Un synopsis sur le vieillissement - Théories, mécanismes et perspectives d'avenir Partie 3

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3. L'interaction chimique

Le vieillissement a été surnommé une guerre faisant rage entre les processus chimiques et biochimiques (Clarke, 2003), bien qu'une description plus précise pourrait être celle d'un mécanisme d'engrenage complexe et plutôt interconnecté. Cependant, sur la base de cette perspective, le vieillissement est fondamentalement le résultat final de processus chimiques indésirables, qui produisent des produits secondaires spontanés du métabolisme normal, y compris des espèces mutées, moins actives et potentiellement toxiques de lipides, de protéines, d'ARN, d'ADN et de petites molécules (Clarke, 2003). Par conséquent, les organismes perdurent dans la mesure où ils peuvent minimiser l'accumulation de ces biomolécules modifiées (Yin et Chen, 2005). Ces processus de minimisation reposent sur des réactions à médiation enzymatique, qui sont l'épine dorsale des voies métaboliques impliquées dans la génération d'énergie, la biosynthèse et la transduction du signal (Vogel et al., 2004). Par conséquent, une optimisation de ces processus pourrait, en théorie, rendre la durée de vie indéfinie. Ce qui semble aller à l'encontre de la biochimie, c'est la chimie elle-même. Bien que les enzymes puissent agir comme catalyseurs pour accélérer ces réactions, il devient difficile de les ralentir et, par conséquent, les réactions secondaires se poursuivent, entraînant l'accumulation de produits secondaires indésirables (Clarke, 2003). Ces produits ne se limitent pas aux petites molécules et comprennent des biomolécules complexes, telles que des protéines et des acides nucléiques. Étant donné que presque toutes les biomolécules sont thermodynamiquement instables (Ross et Subramanian, 1981), elles sont susceptibles de subir une conversion non enzymatique.bienfaits de la salsa cistancheCes conversions peuvent avoir un impact sur les processus biochimiques ordonnés, qui sont au cœur des théories du vieillissement basées sur les dommages. Ces molécules modifiées peuvent parfois être réparées, bien que de tels mécanismes soient rarement efficaces à 100 % (Yin et Chen, 2005). La figure 7 illustre comment les voies de dégradation spontanée, de réparation et de remplacement sont décrites pour les protéines âgées (Clarke, 2003 ; Grimaud et al, 2001 ; Ruan et al., 2002 ; Schiene et Fischer, 2000). les voies de dégradation chimique spontanée des résidus aspartyle et asparaginyle dans les protéines, ainsi que le mécanisme de réparation médié par la méthyltransférase, sont décrites à titre d'exemple.

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Alors que la compréhension des mécanismes du vieillissement est devenue beaucoup plus compliquée que jamais, il semble clair que des phénomènes tels que le stress oxydatif et les dommages associés ne sont ni parallèles aux altérations observées au cours du vieillissement ni corrélés à la durée de vie maximale, du fait de l'existence de ces mécanismes de réparation et de mécanismes de défense (Sohal et al., 2002). Ce sont les altérations restantes après réparation qui peuvent définir l'extension des modifications liées à l'âge, à savoir les interactions de celles-ci avec d'autres biomolécules.dosage de cistanche tubulosa redditIl en résulte des processus interconnectés plutôt complexes, comme le montre la figure 9, qui décrit les interactions prévues et connues de certaines des molécules dont l'expression change plus radicalement au cours du vieillissement (voir tableau 1) et les espèces réactives de l'oxygène les plus courantes.

4. Modèles de sénescence : qu'est-ce qui change ?

Le vieillissement est intrinsèquement complexe et se caractérise par de nombreux changements qui interviennent à différents niveaux de la hiérarchie biologique. Il n'y a aucune preuve claire sur quels changements moléculaires, cellulaires ou physiologiques sont les moteurs les plus importants du processus de vieillissement et/ou comment ils s'influencent les uns les autres. Chaque mécanisme a tendance à être au moins en partie étayé par des données indiquant qu'il peut jouer un rôle dans le processus global. Néanmoins, l'ampleur d'un mécanisme isolé est généralement modeste (Kirkwood, 2011). Par conséquent, de telles approches confinées peuvent entraver une appréciation complète de la façon dont les différents composants moléculaires, cellulaires et physiologiques interagissent les uns avec les autres. Un effort important pour contourner cette limitation a été le développement du Digital Aging Atlas (http://ageing-map.org), qui vise à intégrer la multiplicité des changements rapportés liés à l'âge dans une ressource unifiée et librement accessible (Craig et al., 2015). En fin de compte, l'objectif d'une approche intégrative sera la compilation des connaissances acquises en une représentation unique du déroulement du processus de vieillissement, idéalement capable de caractériser le phénotype au niveau systémique/organique (Cevenini et al, 2010).cistanche แอ ม เว ย์De telles approches reposeront inévitablement sur l'identification des gènes pivots, des voies biochimiques et des interactions impliquées dans le processus de vieillissement, ainsi que sur l'étude des maladies génétiques héréditaires qui entraînent un vieillissement prématuré et des expériences physiologiques visant à corréler l'apport calorique et la "vitesse". du vieillissement. La biologie cellulaire et moléculaire jouera un rôle clé dans le dévoilement de la base des changements que subissent les organismes pendant la sénescence et la multitude de données disponibles, en particulier issues d'études à haut débit (de Magalhaes et al..2009), seront gérées par la biologie des systèmes approches, où la modélisation computationnelle et mathématique pourrait contribuer de manière décisive à la compréhension du vieux problème du vieillissement (Hou et al., 2012). Dans les sections suivantes, nous explorerons certains des changements moléculaires, physiologiques et pathologiques les plus notoires associés au vieillissement, bien qu'il en existe beaucoup d'autres et qu'une telle description ne puisse qu'être odieuse.

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(1) Changements moléculaires

Environ 25-32 % de la variation globale de la durée de vie des adultes peut être attribuée à la variation génétique, ce qui en fait une caractéristique particulièrement importante pour la survie à un âge avancé (Hjelmborg et al, 2006). Ainsi, un effort remarquable a été fait pour élucider les mécanismes moléculaires de la sénescence, à la recherche de "signatures" pouvant être définitivement associées au processus de vieillissement et de nombreuses études centrées sur les gènes ont identifié des gènes dont l'expression est altérée dans les cellules sénescentes( Zhang, 2007). Le tableau 1 met en évidence certaines des découvertes les plus expressives concernant les changements liés à l'âge au niveau moléculaire. Cependant, ce que ces études ne parviennent pas à démontrer sans équivoque, c'est si de telles altérations de l'expression des gènes sont uniques et causales de la sénescence ou si elles sont une simple conséquence non spécifique de l'arrêt de la prolifération cellulaire. Ajoutant à cette complexité, les études menées sur des modèles animaux peuvent contribuer de manière très limitée à notre compréhension du vieillissement chez l'homme, car les voies de sénescence varient considérablement entre les cellules de différentes espèces. Par exemple, les fibroblastes de souris expriment la télomérase et présentent de très longs télomères, contrairement aux fibroblastes humains (Greenberg et al, 1998 ; Kipling et Cooke, 1990). En culture, les fibroblastes de souris subissent une sénescence, qui est indépendante du raccourcissement des télomères (Banito et Lowe Scott, 2013 ; Sherr et DePinho, 2000). Au sein d'une même espèce, les cellules peuvent varier considérablement dans leurs voies de sénescence (Zhang, 2007). Par exemple, les fibroblastes humains subissent une sénescence après un nombre fini de divisions et il a été prouvé que l'expression de la télomérase évite cet arrêt (Yamashita et al., 2012). Cependant, les cellules épithéliales mammaires humaines atteignent un état d'arrêt de croissance non lié au raccourcissement des télomères mais médié par la protéine pl6 suppresseur de tumeur (Stampfer et al, 2013b). L'importance de pl6 dans la croissance arrêtée a été démontrée par l'immortalisation de ces cellules par un ARN en épingle à cheveux court (shRNA) ciblant pl6 (Stampfer et al., 2013a). Ainsi, ces données suggèrent fortement qu'il existe de multiples voies vers la sénescence (Zhang, 2007). Dans cette ère post-génome, les approches où les omiques permettent la caractérisation détaillée et complète des changements moléculaires au cours du vieillissement (da Costa et al2016). il sera possible de lier ces changements à des processus cellulaires et physiologiques (Craig et al, 2015). Cependant, il convient de noter que différentes plates-formes et/ou méthodologies par lesquelles ces changements moléculaires sont évalués donnent souvent des résultats disparates, et même des nomenclatures distinctes peuvent avoir un impact sur les conclusions finales (da Costa et al., 2016). Par conséquent, il est de la plus haute importance de créer des méthodes standardisées pour l'acquisition et l'analyse des données et, malgré de nombreuses tentatives (Kohl et al.,2014 ; Sun et al.,2014 ; Weis,2005 ; Zheng et al,2015), ces n'ont jusqu'à présent pas été universellement mises en œuvre. Les récentes avancées technologiques observées dans la recherche en omique permettent la mesure simultanée de millions d'entités biochimiques (Zierer et al., 2015). Des études d'association réductionniste ont montré un degré élevé de corrélation entre les données omiques avec le vieillissement et les maladies liées à l'âge, il devient de plus en plus évident que les analyses intégrées de réseau et d'omiques ciblant le processus de vieillissement au niveau des systèmes pourraient fournir des informations auparavant inaccessibles, à savoir, les voies impliquées et les interactions avec les principaux facteurs et variables internes et externes (Valdes et al..2013 ; Van Assche et al.2015 ; Zierer et al, 2015).

Un autre aspect clé de la recherche en omique est que les progiciels et les bases de données sont continuellement mis à jour et, par conséquent, les études ne doivent pas se terminer par une liste stable de protéines et de gènes, mais doivent plutôt être périodiquement revisitées (Zhou et al., 2016). Non seulement les études initiales pourraient bénéficier de nouvelles informations annotées, mais les données brutes originales pourraient contenir des résultats précieux et non rapportés auparavant, comme en témoignent les études révélant de nouvelles découvertes à partir de données publiées antérieurement (Mann et Edsinger, 2014 ; Matic et al., 2012). . Néanmoins, il n'existe aucune ligne directrice standard pour une telle réanalyse complète, bien que certains efforts aient été développés dans ce but (Zhou et al, 2016) et la mise en œuvre réussie de telles stratégies pourrait détenir des découvertes clés potentielles pour la compréhension du ou des mécanismes de vieillissement. .

(2) Changements physiologiques

Des changements physiologiques se produisent avec le vieillissement dans tous les systèmes d'organes. Le débit cardiaque diminue et la pression artérielle augmente, entraînant souvent une artériosclérose. Des changements dégénératifs se produisent dans plusieurs articulations et, combinés à la perte de masse musculaire, les mouvements sont altérés chez les personnes âgées (Boss et Seegmiller, 1981). Par conséquent, de nombreuses études se sont concentrées sur les changements physiologiques qui se produisent avec l'âge et, bien que tout énumérer soit une entreprise herculéenne, certains des travaux les plus importants sont brièvement énumérés dans le tableau 2.

Néanmoins, il faut considérer ces découvertes avec un grain de sel. Par exemple, bien qu'il ait été décrit qu'il existe une corrélation positive entre l'atrophie de la couche hypodermique avec l'âge (Arking, 2006), il convient de souligner qu'il s'agit d'un changement régional et affecte généralement le visage et le dos des mains, mais pas la taille et/ou les cuisses, qui peuvent être liées à l'exposition. Un autre exemple est la croyance assez répandue selon laquelle il y a une perte globale de neurones avec l'âge. En fait, la différence du nombre total de neurones sur la tranche d'âge de 20-90 ans est inférieure à 10 % (Pakkenberg et al, 2003 ; Pannese, 2011), bien que certaines altérations morphologiques aient lieu, comme une diminution significative dans la perte de synapses (Mostany et al., 2013), la démyélinisation des axones (Adamo, 2014) ou la perte d'épines dendritiques (Dickstein et al., 2013).

(3) Changements pathologiques

Qu'est-ce qu'il y a dans un nom? Contrairement à ce à quoi on pourrait s'attendre, cette question est plus étroitement liée aux changements pathologiques liés à l'âge que prévu. En fait, les changements pathologiques ne sont pas toujours facilement et facilement identifiés et ce qui les distingue des changements "normaux" liés à l'âge est, par conséquent, quelque peu insaisissable. Par exemple, de légers changements dans les fonctions neurologiques surviennent avec le vieillissement, bien qu'ils n'interfèrent pas sensiblement avec les activités quotidiennes à moins que la maladie n'intervienne (Morris et McManus, 1991). Cependant, il existe des changements macroscopiques dans le cerveau vieillissant qui sont presque universellement observés, tels que l'épaississement de l'arachnoïde, l'augmentation du volume ventriculaire et des degrés variables d'atrophie corticale et de la substance blanche ont également été signalés (Donahue, 2012).

En outre, certaines des données rapportées doivent être évaluées de manière critique.combien de cistanche prendrePar exemple, Banks et al. (2009) ont rapporté une corrélation positive de l'incidence des fractures de la hanche avec l'âge chez les femmes ménopausées, bien que cela ne soit pas surprenant, à notre avis, étant donné que le mouvement, la coordination et la déficience visuelle augmentent considérablement avec l'âge, inévitablement. conduisant à plus de chutes et de collisions, qui, à leur tour, conduisent finalement à des fractures de la hanche (ainsi qu'à d'autres fractures).

Par conséquent, la plupart des changements pathologiques liés à l'âge ne sont pas le résultat de mesures uniques, mais plutôt d'observations continues et de rapports d'incidence en série. Dans le tableau 3, certaines de ces incidences de changements pathologiques liés à l'âge sont répertoriées.

(4) Changements psychologiques

Discuter de la psychologie du vieillissement conduit inévitablement, bien que légèrement, à des considérations sociologiques (Tischler, 2013). Bien que des analyses concrètes puissent être effectuées, telles que des mesures des déficits cognitifs et des altérations des habitudes de sommeil, les changements psychologiques liés à l'âge sont intimement liés à la dynamique du stress et aux mécanismes d'adaptation au cours du vieillissement. En d'autres termes, comme le dit avec éloquence un lien personnel, "les personnes âgées doivent apprendre à vieillir". Les sociétés occidentales ont tendance à montrer des sentiments mitigés envers les personnes âgées. Bien que généralement appréciée, il existe une culture pop axée sur les jeunes, nous cherchons à préserver notre jeune moi, en recourant à une grande variété de crèmes anti-âge à la mode, et, lorsque nous imaginons des personnes âgées, nous pensons souvent à des personnes qui sont physiquement et/ou mentalement plus lents et les programmes télévisés ne contredisent guère ces stéréotypes (Lee et al., 2007).qu'est-ce qu'un cistanchePourtant, il existe des altérations précises que nous pouvons évaluer, telles que celles observées dans la neuroanatomie fonctionnelle qui induit des altérations dans la production de la parole manifeste (Soros et al., 2011) ? Dans le tableau 4, certaines de ces variations quantifiables sont répertoriées.

5. Thérapies du vieillissement – ​​guérir le vieillissement ou mourir en essayant ?

Le vieillissement est-il une maladie ? Le vieillissement est un processus caractérisé par de nombreuses pathologies dont la somme conduit inévitablement à la mort et sa biologie par la perte de l'homéostasie et l'accumulation de dommages moléculaires (Vijg et de Grey, 2014). Pourtant, si la maladie est définie comme un trouble ou une anomalie de la structure ou de la fonction (Scully, 2004), alors le vieillissement n'est certainement pas une maladie, car tout le monde en souffre, bien que le vieillissement et la maladie se chevauchent souvent. Par conséquent, la question se déplace vers si nous devrions guérir le vieillissement ? Les opinions divergent (par exemple,(Aledo et Blanco,2015 ; Anton et al,2005 ; Baars,2012 ; Caplan,2005 ; de Magalhaes,2014 ; de Magalhaes,2013 ; Viig et de Grey,2014)), et les peurs communément décrites incluent les préoccupations concernant la surpopulation et les inégalités, l'effondrement économique dû aux soins de santé et l'idée que le vieillissement est naturel et ne doit pas être modifié (de Magalhaes, 2014 ; de Magalhaes, 2013). Les partisans de la recherche sur la prolongation de la vie affirment que guérir le vieillissement n'est pas scientifiquement invraisemblable et que nous pourrions bientôt atteindre la "vitesse d'évasion de la longévité" (de Grey, 2004), une étape du progrès médical qui aura pour effet de retarder la dégénérescence et la mort liées au vieillissement chez ces personnes. à tel point qu'il est temps de mener des recherches pour rechercher plus tard des thérapies plus efficaces (Vijg et de Grey, 2014) et de contester les alarmes lancées par d'autres en constatant les prédictions ratées de Malthus concernant les catastrophes dues à la surpopulation (Sethe et de Magalhaes. 2013 ; Trewavas, 2002). Peu importe où l'on se situe par rapport à la poursuite d'une vie de plus en plus longue, il n'y a pas de désaccord sur la nécessité de lutter contre les maladies et les comorbidités liées à l'âge (Longo et al, 2015). Néanmoins, en fin de compte, trouver un "remède" au vieillissement est certainement une question de conviction personnelle. Comme détaillé dans les paragraphes suivants, les progrès technologiques visant explicitement le but de guérir le vieillissement, tout comme nous guéririons une maladie, sont essentiellement inexistants, bien que de grands efforts soient entrepris pour prolonger une vie saine, que nous soyons d'accord avec cela. ou non. Cependant, la recherche n'en est qu'à ses balbutiements et le chemin de la longévité est encore long. De plus, compte tenu de la nature multifactorielle du processus de vieillissement, il est peu probable qu'il y ait une solution miracle pour le vieillissement.

Cet article est extrait du manuscrit Aging Res Rev. Author; disponible dans PMC 2018 juin 07.