Un état de l'art des propriétés antioxydantes des curcuminoïdes dans les maladies neurodégénératives, partie 3

Conformément à ces résultats, Jaroonwitchawan et al. évalué la capacité de la curcumine à réduire la production d'A et le stress oxydatif dans les cellules SH-SY5Y exposées au paraquat.

La curcumine est un composé naturel censé avoir de nombreux avantages pour la santé du cerveau et du corps. Et sa relation avec la mémoire a également retenu beaucoup d’attention.

Des études ont montré que la curcumine peut protéger les neurones des dommages en réduisant l'inflammation et le stress oxydatif. Ce composé stimule la production de facteurs de croissance qui favorisent la croissance et les connexions des neurones, améliorant ainsi la mémoire. En outre, la curcumine peut également favoriser le métabolisme des cellules nerveuses, améliorer le métabolisme énergétique et la circulation sanguine du cerveau, ainsi que la mémoire et les capacités d'apprentissage.

De plus, la curcumine est également considérée comme très bénéfique pour prévenir l’apparition de la maladie d’Alzheimer. La maladie d'Alzheimer est une maladie dégénérative du cerveau aux causes complexes qui s'accompagne souvent d'un déclin de la mémoire et des capacités cognitives. La curcumine peut réduire le risque de maladie d'Alzheimer en inhibant l'agrégation amyloïde et en réduisant les niveaux de fer dans le cerveau.

Il convient de noter que la curcumine n’améliore pas immédiatement les fonctions cérébrales. Il nécessite une accumulation à long terme pour obtenir son meilleur effet. Par conséquent, nous devons toujours insister sur la consommation modérée d’aliments riches en curcumine comme le gingembre, la poudre de curcuma, etc. En parallèle, n'oubliez pas de maintenir de bonnes habitudes de vie, comme bien manger, faire de l'exercice modérément, maintenir un bon sommeil, etc., pour favoriser les effets positifs de la curcumine sur notre santé.

Pour résumer, la curcumine est étroitement liée à la mémoire. Une consommation modérée de curcumine est bénéfique pour améliorer les fonctions cérébrales et protéger la santé. Il est très important pour nous de maintenir une attitude positive envers la vie et d’améliorer notre qualité de vie. On voit que nous devons améliorer la mémoire, et Cistanche deserticola peut améliorer considérablement la mémoire, car Cistanche deserticola peut également réguler l'équilibre des neurotransmetteurs, comme en augmentant les niveaux d'acétylcholine et de facteurs de croissance. Ces substances sont très importantes pour la mémoire et l’apprentissage. En outre, Cistanche deserticola peut également améliorer la circulation sanguine et favoriser l'apport d'oxygène, ce qui peut garantir que le cerveau reçoive suffisamment de nutriments et d'énergie, améliorant ainsi la vitalité et l'endurance du cerveau.

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Les cellules SH-SY5Y ont été traitées avec du paraquat (0,5 mM) pendant 24 h, évaluant les effets sur l'expression de gènes impliqués dans la progression de la MA. Dans le détail, le traitement au paraquat a montré une augmentation de la transcription de l'ARNm des gènes APP et PSEN1. Après 2 heures de prétraitement avec de la curcumine (5 et 10 µM), il a été observé une réduction significative de l'expression APP et des protéines APP.

De plus, une réduction significative du rapport Bax/Bcl-2 induite par la curcumine mettrait en évidence les effets anti-apoptotiques de ce composé. De plus, le prétraitement à la curcumine a mis en évidence le potentiel antioxydant grâce à une augmentation des taux de SOD et de GSH-Px. Il convient de noter que la curcumine a amélioré l’activité de l’autophagie en régulant positivement LC3I/II.

Comme on sait que l’altération du processus autophagique pourrait jouer un rôle clé dans le traitement de l’APP, l’amélioration de ce processus pourrait être un mécanisme d’action utilisé par la curcumine pour se protéger contre la neurodégénérescence (99).

De plus, les effets neuroprotecteurs de la curcumine ont été évalués par Shi et al. dans une étude menée sur des cellules neuronales HT-22 de l'hippocampe de souris traitées à l'acroléine pour reproduire le modèle AD.

Le prétraitement à la curcumine (5 µg/mL) pendant 30 min a montré une augmentation de la viabilité cellulaire et une diminution du processus apoptotique, réduisant les effets neurotoxiques de l'acroléine. De plus, le prétraitement à la curcumine a induit une augmentation des niveaux de SOD et de GSH et a montré une réduction des niveaux de MDA dans les cellules HT-22 traitées à l'acroléine. D'autre part, la curcumine peut contrecarrer l'inhibition de la signalisation BDNF/TrkB induite par la toxicité de l'acroléine.

Les résultats ont confirmé la curcumine comme agent neuroprotecteur contre la MA. En particulier, une augmentation de la -sécrétase (ADAM-10) a été observée, ce qui facilite la dégradation de l'APP.

Simultanément, l'enzyme de conversion bêta-amyloïde 1 (BACE1) augmentée par l'exposition à l'acroléine a été restaurée [100]. Morales et al. a réalisé une étude pour évaluer les propriétés antioxydantes des cellules de neuroblastome à curcuminine N2a après exposition à des composés cytotoxiques.

Les cellules N2a ont été traitées séparément avec du nitrilotriacétate ferrique et du H2O2, puis traitées avec de la curcumine (5 à 15 µM). Le traitement à la curcumine a montré une augmentation de la viabilité cellulaire, confirmant ainsi l'effet cytoprotecteur des cellules neuronales. De plus, les chercheurs ont incubé du tau humain (htau40) dans des cellules N2a pour reproduire le modèle AD.

Les cellules N2a ont été incubées pendant 8 jours avec du htau40 monomère et de l'héparine pour former des agrégats de Tau. Les résultats expérimentaux ont été visualisés à l'aide d'une analyse de fluorescence de la thioflavine-S, directement proportionnelle à la concentration agrégée de Tau.

Le traitement simultané de curcumine et d'héparine après un jour d'incubation a montré une réduction de la fluorescence, donc une réduction des agrégats de Tau. Cependant, l'administration de curcumine trois jours après le traitement à l'héparine seule a montré une réduction drastique de la fluorescence, démontrant une action incisive contre les agrégats de Tau déjà formés. [101].

Compte tenu de ces résultats, Buccarello et al. évalué les propriétés antioxydantes de la curcumine dans les cellules SH-SY5Y traitées avec H2O2-. Les cellules ont été prétraitées avec de la curcumine (1, 2,5, 5, 10 et 15 µM) pendant 24 heures, suivies d'un traitement avec 0,5 mM de H2O2 pendant 30 min. Le dosage de LDH et la viabilité cellulaire ont montré que la curcumine protégeait les cellules contre le stress oxydatif induit par H2O2.

Le prétraitement à la curcumine a induit une diminution du taux d'incaspase-3 (aux doses élevées) et du rapport LC3B II/I (à chaque dose testée). À l’inverse, les cellules traitées avec 10 µM de curcumine ont montré une augmentation des taux d’ubiquitine. De plus, il a été observé que la curcumine provoquait une diminution significative de la SUMO-1ylation et de la phosphorylation de c-JNK et ERK.

De plus, parmi les doses de curcumine, seulement 5 µM ont induit une diminution significative de la phosphorylation de Tau par rapport au contrôle, démontrant le rôle de la curcumine dans la prévention de la phosphorylation de Tau.

Fait intéressant, l'analyse par immunofluorescence a montré que le prétraitement à la curcumine (5 µM) réduisait la colocalisation des protéines SUMO -1- p-JNK-Tau dans les corps nucléaires induite par le traitement au H2O2 (102).

L'efficacité du traitement à la curcumine contre le stress oxydatif a été évaluée chez les macrophages de patients atteints de MA. Jaïrani et coll. expérimenté avec des cellules THP monocytaires humaines -1 dérivées de la leucémie monocytaire aiguë, ensuite différenciées en macrophages. Les macrophages ont été traités avec H2O2 (500 µM) pour reproduire le modèle AD.

Les résultats ont montré une phagocytose moins efficace dans les macrophages traités avec H2O2-. Par la suite, les macrophages ont été incubés pendant la nuit avec de la farine HiLyte 488-marquée A 1–42 (1 µg/mL) pour évaluer l’internalisation de A 1–42.

De plus, le marqueur lysosomal a été utilisé pour évaluer l'internalisation A 1–42 dans les lysosomes. Par conséquent, les auteurs ont traité les macrophages avec de la curcumine (10 µM).

La curcumine a amélioré l'internalisation des A 1–42 dans les macrophages et la localisation lysosomale. L'enquête a également évalué la présence de polymorphismes de l'apolipoprotéine E (APOE) chez les patients atteints de MA. Les macrophages des patients APOEε3 traités avec de la curcumine internalisent plus de A 1–42 que les patients APOEε4. Par conséquent, la curcumine a amélioré l’activité phagocytaire des macrophages en prévenant la neurodégénérescence (103).

Une étude récente a illustré l'effet protecteur de la curcumine dans les cellules SH-SY5Y transfectées avec le gène APPswe, une mutation suédoise, qui provoque une accumulation de peptides A.

Les cellules ont été traitées avec de la curcumine (0,625–5 µM) pendant 4 h, puis exposées à H2O2 (250 µM) pendant 24 h pour induire un stress oxydatif. Le traitement à la curcumine a amélioré la prolifération cellulaire et réduit la libération de LDH, montrant qu'il a diminué les dommages cellulaires induits par le H2O2-.

La curcumine réduit les changements structurels des cellules neuronales, provoquant une moindre condensation de la chromatine avec une réduction conséquente du processus apoptotique. Pour évaluer les dommages induits par le stress oxydatif sur la fonction mitochondriale, il a été observé que la curcumine était capable de diminuer l'activité dommageable de la chaîne de transport d'électrons et de réduire la dépolarisation de la membrane mitochondriale induite par H2O2.

Il a été démontré que le stress oxydatif influence l’expression des gènes APP et BACE1 qui, à l’inverse, ont été restaurés par la curcumine. De plus, la curcumine a empêché le clivage de l’APP et la génération intracellulaire A a été stimulée à partir de H2O2.

Par conséquent, les effets antioxydants de la curcumine, également capable de réduire l’A intracellulaire, renforcent l’hypothèse selon laquelle elle pourrait être utilisée pour traiter la MA [104]. Conformément à l’étude précédente, Yan et al. a également montré que la curcumine (6,25 à 25 µM) réduisait le stress oxydatif induit par H2O2- dans les cellules neuronales PC12. Cependant, la curcumine, en plus de réduire les niveaux de ROS, est également capable de chélater plusieurs ions métalliques.

En effet, il a été démontré que les complexes de curcumine avec des ions métalliques fonctionnent de manière similaire à la SOD. Dans ce contexte, les auteurs ont étudié les effets protecteurs des complexes curcumine-Cu2+ ou-Zn2+ contre les lésions des cellules PC12 induites par H2O2.

Il a été constaté que le complexe curcumine-Cu2+ augmentait la viabilité cellulaire par rapport au complexe curcumine ou curcumine Zn2+. De plus, le complexe curcumine-Cu2+ a montré une augmentation rapide des niveaux d'enzymes antioxydantes telles que SOD, CAT et GSH-Px et a diminué le niveau de MDA, caspase-3 et caspase{{7. }}.

D'autre part, la curcumine et les complexes curcumine-Cu2+ou -Zn2+ ont augmenté le rapport Bcl-2/Bax et ont réduit le niveau de NF-κB p65, démontrant que la curcumine supprime apoptose.

Par conséquent, ces résultats mettent en évidence la valeur thérapeutique potentielle de la curcumine complexée avec des ions métalliques dans la MA [105]. Cependant, la curcumine est connue pour avoir une faible biodisponibilité, ce qui rend difficile de comprendre clairement ses effets pharmacologiques. Djiokeng Paka et al., pour augmenter la biodisponibilité de ce composé, ont réalisé une expérience in vitro par l'encapsulation de la curcumine à l'intérieur de nanoparticules de poly (lactide-co-glycolide) (PLGA) (NP) avec un ratio de 50% d'acide lactique (LA). et 50% d'acide glycolique (GA) (NPs-Curcumine 50:50) ou avec un ratio de 65% LA et 35% GA (NPs-Curcumine 65:35).

Les cellules SKN-SH ont été traitées avec de la curcumine libre (0,5 µM), du NPs-Curcumine 50:50 et du NPs-Curcumine 65:35 pendant 1 h. Les résultats ont montré une bonne absorption des NPs-Curcumine 50:50 dans les cellules neuronales. Pour évaluer les effets antioxydants de la curcumine, les cellules ont été exposées à H2O2. NPs-Curcumine 50:50 réduit considérablement les niveaux de ROS.

Par conséquent, les auteurs ont concentré leur attention sur la voie Nrf2/Keap1 montrant que le traitement avec de la curcumine libre (0,5 µM) et du NPs-Curcumin50:50 dans les cellules traitées par SK-N-SH H2O2- réduisait l'activation de Keap1 et par conséquent de l'activation de Nrf2.

Le stress oxydatif joue également un rôle clé dans la phosphorylation de l'Akt et de la Tau. Dans ce cas, les NPsCurcumin 50:50 sont efficaces pour réduire leur phosphorylation.

Elle a également évalué le changement d'expression des gènes qui jouent un rôle important dans les processus antioxydants et neuroprotecteurs. En particulier, les NPs-Curcumine ont augmenté les transcrits de glutarédoxine (GLRX), de thiorédoxine (TRX) et une diminution de l'apolipoprotéine J (APOJ). Les NPs-Curcumine 50:50 et les NPs-Curcumine 65:35 semblent plus efficaces que la curcumine libre pour moduler ces gènes.

En conclusion, l’utilisation de curcumine encapsulée dans des nanoparticules PLGA pourrait être une stratégie thérapeutique valable pour surmonter les problèmes d’application clinique de la curcumine liés à sa faible biodisponibilité (106).

La faible stabilité et la faible biodisponibilité de la curcumine sont dues à un fragment -dicétone qui induit une dégradation rapide. Dans ce contexte, deux analogues mono-carbonylés de la curcumine,(1E, 4E)-1,5-bis(4-hydroxy-3-méthoxyphényl)penta-1, 4-dien-3-un (CB) et (1E, 4E)-1-(3,4-méthoxyphényl)-5-(4-hydroxy{{ 18}}, 5-méthoxyphényl) Penta-1, 4-dien-3-one (FE) ont été synthétisés.

Les cellules PC12 ont été traitées avec A 25–35 (10 µM) avant, simultanément ou après un traitement avec de la curcumine, du CB et du FE à différentes concentrations (0,1–20 µM).

Le traitement par CB et FE a montré des améliorations de la viabilité cellulaire et a contrecarré l'augmentation des ROS suite à la toxicité induite par A 25–35.

De plus, CB et FE sont efficaces pour restaurer les niveaux d'enzymes antioxydantes telles que CAT et SOD. Des réductions significatives des dosages de MDA et de LDH ont également été constatées après un traitement avec de la curcumine et des analogues.

CB et FE ont également augmenté le rapport Bcl2/BAX et une réduction de la libération du cytochrome c en raison de l'inhibition de l'apoptose. Cependant, les protéines de la voie de signalisation Keap1/Nrf2/HO-1 ont été évaluées dans les cellules PC12, une voie clé pour protéger les cellules du stress oxydatif et de l'apoptose. La curcumine, CB et FE ont réduit l'expression de Keap1 et ont simultanément augmenté l'expression de Nrf2 et HO-1.

Cette étude a mis en évidence que les analogues mono-carbonylés de la curcumine ont montré une grande efficacité à des doses plus faibles que la curcumine. Cela a démontré que le CB et le FE utilisaient un mécanisme similaire à celui de la curcumine et montraient une stabilité majeure.

Ainsi, la modification du fragment mono-cétone pourrait améliorer la stabilité et la biodisponibilité de la curcumine. En conclusion, les résultats de cette étude ont démontré que les analogues mono-carbonylés de la curcumine pourraient être impliqués dans le traitement de la MA [107]. Au lieu de cela, Pinkaew et al. évalué les effets neuroprotecteurs de la di-O-déméthylcurcumine, un analogue modifié de la curcumine. Dans cette étude, les cellules SK-N-SH ont été prétraitées avec de la diO-déméthylcurcumine (1 à 8 µM) pendant 2 h, puis incubées avec A 25 à 35 (10 µM) pendant la nuit.

Le prétraitement à la di-O-déméthylcurcumine a montré une réduction de la toxicité cellulaire et des niveaux de ROS et de NO par rapport au groupe A 25-35. Le prétraitement avec la di-odéméthylcurcumine a régulé négativement l'expression de l'iNOS, réduisant ainsi la production de NO. En outre, l'exposition à la di-O-déméthylcurcumine a augmenté l'expression de la protéine Nrf2 dans le noyau, avec pour conséquence une augmentation des protéines liées à la voie telles que HO-1, NQO1 et GAZON.

De plus, la di-O-déméthylcurcumine a montré des propriétés anti-inflammatoires évitant la translocation de NF-kB p65 dans le noyau. Par conséquent, la di-O-déméthylcurcumine pourrait être un candidat valide contre la neurotoxicité induite par A 25–35- [108].

Le comportement des dérivés de la curcumine a également été exploré par Orteca et al. dans les cellules de souris hippocampalHT-22. Pour améliorer la biodisponibilité et la stabilité de la curcumine, les chercheurs ont modifié la molécule de curcumine en supprimant la fraction céto-énol, en ajoutant un cycle pyrazole ou en insérant la chaîne fonctionnalisée par les phtalimides.

Pour induire une neurotoxicité, les cellules HT-22 ont été traitées avec du glutamate (2 µM) puis co-traitées avec de la curcumine et des dérivés de curcumine (1 µM) pendant 24 h. Les dérivés de la curcumine, comparés à la curcumine, ont montré une plus grande réduction des effets cytotoxiques et du processus apoptotique induit par le traitement au glutamate.

De plus, les dérivés du curcuma ont régulé négativement l'iNOS et ont diminué le rapport des transcrits Bax/Bcl2, confirmant ainsi leurs actions cytoprotectrices et anti-apoptotiques contre le stress oxydatif.

En outre, une analyse de fluorescence a été réalisée pour étudier l’interaction entre les dérivés de curcumine et les fibrilles amyloïdes. À cet égard, les cellules HT-22 ont été traitées avec A 1–40 (10 µM) pour induire le modèle AD. Le traitement avec un dérivé de curcumine (10 µM) pendant 24 h a montré que ces composés possèdent une affinité de liaison et une dépolymérisation des agrégats fibrillaires plus élevées que la curcumine.

Par conséquent, les composés dérivés de la curcumine présentaient une biodisponibilité élevée par rapport à la curcumine et révèlent une capacité satisfaisante à contrer le stress oxydatif et à dépolymériser les agrégats fibrillaires (109).

5.2. Effets antioxydants dans le modèle In Vivo AD

Les effets de la curcumine sur les comportements et les marqueurs biochimiques liés aux symptômes de type AD ont été étudiés in vivo sur un modèle expérimental AD.

Le modèle AD a été induit par une injection bilatérale dans l'hippocampe de streptozotocine (3,0 mg/kg), associée à l'administration sous-cutanée de D-galactose (125 mg/kg) pendant 7 semaines, ce qui a permis de favoriser la neurodégénérescence et d'augmenter le stress oxydatif.

Les rats ont été traités avec de la curcumine (10 mg/kg) par injection intrapéritonéale pendant 7 semaines. Après le traitement, une augmentation de l'activité enzymatique GSHPx a été observée dans les échantillons de sang du groupe traité à la curcumine par rapport aux groupes AD.

La curcumine a réduit les dommages dus au stress oxydatif induits par la combinaison de streptozotocine et de D-galactose. Les investigations histochimiques lui ont permis de visualiser les effets du traitement médié par la curcumine dans les régions du cortex et de l'hippocampe CA1 et CA3.

Le traitement à base de curcumine a évité une perte substantielle de neurones dans le tissu hippocampique. De plus, la curcumine a réduit le clivage de l'APP et la formation de type amyloïde et a réduit l'A 1–42 dans l'hippocampe par rapport au groupe AD. De plus, dans le groupe curcumine, une réduction de l’expression de PSEN1 et BACE1 a été observée.

Par conséquent, la curcumine a empêché la neurodégénérescence et a préservé l’intégrité du tissu hippocampique (110).

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