maladie et éliminer l'agent pathogène. Le traitement IP a amélioré l'activité antivirale de l'hôte contre le VPH, a retardé ou arrêté l'oncogenèse cervicale et a rapidement éliminé le VPH du corps.

Mots clés:

Néoplasie cervicale, clairance, immunité humorale, immunité innée, oncogenèse, inosine pranobex.

Introduction

To date, >200 types de virus du papillome humain (VPH) ont été détectés.1–3 La voie de transmission du VPH la plus courante est le contact sexuel.2 Les personnes sexuellement actives contracteront un génotype de VPH anogénital supérieur ou égal à 1 à un moment donné de leur vie.4 Surveillance sensible par PCR a indiqué que la plupart des infections à VPH sont éliminées par le système immunitaire et disparaissent en 1 à 2 ans sans complications cliniques.5,6 Les preuves épidémiologiques de la cancérogénicité du VPH ont été présentées pour la première fois par zurHausen en 1983 et acceptées en 1995 par le Centre international de recherche sur le cancer ( CIRC) de l'Organisation mondiale de la santé (OMS).4

La cancérogénicité du VPH a d'abord été établie pour les précancers et les cancers du col de l'utérus. La carcinogenèse cervicale est un processus en plusieurs étapes commençant par l'infection par le VPH de l'épithélium cervical. Cependant, l'apparition du cancer survient après une infection persistante ou récurrente par le VPH.7 Il existe de nombreuses preuves à l'appui de l'hypothèse selon laquelle le statut immunologique de l'hôte et les changements immunitaires induits par le VPH sont responsables de l'infection persistante par le VPH et du développement ultérieur d'une néoplasie cervicale.7–9

Le système immunitaire élimine le virus et reconnaît l'antigène tumoral associé à la carcinogenèse cervicale.7,9 L'immunité cellulaire et humorale est vitale pour éliminer l'infection cervicale par le VPH.8,9

À ce jour, aucun médicament antiviral ne tue ou n'entrave efficacement la progression du VPH cervical. 10 Par conséquent, seule l'immunité de l'hôte doit repousser et éliminer le VPH génital. 11 Cependant, la réponse immunitaire de l'hôte peut être inadéquate et nécessiter une modulation.12 Des modulations suppressives peuvent être nécessaires lorsque la réponse immunitaire de l'hôte est trop forte. En revanche, l'immunostimulation est nécessaire lorsque l'immunité de l'hôte est faible.12

L'immunothérapie est une modalité de traitement essentielle pour les infections microbiennes, les tumeurs malignes et d'autres formes de pathogenèse.13 Les agents immunothérapeutiques peuvent être spécifiques et non spécifiques.14 Les immunomodulateurs sont des agents immunothérapeutiques non spécifiques et peuvent être des immunostimulants ou des immunosuppresseurs.15 Les premiers induisent des réponses immunitaires humorales et cellulaires non spécifiques. .

L'inosine pranobex (IP), également connue sous le nom d'inosine acedobendimepranol (INN) ou methisoprinol, est un médicament antiviral composé d'un rapport 1:3 d'inosine et de dimepranolacedoben. Ce dernier est un sel d'acide acétamidobenzoïque et de diméthylaminoisopropanol.16 Depuis 1971, IP est homologué pour le traitement de l'immunodéficience à médiation cellulaire associée au virus du papillome humain (VPH), au virus de l'herpès simplex (HSV), au virus varicelle-zona (VZV) , le cytomégalovirus (CMV) et le virus d'Epstein-Barr (EBV).16

Le but de cette revue était d'examiner et de résumer les données sur l'immunothérapie IP pour les patients cervicaux positifs pour le VPH.

Matériels et méthodes

Google Scholar, PubMed/MEDLINE, Scopus, Cochrane Library et Research Gate ont fait l'objet de recherches depuis 1971, date à laquelle la propriété intellectuelle a été autorisée pour la première fois, jusqu'en 2021. Les principaux termes utilisés lors de la recherche dans la base de données étaient infection cervicale à papillomavirus humain, clairance, persistance, inosine pranobex et immunomodulation.

Des essais contrôlés prospectifs, des études observationnelles et rétrospectives, des méta-analyses et des revues sur l'immunothérapie contre l'infection cervicale par le VPH ont été examinés. Les critères de jugement principaux étaient la persistance et la disparition des génotypes cervicaux du VPH chez les femmes suivant un traitement IP et l'apparition d'une néoplasie cervicale intraépithéliale (CIN) de bas ou de haut grade ou de LSIL/HSIL (lésions intraépithéliales squameuses faibles/élevées) chez les patientes suivies pour une certaine période. La qualité globale des preuves de l'immunothérapie contre l'infection cervicale par le VPH a été évaluée. Sur 108 résumés identifiés, 62 articles en texte intégral ont été examinés et 41 études ont été incluses dans la synthèse.

Infection cervicale au VPH : auto-élimination et persistance

La persistance de l'infection par le VPH est essentielle au développement de lésions précancéreuses du col de l'utérus et de cancers. Les principales questions non résolues concernant l'histoire naturelle du VPH sont la mesure dans laquelle l'infection virale est auto-éliminée et le temps requis pour ce processus.17 Contrairement à l'auto-élimination, la persistance ou le temps pendant lequel l'infection au VPH reste détectable n'est pas clair. . 17,18 La persistance est plus longue pour les types de VPH à haut risque que pour les types de VPH à faible risque.5,19,20 Seulement environ 10 % de toutes les infections à VPH persistant pendant plusieurs années étaient fortement associées à un risque absolu élevé de diagnostic de précancer.21–23

Rositch et al. ,000 patientes.24 Les auteurs ont conclu qu'environ 50 % des infections à HPV ont persisté au cours des 6 à 12 derniers mois.24 Les tests HPV cervicaux à des intervalles de 12- mois peuvent identifier les -grade CIN à la suite d'une infection persistante au VPH.24 L'étude PATRICIA comprenait 4825 femmes atteintes d'infections cervicales au VPH.25 Cet essai visait à déterminer les proportions d'infections au VPH qui sont éliminées ou progressent vers la CIN.25 Infection persistante au VPH à haut risque les génotypes conduisent plus fréquemment à des CIN par rapport aux infections persistantes avec des génotypes de HPV à faible risque.25 Les infections de type HPV à haut risque étaient les moins susceptibles d'être éliminées.25 Miranda et al26 ont interrogé 569 femmes au Brésil sur la persistance et 24 mois Quatre-vingt-neuf de ces patientes étaient HPV positives.26 Après 24 mois, la persistance et la disparition du HPV ont été observées chez 59,6 % et 40,4 % des femmes, respectivement. 26 Les génotypes de VPH à haut risque persistent sur une plus longue période et jouent un rôle majeur dans la pathogenèse des CIN et du cancer du col de l'utérus.26

La clairance et la persistance du VPH cervical dépendent de l'immunité de l'hôte. 7,27–30 Une réponse immunitaire adéquate est essentielle à l'auto-élimination de nombreux types de VPH cervicaux.27,28,30 Une réponse immunitaire inefficace est associée à une activation insuffisante de l'immunité congénitale, à la non-inclusion de la réponse immunitaire adaptative ou à une forte persistance virale. 7,29,31,32 Nguyen et al ont suivi les réponses immunitaires systémiques et muqueuses au VPH cervical chez les femmes qui ont subi une hystérectomie radicale pour un cancer du col de l'utérus (CHC) ou une conisation de l'anse pour une dysplasie cervicale.8 Ils ont analysé les anticorps spécifiques du VPH par ELISA et des dosages de cytokines. réalisée avec la méthode Linco cytokine multiplex en utilisant la technologie Luminex sur les lavages vaginaux.8 Ils ont trouvé des niveaux relativement inférieurs d'immunoglobuline A (IgA) spécifique au VPH16 E 7- dans le lavage vaginal des femmes atteintes d'un cancer du col de l'utérus et de dysplasie cervicale par rapport au témoin. . Aucune induction de cytokines de type Th1-ni Th2-n'a été détectée dans le groupe du cancer du col de l'utérus.

Dans la carcinogenèse induite par le VPH, les interactions entre les kératinocytes infectés par le virus et la réponse immunitaire locale cervicale peuvent déterminer l'évolution de la maladie.30 L'élucidation de ces interactions pourrait aider à développer des tests immunitaires diagnostiques innovants pour déterminer la progression du pré-cancer cervical et concevoir de nouvelles approches d'immunothérapie ciblant le mécanismes et voies impliqués dans la cancérogénicité induite par le VPH. 30

Infection cervicale à HPV et réponse immunitaire de l'hôte

Le VPH est un virus épithéliotrope qui attaque exclusivement les cellules épithéliales et se propage et agit principalement localement dans ce type de tissu. Dans le col de l'utérus, le VPH infecte les kératinocytes de la couche basale de l'épithélium cervical dans la zone de transformation du col de l'utérus.27,30,33,34 Les réplications virales augmentent nettement dans les couches épithéliales différenciées qui ont subi une desquamation récente.27,35 Particules virales sont assemblés lorsque les kératinocytes différenciés meurent et que le virus est libéré lors de la desquamation dans l'environnement ambiant.35 L'expression négative des protéines dans les couches épithéliales inférieures, la réplication génomique non cytolytique élevée et l'absence d'une phase virémique permettent au virus d'échapper à la reconnaissance du système immunitaire .33,34

Les kératinocytes infectés par le VPH initient une réponse immunitaire adaptative36 car ils font partie de l'immunité innée. Les antigènes peuvent ne pas être entièrement représentés dans les kératinocytes, mais les cellules régulent néanmoins à la hausse les cytokines TH1 et TH2 et les réponses cytotoxiques dans les lymphocytes T mémoire CD4 plus et CD8 plus, respectivement. 7,30,36 Des réponses CD4 plus T auxiliaires (Th1 et Th2) et CD8 plus lymphocytes T ont été identifiées chez des patients atteints de verrues génitales induites par le VPH.37 ont révélé de faibles fréquences de lymphocytes T CD4 plus et CD8 plus producteurs d'IFN- - chez les femmes infectées par le VPH.37 Le nombre relatif de lymphocytes T CD4 plus exprimant l'IL4- était significativement plus élevé chez les femmes infectées que chez les femmes normales .37 Le changement observé de Th1 à Th2 chez les patients infectés par le VPH était la conséquence d'une réponse immunitaire affaiblie causée par l'infection au VPH.

Un effet direct de la diminution de l'activité des lymphocytes T CD8 est un retard ou une mauvaise élimination des verrues génitales.37 Dans le tractus génital féminin, les kératinocytes expriment plusieurs récepteurs de type Toll (TLR) sur les surfaces cellulaires (TLR-1, TLR{{4 }}, TLR-4, TLR-5 et TLR-6) et dans les endosomes (TLR-3 et TLR-9).7,30,38 Les TLR sont une famille de récepteurs immunologiques qui reconnaissent les modèles moléculaires liés aux agents pathogènes (PAMP) et induisent des réponses immunitaires congénitales et adaptatives.7,28 Les TLR reconnaissent les acides nucléiques viraux. Le TLR-3 reconnaît l'ARN à chaîne unilatérale (ARNdb) tandis que le TLR-7 et le TLR-8 reconnaissent l'ARN à chaîne unique (ARNss) et le TLR-9 reconnaît l'ADN riche en CGG .28 Les récepteurs TLR activés induisent la production de cytokines et de fortes réponses anti-inflammatoires.39 L'activation du TLR-9 dans les kératinocytes déclenche la production de TNF, IL-8, CCL2, CCL20, CXCL9 et IFN de type 1. 40,41 Le deuxième niveau est l'immunité adaptative via les lymphocytes T cytotoxiques (CTL) ciblant HPVE2 et HPVE6 et éliminant les cellules infectées par le HPV.41 Les lymphocytes T CD4 plus et CD8 plus prédominent dans l'épithélium cervical.33 Les cellules de Langerhans sont situées à la surface épithéliale couches.33 Lorsque le VPH attaque l'épithélium, les cellules de Langerhans s'allument et activent les lymphocytes T.42 Des réponses immunitaires adéquates des lymphocytes T régressent les lésions induites par le VPH et éliminent l'infection locale par le VPH. persistance et induction du cancer du col de l'utérus.33

Le VPH peut échapper aux rencontres avec le système immunitaire.28,33,41 Comme le VPH n'a pas de phase virémique, les cellules immunitaires ne peuvent pas facilement entrer en contact avec lui.28,33 Le VPH attaque les couches épithéliales basales du col de l'utérus, car les cellules de Langerhans immunocompétentes ne se trouvent que dans le couches épithéliales de surface et éviter d'invoquer la réponse immunitaire des lymphocytes T.33,44 Le VPH ne cytolyse pas l'épithélium cervical. De cette façon, il atténue les réponses des signaux inflammatoires et immunitaires et peut persister incognito.41,44 Le VPH évite également la réponse immunitaire en régulant à la baisse ses oncogènes tout au long du cycle de vie initial et en ne synthétisant que des immunogènes tels que les protéines de capside L1 et L2 dans les couches épithéliales de surface qui subir une desquamation.33,34,41

L'évasion d'une réponse immunitaire locale est nécessaire pour le développement d'une infection cervicale réussie par le VPH.33,44 Par conséquent, l'application d'agents thérapeutiques stimulant l'immunité innée peut prévenir efficacement l'apparition d'infections locales par le VPH.

Inosine Pranobex : mécanisme immunomodulateur

L'inosine acedobendimepranol (IAD) est un dérivé de purine synthétique composé d'un rapport 3:1 d'un sel d'acide p-acétamidobenzoïque de N, N-diméthyl-amino-2-propanol (DiP.PAcBA) et du polymorphe de l'anomère d'inosine.IAD a des propriétés immunomodulatrices et antivirales15 et est enregistré dans de nombreux pays sous les noms de marque Immunovir, Isoprinosine, Viruxan, Inosiplex, Methisoprinol et Inosine Pranobex.15

L'IP a été introduit en 1971 et plusieurs études des années 1970 et 1980 ont montré qu'il n'induisait pas d'effets secondaires graves et qu'il était bien toléré par les patients.45,46 À fortes doses et après une utilisation à long terme, les métabolites de l'IP peuvent provoquer des augmentations réversibles dans l'acide urique urinaire sérique et les nausées.45,46

Plusieurs études ont démontré que l'IP est antiviral et immunomodulateur. Cependant, ses mécanismes exacts ne sont pas entièrement compris.47 IP affecte l'immunité cellulaire et humorale et est antiviral par immunomodulation.47

L'IP stimule une réponse des cellules Th1 caractérisée par une régulation positive des cytokines pro-inflammatoires (IL-2 et IFN-c) dans les cellules activées par les mitogènes et les antigènes.48,49 L'induction de l'IL-2 et de l'IFN-c active les lymphocytes T la maturation et la différenciation et la réponse lymphoproliférative.49,50 De même, IP module la cytotoxicité des lymphocytes T et des cellules tueuses naturelles et la fonction des cellules suppressives T8 et auxiliaires T4 et augmente le nombre d'immunoglobulines G (IgG) et de marqueurs de surface du complément.47 Certaines études ont examiné les influences de l'IP sur les cytokines liées aux Th1- et Th2-. Lorsque les lymphocytes étaient au repos, les niveaux de cytokines restaient constants.49,51 Stimulation des lymphocytes avec de l'IL régulée à la hausse par IP -2, de l'interféron c (IFN-c) et du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-a) et de l'IL régulée à la baisse -4, IL-5 et IL-10.49,51

L'expression IFN-c et la production d'IL-10 bloquent l'IP. De plus, l'IP régule à la baisse d'autres cytokines anti-inflammatoires et peut bloquer leurs effets sur la réponse immunitaire.52 L'administration d'IP augmente le nombre et l'activité des cellules tueuses naturelles (NK).47,53 L'activité des NK dans les éosinophiles augmente en réponse à l'augmentation du nombre des marqueurs de surface des IgG et du complément ainsi que la chimiotaxie et la phagocytose des macrophages, des monocytes et des neutrophiles.51,53

IP supprime la synthèse et la capacité de traduction de l'ARNm des lymphocytes et inhibe la synthèse de l'ARN viral en :

1) inclusion médiée par l'inosine de l'acide orotique dans les polyribosomes ;

2) suppression de la capture de l'acide polyadénylique par l'ARNm viral ; et

3) une réorganisation moléculaire et une multiplication par près de trois de la densité des particules de plasma intramembranaire (IMP).54

La réponse immunitaire humorale consiste à activer la transformation des lymphocytes B en plasmocytes et à initier la production d'anticorps.55 La transformation des lymphocytes B peut être une réponse à l'action de l'IP mais aussi une conséquence des effets de l'IP sur les macrophages et les cellules T auxiliaires.47 médiateurs, favorise les cellules Th1 et inhibe les cellules Th2.50

La plupart des 21 patients sains recevant une administration quotidienne de 4 g IP dans une étude bulgare présentaient des réponses immunitaires rapides, une augmentation du nombre de leurs lymphocytes et une fluctuation circadienne de ces paramètres dans leur sang périphérique.56 Dans une autre étude bulgare, la cytokine sérique ont été mesurés chez 10 volontaires sains pendant et après le traitement IP (1 g IP, 3x par jour, 3 semaines).48 Des augmentations des niveaux de cytokines pro-inflammatoires ont été observées.48 Un autre essai a évalué des sous-ensembles de lymphocytes [CD19 plus cellules B, CD3 plus cellules T, Cellules auxiliaires CD4 plus T, cellules T régulatrices FoxP3hi/CD25hi/CD127lo (Tregs), cellules CD3-/CD56 plus NK et cellules CD3 plus/CD56 plus NKT], immunoglobulines sériques et sous-classes d'IgG chez dix volontaires sains étant administré 4 g IP par jour pendant 14 j.15 le nombre de cellules NK a augmenté au fil du temps et est réapparu à la fin de l'étude. De plus, différentes fractions auxiliaires Treg et T hautes/basses ont été détectées au cours de la période d'étude.15

Les effets de la propriété intellectuelle sur le système immunitaire de patients atteints de différentes maladies ont également été étudiés. Les patients infectés par le virus de l'herpès présentaient des taux de transformation lymphocytaire plus élevés que les témoins sains.57 Chez les patients atteints de maladies auto-immunes et d'hépatite B active chronique, la thérapie IP a augmenté le nombre de rosettes de cellules T actives et amélioré les réponses à l'activation des mitogènes.58,59 Activité élevée des cellules NK et des nombres élevés de cellules CD4 plus T auxiliaires ont été observés chez des patients atteints du syndrome de fatigue chronique subissant une thérapie IP. 60

Malgré les études précédentes et leurs résultats, le mécanisme immunomodulateur précis de la PI reste à clarifier.

Infection cervicale à HPV et immunothérapie IP

Les premières études sur l'administration IP aux patients atteints d'une infection génitale au VPH ont été publiées dans les années 1970 et 1980, peu après le lancement du médicament. La plupart des rapports ont évalué l'efficacité clinique de la PI associée à la cryothérapie, à la chirurgie ou à l'électrochirurgie des condylomes génitaux. Dans la plupart des cas, l'efficacité clinique des thérapies combinées a dépassé celle de l'administration IP seule. Sadoul et Beuret ont suivi deux groupes de patientes atteintes de condylomes cervicaux ou vulvo-vaginaux.61 Elles ont été traitées soit par laser CO2, soit par laser CO2 plus IP. 61

La monothérapie était moins efficace que les traitements combinés.61 La thérapie combinée consistant en un laser CO2 plus IP a réduit de manière significative le nombre de condylomes acuminés récurrents.61 Mohanty et Scott ont comparé l'efficacité de l'IP, de la thérapie conventionnelle et de leurs combinaisons chez 165 patients atteints de verrues génitales.62 Alors que la thérapie conventionnelle seule avait une efficacité de 41 %, la combinaison IP plus thérapie conventionnelle a augmenté l'efficacité à 94 %.62 Les patients subissant une thérapie IP dans cette étude présentaient un nombre relativement plus élevé de lymphocytes B.62 , Davidson-Parker et al ont administré 3 g IP par jour pendant 4 semaines à 55 patients atteints de verrues génitales.63 La thérapie IP a amélioré l'efficacité clinique relative du traitement conventionnel (podophylline ou acide trichloroacétique).63 Nejmark et al ont évalué la l'efficacité de la thérapie combinée incluant la PI pour le traitement des verrues génitales masculines.64 La thérapie combinée avait une efficacité à long terme et il n'y avait qu'un taux de rechute de 7 %. En revanche, la thérapie destructrice était associée à un taux de rechute de 32 %.64

Les auteurs ont recommandé l'IP (isoprénaline) à la fois pour la thérapie complexe et la prévention de la récurrence des verrues génitales.64 Tay a réalisé une étude randomisée et contrôlée par placebo sur l'efficacité de l'immunothérapie IP. Ils ont administré par voie orale 1 g IP trois fois par jour pendant 6 semaines à 55 patients atteints d'infections vulvaires au VPH. Il y avait 22 patients dans le groupe IP et 24 dans le groupe placebo.65 Après 2 mois, la monothérapie IP s'est avérée efficace chez 14 (63,5 %) des patients. Cependant, seuls 4 patients (16,7 %) du groupe placebo ont présenté une amélioration substantielle de la morphologie épithéliale vulvaire (P=0.005).65 Les auteurs ont conclu que la thérapie IP convient au traitement des infections vulvaires au VPH.65

L'IP est sur le marché depuis 1971. Néanmoins, nos recherches dans la littérature scientifique et les bases de données électroniques ont révélé que seules quelques études, principalement des 20 dernières années, se sont concentrées sur l'utilisation de l'IP dans le traitement des patients atteints d'infections cervicales à HPV. Ce n'est qu'en 1983 que zurHausen a découvert le lien entre l'infection cervicale par le VPH et la carcinogenèse. De plus, cette découverte n'a été acceptée comme un fait scientifique irréfutable par la communauté médicale mondiale que dans les années 1990. Il n'a pas été déterminé pourquoi l'immunothérapie IP a rarement été appliquée dans le traitement du VPH cervical. De plus, certains des mécanismes cancérogènes du VPH ont été explorés mais certains détails doivent être complètement clarifiés. Enfin, les relations entre l'infection cervicale par le VPH, la réponse immunitaire de l'hôte et le système immunitaire restent à établir. Pour ces raisons, l'immunothérapie IP n'a pas été entièrement adoptée pour le traitement de l'infection cervicale à HPV.

La plupart des études sur l'administration IP pour l'infection cervicale à HPV ont été réalisées en Europe de l'Est, en particulier en Russie.10,66–70 Il semble que l'administration IP pour l'immunothérapie contre les maladies virales soit répandue dans les pays d'Europe de l'Est. Le tableau 1 présente un résumé des études sur l'efficacité de la PI dans les infections génitales à VPH.

Bitsadze et al ont rapporté que la thérapie combinée, y compris l'IP, éliminait le VPH dans 98 % de tous les cas et diminuait le taux de rechute relatif de trois fois.68 Efficacité clinique de 72,4 à 95 % en monothérapie. 66

Eliseeva et al ont évalué 5650 femmes atteintes d'une infection génitale au VPH dans 33 villes de la Fédération de Russie avant et après la monothérapie IP et les traitements combinés.71 Après 6 mois, l'auto-élimination du VPH sans traitement s'est produite dans 22,6 % de tous les cas.71 Les cas HPV négatifs étaient de 35,5 %, 54,8 % et 84,2 % après les traitements conventionnels, IP simples et IP combinés, respectivement. 71 Par conséquent, l'IP combinée a eu la plus grande efficacité en termes d'élimination de l'infection génitale au VPH et de régression de ses maladies associées.71 Pestrikova et Pushkar ont évalué l'efficacité du traitement IP chez 123 patients atteints d'une pathologie cervicale au VPH. HPV16 et HPV18 étaient les types viraux les plus fréquemment isolés dans cette étude. 72 Le traitement IP a stoppé la progression de la CIN1 chez 96,23 ± 2,62 % de tous les patients.72 Une clairance cervicale du VPH et une guérison complète ont été observées chez 91,06 % de tous les patients ayant reçu l'IP. 72

Pestrikova et al ont utilisé la colposcopie et les tests PAP et PCR cervicale pour HPV16, 18, 31, 33, 35, 39,45, 51, 52, 56, 58 et 59 pour évaluer l'efficacité du traitement IP chez 39 femmes atteintes d'une infection cervicale à HPV .73 Le régime thérapeutique comprenait trois cures de 3 000 mg IP par jour à 10-d intervalles entre les cures.73 pourcentage de clairance cervicale du VPH.73 Pendant 3 ans, Ordiyants et al ont suivi 80 patients atteints d'une infection cervicale persistante au VPH et d'une dysplasie. Ils avaient été soumis à une combinaison de conisation par ondes radio et de trois cures de 1000 mg IP trois fois par jour pendant 10 jours avec des intervalles de 14 jours entre les cures.74 tous les patients.74 Budanov et al ont évalué l'infection cervicale par le VPH chez 100 femmes âgées de 19 à 35 ans. 67 Quarante-quatre des patients ont été exclus car ils avaient des infections mixtes. Les 56 autres étaient tous positifs pour le VPH et ont été divisés en deux groupes.67

Le premier était composé de 25 femmes (44,6 %) qui ont reçu 1 000 mg de monothérapie IP orale trois fois par jour pendant 10 jours et ont été soumises à une PCR HPV cervicale après 60 jours.67 Le second comprenait 31 femmes (55,4 %) avec une CIN1 confirmée traitée par électroablation plus 1 000 mg de monothérapie IP par voie orale trois fois par jour pendant 10 jours. Ils ont été soumis à une PCR HPV cervicale, à des tests PAP et à une colposcopie après 60 jours.67 Dans le premier groupe, la disparition de l'infection cervicale à HPV a été établie chez 17 patientes (68 %) et la persistance chez huit patientes (32 %). Ce dernier a reçu deux traitements IP supplémentaires.67 La PCR HPV cervicale a révélé une élimination de 88 % de l'infection cervicale à HPV après 6 mois.67 Dans le deuxième groupe, le traitement combiné a fourni une élimination cervicale de 93,5 % du HPV après 6 mois.67

Par conséquent, la monothérapie IP et la thérapie combinée avaient une forte efficacité de clairance du VPH cervical. 67 Kedrova et al ont évalué l'efficacité du traitement IP combiné chez les femmes présentant une infection cervicale HPV16 et HPV18 et une CIN.75 Après le traitement IP, HPV16 et HPV18 ont été éliminés chez 77,8 % et 50 % des femmes, respectivement. 75 Peu de patients ont eu besoin d'un traitement IP supplémentaire.75 Dans une étude ultérieure, 128 patients atteints d'une infection cervicale à HPV et de LSIL ont été divisés en trois groupes et suivis jusqu'à 6 mois. Dans le premier groupe, 48 femmes ont été traitées pendant 28 jours avec six comprimés IP de 0.500-mg pris à des intervalles de 8-h. Dans le deuxième groupe, 41 femmes ont été traitées avec la même dose IP sur une période 14-d. Dans le troisième groupe, 39 femmes n'ont reçu aucune IP. 76 Après 6 mois, il n'y avait aucune preuve d'infection cervicale par le VPH chez 93,7 %, 78,0 % et 43,6 % des femmes des premier, deuxième et troisième groupes, respectivement. 76 Sur la base des résultats précédents, les auteurs ont recommandé la monothérapie IP pour une élimination rapide de l'infection cervicale par le VPH.76

Dans notre essai 6-y, 32 femmes atteintes d'une infection cervicale par le VPH avaient subi une électro-oxydation (excision électrochirurgicale en boucle) du col de l'utérus pour une HSIL établie et ont été réparties au hasard en deux groupes. Dans le premier groupe, dix patients (31,2 %) n'ont pas reçu d'immunothérapie IP postopératoire, tandis que les 22 patients du second groupe (68,8 %) l'ont reçue. Toutes les femmes ont été soumises à des tests cervicaux après 24 mois et 48 mois pour vérifier la persistance du VPH.11

Les patients du deuxième groupe ont reçu 1 g IP trois fois par jour à 8-h d'intervalle pendant 1 mois. Pendant les 5 mois suivants, les patientes ont reçu 500 mg IP trois fois par jour à 8-h d'intervalle.11 À la fin de l'essai, cinq des patientes du premier groupe (15,6 %) présentaient une infection cervicale à HPV alors deux des patients du deuxième groupe (6,3 %) avaient une infection persistante au VPH comprenant un mélange de VPH16 et d'autres génotypes à haut risque.11 Trois patients (9,3 %) du deuxième groupe avaient de nouvelles infections au VPH consistant en différents génotypes.11 À À la fin de la période d'étude, seuls quatre patients (12,5 %) du deuxième groupe avaient des infections cervicales à HPV.10 Deux patients (6,2 %) du deuxième groupe avaient des infections cervicales à HPV nouvellement établies comprenant divers génotypes tandis que deux autres patients ) dans le deuxième groupe avaient des infections persistantes au VPH, y compris le VPH16 et d'autres génotypes à haut risque.11

À la fin de l'essai, il y avait des différences significatives entre les groupes en termes d'incidence du VPH. Par conséquent, la thérapie IP à long terme réduit la récidive HSIL chez les femmes HPV-positives qui ont subi une intervention chirurgicale. 11 L'immunothérapie IP adjuvante a augmenté la clairance de l'infection cervicale à HPV et diminué les rechutes de dysplasie cervicale chez les patients positifs pour le HPV cervical et ayant subi une chirurgie HSIL. 11

Conclusion

● Les néoplasies intraépithéliales génitales et les cancers correspondants causés par le VPH sont associés à des taux élevés de morbidité et de mortalité. Ainsi, des recherches en cours sur l'infection par le VPH, l'épidémiologie, la pathogenèse, le traitement et la prophylaxie sont nécessaires pour réduire l'incidence et la gravité de ces maladies. Il existe une relation claire entre le VPH et l'immunité humaine, mais les mécanismes sous-jacents n'ont pas été entièrement élucidés.

●La thérapie IP a démontré une bonne efficacité clinique pour stimuler l'immunité innée, renforcer le système immunitaire de l'hôte et favoriser la clairance cervicale du VPH.

●La thérapie IP s'avère prometteuse pour réduire la récurrence de la dysplasie cervicale et des précancers causés par une infection cervicale chronique par le VPH.

Abréviations

CCL, ligand de chimiokine ; CXCL, ligand de chimiokine CXC ; ARNdb, acide ribonucléique double brin ; VPH, virus du papillome humain ; IAD, inosine acédobendimepranol ; IFN, interféron ; IgA, immunoglobuline A ; IgC, immunoglobuline C ; IL, interleukine; IMP, particule de plasma intramembranaire ; IP, inosine pranobex ; NK, tueur naturel ; PAMP, modèle moléculaire associé aux agents pathogènes ; ssRNA, acide ribonucléique simple brin ; TLR, récepteur de type Toll ; TNF, facteur de nécrose tumorale.

Financement

L'auteur atteste qu'aucun financement n'a été reçu pour soutenir ce travail.

Divulgation

L'auteur n'avait aucun intérêt concurrent à déclarer.

Les références

1. Farahmand M, Moghoofei M, Dorost A, et al. Prévalence et distribution génotypique de l'infection génitale par le papillomavirus humain chez les travailleuses du sexe dans le monde : une revue systématique et une méta-analyse. Santé publique BMC. 2020;20:1455.

2. Muñoz N, Castellsagué X, de González AB, Gissmann L, Castellsagué X. Chapitre 1 : VPH dans l'étiologie du cancer humain. Vaccin. 2006;24(Suppl3):1–10.

3. Bzhalava D, Guan P, Franceschi S, Dillner J, Clifford G. Une revue systématique de la prévalence des types de papillomavirus humains muqueux et cutanés. Virologie. 2013;445(1–2):224–231.

4. QUI. Centre international de recherche sur le cancer (CIRC). Monographie du CIRC. Tome 100-B. Agents biologiques. « Papillomavirus humains – Épidémiologie ». Publié par le Centre international de recherche sur le cancer. Genève 27, Suisse : Presses de l'OMS, Organisation mondiale de la Santé ; 2012 :255–313.

5. Muñoz N, Méndez F, Posso H, et al. pour le groupe d'étude HPV de l'Instituto Nacional de Cancerologia (2004). Incidence, durée et déterminants de l'infection cervicale à papillomavirus humain dans une cohorte de femmes colombiennes avec des résultats cytologiques normaux. J Infect Dis. 2004;190:2077–2087.

6. Franco EL, Villa LL, Sobrinho JP, et al. Épidémiologie de l'acquisition et de l'élimination de l'infection cervicale à papillomavirus humain chez les femmes d'une zone à haut risque de cancer du col de l'utérus. J Infect Dis. 1999;180:1415–1423.

7. Dugué PA, Rebolj M, Garred P, Lynge E. Immunosuppression et risque de cancer du col de l'utérus. Expert Rev Anticancer Ther. 2013;13 (1):29–42.

8. Conesa-Zamora P. Réponses immunitaires contre le virus et la tumeur dans la carcinogenèse cervicale : stratégies de traitement pour éviter l'évasion immunitaire induite par le VPH. Gynécol Oncol. 2013;131 (2):480–488.

9. Nguyen HH, Broker TR, Chow LT, et al. Réponses immunitaires au papillomavirus humain dans le tractus génital des femmes atteintes d'un cancer du col de l'utérus. Gynécol Oncol. 2005;96(2):452–461.

10. Zhou C, Tuong ZK, Frazer IH. Les stratégies d'évasion immunitaire du papillomavirus ciblent la cellule infectée et le système immunitaire local. Oncol avant. 2019;9:682.

11. Kovachev S. Immunothérapie chez les patients atteints d'une infection locale au VPH et d'une lésion intraépithéliale squameuse de haut grade après une conisation cervicale utérine. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2020;42 (4):314–318.

12. Conseil national de recherches. Traitement des maladies infectieuses dans un monde microbien : rapport de deux ateliers sur les nouvelles thérapies antimicrobiennes. Washington, DC : La presse des académies nationales ; 2006.

13. Maus M, Fraietta J, Levine B, Kalos M, Zhao Y, June C. Immunothérapie adoptive contre le cancer ou les virus. Ann Rev Immunol. 2014;32 (1):189–225. doi:10.1146/Annu rev-Immunol-032713-120136

14. Monjazeb A, Hsiao HH, Sckisel G, Murphy W. Le rôle de l'immunothérapie spécifique à l'antigène et non spécifique dans le traitement du cancer. J Immunotoxicol. 2012;9(3):248–258.

15. Bascones-Martinez A, Mattila R, Gomez-Font R, Meurman JH. Médicaments immunomodulateurs : effets indésirables oraux et systémiques. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2014;19(1):e24–e31.

For more information:1950477648nn@gmail.com