Progrès de la recherche clinique sur l'IRA en 2022 III

Les causes courantes d'insuffisance rénale aiguë (IRA) comprennent l'ischémie-reperfusion rénale, la septicémie et les néphrotoxines qui endommagent les cellules épithéliales tubulaires (TEC), ce qui peut entraîner la mort tubulaire aiguë. En tant que cellule avec le plus grand nombre et la plus forte proportion dans le tissu rénal, les lésions et la mort des CET sont les plus critiques dans le déclin de la fonction rénale. Son dysfonctionnement et son altération sont les événements initiaux de l'IRA et sont directement liés à la mort des TEC. Au cours de la dernière année, la recherche fondamentale sur l'IRA a fait de grands progrès dans l'épigénétique tubulaire, la polyploïdisation, la ferroptose, la pyroptose et le vieillissement.

AKI et épigénétique tubulaire

Les progrès de la recherche en épigénétique montrent qu'une variété de modifications épigénétiques, notamment l'acétylation, la méthylation et les microARN, sont impliquées dans la pathogenèse de l'IRA. Des changements dans la méthylation du promoteur de l'ADN se produisent dans le rein après une lésion d'ischémie/reperfusion, et le ciblage du processus de régulation de la modification épigénétique peut contribuer à la thérapie clinique ciblée des patients atteints d'IRA. En utilisant un modèle de souris déficient en vitamine C (souris Gulo knock-out), Yu et al. a créé un profil complet de chaque type de cellule dans le rein par séquençage d'ARN unicellulaire, séquençage au bisulfite du génome entier et séquençage par immunoprécipitation d'ARN méthylé. profils spécifiques de transcription et de méthylation ADN/ARN. RÉSULTATS: Suite à une carence en vitamine C, la perte de l'hydroxyméthylation de l'ADN épithélial tubulaire proximal et l'hyperméthylation de l'ADN ont précédé la nécrose tubulaire dans le rein, suggérant que la vitamine C remodèle les modifications épigénétiques de l'ADN/ARN. La supplémentation préventive en dérivés antioxydants de la vitamine C (APM) favorise la déméthylation de l'ADN et améliore la nécrose tubulaire aiguë induite par le cisplatine. Ces découvertes contribueront au développement de la vitamine C en tant que thérapie épigénétique pour les maladies rénales et fourniront de nouvelles perspectives et idées pour la vitamine C en tant que régulateur épigénétique de l'homéostasie rénale1.

AKI et polyploïdisation des tubules rénaux

La polyploïdisation est le processus par lequel les cellules diploïdes normales acquièrent un ensemble supplémentaire de chromosomes. Il s'agit souvent d'un mécanisme compensatoire des cellules tubulaires rénales après une lésion rénale aiguë pour maintenir la fonction rénale résiduelle et éviter l'insuffisance rénale. Chiara et al. ont exploré la distribution cellulaire tubulaire de la polyploïdie après AKI par l'analyse du contenu de l'ADN et des techniques de séquençage de l'ARN unicellulaire, puis ont étudié le rôle fonctionnel de la polyploïdisation tubulaire à l'aide de divers modèles animaux transgéniques et d'interventions médicamenteuses. L'étude a en outre confirmé que la polyploïdisation des tubules rénaux induite par la protéine YAP1 est le principal mécanisme de survie pour le maintien de la fonction rénale résiduelle au stade précoce de l'IRA, mais avec le développement de l'IRA, ce mécanisme de survie favorise la progression de l'IRA vers l'IRC au coût de la sénescence tubulaire rénale polyploïde. changement. Si le composé à petite molécule CA3 est utilisé pour cibler l'activité transcriptionnelle de YAP1/TEAD au stade précoce de l'IRA, la polyploïdisation des cellules tubulaires rénales peut être empêchée, mais la transition de l'IRA à l'IRC peut être empêchée sans affecter l'insuffisance rénale causée par l'IRA. Le traitement médicamenteux anti-âge (quercétine plus dasatinib) a bloqué la transition AKI-CKD en inhibant la polyploïdisation tubulaire. Ces résultats identifient une cible médicamenteuse potentielle et fournissent une justification importante pour améliorer cliniquement le pronostic de l'IRA2.

AKI et nécrose tubulaire rénale

La nécrose des cellules tubulaires rénales comprend la nécroptose, la ferroptose, la pyroptose, etc. Chaque type de nécrose cellulaire a son propre mécanisme de régulation moléculaire spécifique, qui est un processus actif déterminé par les gènes. Un mode de décès ordonné prévaut dans l'IRA et joue un rôle important dans le maintien de l'homéostasie tissulaire3.

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La ferroptose est une nécrose régulatrice caractérisée par une peroxydation lipidique, telle que la phosphatidyléthanolamine (PE) contenant de l'acide arachidonique qui joue un rôle important dans l'IRA. Des études sur le métabolisme des lipides rénaux ont été réalisées dans un modèle d'IRA induite par le folate (FA-AKI) par Martin-Saiz et al. Le métabolisme des lipides rénaux a été évalué par spectrométrie de masse par imagerie (IMS), et les glomérules, la moelle et le cortex ont été différenciés dans les groupes traités par le contrôle, l'IRA et l'IRA plus la ferrostatine -1 (inhibiteur de la ferroptose). Sur les 139 lipides identifiés dans 16 catégories, 29 (20,5 %) étaient significativement différents entre les groupes témoin 48-h et AKI. Les espèces totales de PE et de sulfate de lysine ont diminué, tandis que les espèces de phosphatidylinositol (PI) ont augmenté dans l'IRA. Les niveaux d'expression de l'ARNm de Pemt, Pgs1, Cdipt et Tamm liés au métabolisme des lipides ont été perturbés dans l'IRA et cohérents avec les changements lipidiques observés. La ferrostatine-1 a amélioré l'IRA et atténué certaines modifications lipidiques liées à l'IRA, telles que la réduction de la PE et des espèces de sulfate soluble, sans modifier l'expression des enzymes du métabolisme des lipides. En conclusion, dans l'IRA néphrotoxique, les modifications de la composition lipidique rénale sont associées à des modifications de l'expression génique des enzymes métabolisant les lipides, et ce processus pathologique peut être partiellement bloqué par la ferrostatine-1.

La dexaméthasone, un immunosuppresseur largement utilisé, s'est récemment avérée induire une ferroptose en appauvrissant le glutathion (GSH). Massenhausen et al. ont constaté que la dexaméthasone diminuait significativement le niveau de GSH dans les cellules tubulaires et augmentait la sensibilité des cellules tubulaires à la ferroptose. D'autres études ont montré que la dexaméthasone régulait à la hausse la protéine dipeptidase -1 (DPEP1) régulant le métabolisme du GSH d'une manière dépendante du récepteur des glucocorticoïdes (GR), et que la DPEP1 régulée à la hausse pouvait accélérer le catabolisme du GSH. Le knock-out de DPEP1 inverse la ferroptose induite par la dexaméthasone. Les inhibiteurs de la ferroptose, la cilastatine, un inhibiteur de DPEP1, ou l'inactivation du gène DPEP1 ont amélioré la ferroptose tubulaire induite par la dexaméthasone. Cette littérature révèle que la dexaméthasone médie l'augmentation de l'expression de DPEP1 par GR, favorise la déplétion en GSH et la ferroptose des cellules tubulaires rénales, et l'inhibition de ce processus peut améliorer la ferroptose des cellules tubulaires rénales, qui a une grande signification thérapeutique clinique.

AKI et réparation, thérapie régénérative

Sous l'action de facteurs de lésion, les cellules épithéliales tubulaires rénales perdent leur polarité normale, leur nécrose ou leur apoptose, provoquant un déclin rapide et progressif de la fonction rénale sur une courte période. Bien que les cellules des tissus rénaux aient une certaine capacité à se régénérer et à se réparer, lorsque les facteurs de dommages sont graves, complexes ou persistants, le rein subit une réparation incomplète et évoluera progressivement vers une maladie rénale chronique. Les cellules épithéliales tubulaires (CET) sont l'une des cellules cibles importantes pour l'apparition et la progression de l'IRA et sont également la clé de la réparation de l'IRA. Ces dernières années, la recherche sur le mécanisme, le diagnostic et le traitement de la régénération et de la réparation tubulaires rénales après l'IRA a augmenté, et sur la manière de promouvoir la régénération des cellules épithéliales tubulaires rénales et de retarder la chronicité a attiré une attention et une attention croissantes.

Pax2 est un facteur de transcription indispensable au cours du développement rénal. L'étude a révélé que dans le modèle murin de lésion d'ischémie-reperfusion (IRI), le nombre de cellules positives pour Pax2 et le niveau d'ARNm de Pax2 étaient significativement augmentés après l'IRI, et le nombre de cellules ki-67 plus dans les tubules rénaux Les souris knock-out Pax2 ont été significativement diminuées, tandis que TUNEL plus Le nombre de cellules a été significativement augmenté ; et après 14 jours d'IRI, la fibrose interstitielle rénale des souris knock-out Pax2 s'est aggravée. L'expression de la kinase dépendante de la cycline 4 (CDK4) a été significativement réduite chez les souris knock-out Pax2- après IRI par rapport aux souris de type sauvage, et la régulation à la hausse de l'expression de CDK4 a été supprimée par les inhibiteurs de Pax2. Ces résultats suggèrent qu'après IRI, Pax2 réactivé dans les cellules épithéliales tubulaires proximales favorise la prolifération des cellules épithéliales tubulaires proximales et inhibe la fibrose rénale en régulant à la hausse l'expression de CDK41.

De plus, les TEC après AKI peuvent également sécréter des niveaux élevés de GM-CSF, induire l'activation des macrophages réparateurs exprimant l'arginase -1 (Arg1), stimuler la prolifération des TEC et favoriser la réparation rénale. Les TEC peuvent également exprimer un régulateur de l'autophagie, la protéine beclin1, pour atténuer les lésions rénales aiguës, favoriser l'antiprolifération et inhiber la fibrose rénale.

Étant donné que la pathogenèse et le mécanisme de réparation de l'IRA ne sont pas entièrement compris, la surveillance clinique actuelle de l'IRA repose sur le débit urinaire et les marqueurs plasmatiques. Klocke et al. a utilisé la cytométrie en flux pour trier les cellules rénales dans l'urine et a établi un flux de travail pour le séquençage de l'ARN unicellulaire dans l'urine. L'analyse du transcriptome des CET dans l'urine reflète le processus d'endommagement et de réparation de l'IRA et offre de nouveaux moyens et perspectives pour l'identification, la sous-classification, la surveillance et l'intervention de l'évolution naturelle de la cible AKI4.

En termes de traitement de l'IRA, des études récentes ont confirmé que le formotérol, un agoniste des récepteurs 2-adrénergiques, peut favoriser la réparation rénale après IRA chez la souris en induisant la biogenèse mitochondriale. Mais le formotérol a été limité par ses exigences posologiques quotidiennes et sa cardiotoxicité. Shi et al. ont développé des nanoparticules contenant du formotérol, qui peuvent être administrées dans les reins, obtenant ainsi le même effet thérapeutique que l'administration systémique avec des dosages moins fréquents et des doses totales plus faibles, et réduisant la toxicité potentielle des médicaments5.

La glutamine est l'acide aminé libre le plus abondant dans le corps. En cas d'infection et de lésions tissulaires, il participe à la biosynthèse des protéines, au métabolisme énergétique et au piégeage de l'oxygène actif, et est un acide aminé conditionnellement essentiel. Les cellules tubulaires rénales et les cellules immunitaires sont les principaux "consommateurs" de glutamine. Thomas et al. ont découvert que la glutamine intraveineuse peut considérablement améliorer les lésions rénales et le déclin de la fonction rénale induits par l'ischémie-reperfusion chez la souris ; des études ont montré que la glutamine induit une reprogrammation du transcriptome et du protéome dans les cellules épithéliales tubulaires rénales (CET), réduisant l'apoptose des cellules épithéliales, le recrutement des neutrophiles, l'amélioration de la fonction mitochondriale et la phosphorylation oxydative. Pendant ce temps, les chercheurs ont identifié la glutamine-glutamyltransférase 2 (Tgm2) et la kinase de régulation du signal d'apoptose (Ask1) comme les principales cibles de la glutamine dans la signalisation de l'apoptose. La glutamine cible la régulation positive de la voie de signalisation Tgm2-HSP70, inhibe l'activation de Ask1 et JNK, et réduit finalement l'apoptose endogène des mitochondries de TEC. Les résultats de recherche ci-dessus suggèrent que les médicaments à base de glutamine qui ont été utilisés dans la pratique clinique peuvent être utilisés pour traiter les patients atteints d'IRA6.

Le facteur de différenciation de croissance 15 (GDF15) est un membre de la sous-famille GDF et joue un rôle important dans l'anti-inflammation, l'anti-prolifération et l'anti-tumoral. Des études cliniques ont montré que les taux sériques de GDF15 sont élevés chez les patients atteints d'IRC et sont associés à la progression et à la mortalité de l'IRC ; en même temps, les taux sériques de GDF15 sont corrélés avec les taux d'ARNm de GDF15 interstitiel rénal, ce qui suggère que le GDF15 dans le rein peut être libéré dans la circulation sanguine. Cependant, le rôle de GDF15 dans les lésions rénales aiguës et la fibrose interstitielle n'a pas été élucidé. Valino-Rivas et al. ont confirmé que GDF15 peut améliorer les lésions rénales aiguës et la fibrose interstitielle induites par des substances toxiques (folate ou cisplatine) à travers une variété de modèles animaux transgéniques, et l'injection de protéine recombinante d'origine humaine GDF15 n'affecte pas les lésions rénales aiguës et la fibrose interstitielle. A un effet protecteur. Mécaniquement, GDF15 favorise l'expression du facteur rénoprotecteur Klotho et inhibe l'activation du facteur de transcription NF-kB. Par conséquent, GDF15 peut être une nouvelle cible médicamenteuse, fournissant une base théorique pour le traitement clinique de l'IRA et de la CKD7.

IRA et COVID-19

Le COVID-19 est causé par une infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2), qui peut entraîner de graves lésions multi-organes et la mort. Le rein est l'un des principaux organes cibles de la COVID-19, et l'insuffisance rénale aiguë (IRA) est courante chez les patients gravement malades atteints de la COVID-19. Cependant, les mécanismes par lesquels le COVID-19 provoque l'IRA restent largement inconnus.

Des chercheurs tels que Wang ont mené une série d'études approfondies sur le mécanisme pathogène de la nouvelle infection à coronavirus et ont découvert que l'IRA induite par la protéine SARS-CoV-2 N dépend de la protéine Smad3 car le SARS- La protéine CoV-2 N peut interagir avec Smad3 et la signalisation améliorée TGF-/Smad3 conduit à la mort des cellules épithéliales tubulaires et à l'IRA via un mécanisme d'arrêt du cycle cellulaire G1, révélant un rôle direct de la protéine SARS-CoV-2 N dans AKI. Dans le même temps, l'équipe a découvert, grâce à l'étude de souris knock-out du gène Smad3 et d'inhibiteurs spécifiques de Smad3, que l'inactivation du gène Smad3 et l'inhibition de la protéine Smad3 peuvent améliorer de manière significative la mort cellulaire induite par la protéine SRAS-CoV-2 N et la phase aiguë lésion rénale. Par conséquent, l'utilisation de la protéine Smad3 comme cible inhibitrice devrait devenir une nouvelle méthode pour le traitement des lésions rénales aiguës causées par le COVID-191.

L'ACE2 est le principal récepteur permettant au COVID-19 de pénétrer dans les cellules cibles, et les chercheurs ont conçu une variété d'interventions pour cette protéine afin d'atteindre l'objectif de traitement du COVID-19. Hasler et al. a démontré l'efficacité préclinique d'une nouvelle protéine soluble ACE2 (ACE2-1-618-DDC-ABD) dans un modèle murin mortel d'infection par le SARS-CoV-2. Les chercheurs ont fusionné des variants solubles humains de l'ACE2 au domaine de liaison à l'albumine (ABD) lié par un 4-dodécapeptide de cystéine (DDC) de type charnière de matrice dimérique pour améliorer la capacité de liaison au SARS-CoV-2. Cette nouvelle protéine ACE2 soluble a ensuite été administrée par voie intranasale et intrapéritonéale, suivie d'une infection intranasale par le SRAS-CoV-2. Les résultats ont montré que les titres viraux pulmonaires et cérébraux de SARS-CoV-2 étaient significativement réduits chez les animaux recevant de l'ACE2-1-618-DDC-ABD, avec des lésions rénales concomitantes, par rapport aux titres élevés chez les témoins infectés non traités Visiblement allégés. Ainsi, ce nouveau variant soluble de l'ACE2 humain, ACE2-1-618-DDC-ABD, peut convertir une infection mortelle en une infection plus bénigne, comme démontré dans un modèle animal de COVID-19 avec un poumon sévère et un rein tubulaire proximal modéré Sur la base de son efficacité préclinique, cette expérience apporte de nouvelles idées pour l'amélioration et le traitement du COVID-192.

Comme mentionné précédemment, l'ACE2, en tant que premier récepteur hôte identifié pour le SRAS-CoV -2, est responsable de la régulation inverse de la voie de signalisation rénine-angiotensine (RAS) en inactivant par voie enzymatique l'angiotensine II. Le losartan est un bloqueur des récepteurs de l'angiotensine II qui inhibe l'internalisation médiée par l'angiotensine II de l'angiotensine ACE2. Sur la base de ce contexte, Rahmani et al. a étudié l'effet de l'Ang II et du losartan sur l'infection par le SRAS-CoV-2 afin de fournir des preuves à l'appui du losartan en tant que traitement néoadjuvant possible du SRAS-CoV-2.

Les séquences d'ARN spécifiques au virus participent aux mécanismes antiviraux de l'hôte en activant des centaines de gènes stimulés par l'IFN (ISG), favorisant l'état antiviral de l'hôte. L'équipe a découvert que le losartan régule à la hausse les ISG antiviraux tels que BST2 et IFITM1 via un modèle organoïde rénal, ce qui aide à réduire la sensibilité des cellules tubulaires rénales au SRAS-CoV-2. Par conséquent, le traitement au losartan peut protéger contre le COVID-19-AKI. Cette étude suggère un rôle protecteur potentiel des inhibiteurs du RAS contre l'infection par le SARS-CoV-23.

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