Dynamique transcriptionnelle spécifique à l'alcool de la reconsolidation de la mémoire et des rechutes, partie 3

En utilisant DESeq2 [58], nous avons identifié un ensemble de 44 gènes dont les niveaux d'expression étaient significativement modifiés dans la DH, avec 34 gènes régulés positivement et 10 gènes régulés négativement (Padj< 0.05; Fig. 5C, D and Table S2). 

Ces dernières années, les chercheurs ont découvert que les gènes avaient un impact important sur la santé et le développement humains. Parmi eux, la régulation négative des gènes est liée à de nombreux problèmes de santé, tels que le cancer, les troubles anxieux, la dépression, etc. Dans le même temps, il existe également des études montrant que la régulation négative des gènes peut affecter la mémoire des personnes.

Cependant, nous devons également voir que les humains ont une forte adaptabilité et peuvent améliorer leurs niveaux d’expression génétique grâce à diverses méthodes, améliorant ainsi la mémoire et les capacités cognitives.

Premièrement, maintenir une bonne santé peut nous aider à réduire le risque de régulation négative des gènes. Cela implique de maintenir des habitudes alimentaires saines et d’éviter les modes de vie malsains tels que le tabagisme et l’abus d’alcool. De plus, une activité physique régulière et un entraînement mental approprié peuvent également contribuer à améliorer la mémoire et à renforcer les capacités cognitives.

Deuxièmement, maintenir un état émotionnel positif peut également avoir un impact positif sur l’expression des gènes. La recherche montre qu’un état émotionnel positif peut aider à réduire le stress, à soulager les symptômes de la dépression et à améliorer la mémoire et les capacités de réflexion.

De plus, certaines petites habitudes de la vie quotidienne peuvent également avoir un impact sur l’expression des gènes. Par exemple, des études ont montré qu’une bonne quantité de sommeil et une exposition à l’environnement naturel peuvent favoriser l’expression des gènes. Par conséquent, nous pouvons améliorer notre mémoire et nos capacités cognitives en modifiant notre mode de vie et nos habitudes.

En bref, la mémoire humaine et les capacités cognitives peuvent être continuellement améliorées et maintenues grâce à un mode de vie actif et à des habitudes saines. Bien que la régulation négative des gènes puisse avoir des effets néfastes sur nos vies, tant que nous réagissons de manière proactive, nous pouvons avancer régulièrement sur la voie de la santé, de la longévité et du bonheur. On peut voir que nous devons améliorer la mémoire, et la Cistanche deserticola peut améliorer considérablement la mémoire, car la Cistanche deserticola est une matière médicinale traditionnelle chinoise qui a de nombreux effets uniques, dont l'un est d'améliorer la mémoire. L’efficacité de la viande hachée vient de ses différents ingrédients actifs, notamment l’acide, les polysaccharides, les flavonoïdes, etc. Ces ingrédients peuvent favoriser la santé cérébrale de diverses manières.

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Nous avons en outre constaté que dans le mPFC, l'expression de 9 gènes était considérablement modifiée (3 étaient régulés positivement et 6 étaient régulés négativement) ; aucun de ces gènes ne se chevauchait avec les gènes DH présentant une expression altérée (Fig.5C).

Nous nous sommes ensuite concentrés sur les gènes précédemment impliqués dans les études sur la mémoire et/ou l’addiction. Ainsi, nous avons évalué les changements d'expression après récupération dans les gènes d'intérêt détectés par RNA-seq en effectuant une analyse quantitative par réaction en chaîne de la transcriptase inverse-polymérase (qRT-PCR) d'échantillons de cerveau prélevés sur un lot différent d'animaux à cinq moments après la mémoire d'alcool. récupération. Au total, nous avons testé 10 gènes dans le DH et 2 gènes dans le mPFC (Tableau S2).

Nous avons constaté que la récupération de la mémoire alcoolique conduisait à une régulation négative de l'expression de l'ARNm de Adcy8 (codant pour l'adénylate cyclase 8) et de Slc8a3 (codant pour la famille 8 de porteurs de soluté (échangeur de sodium/calcium), membre 3), ainsi qu'à une régulation négative de Neto1 (codant pour la neuropiline (NRP) et l'expression de type tolloïde (TLL) 1) dans le DH (Fig. 5E – G), ainsi qu'à la régulation positive de l'expression de Fkbp5 (codant pour la protéine de liaison FK506 5) dans le mPFC.

Conformément à nos résultats qRT-PCR antérieurs (Fig. 2), l'expression d'Arc et Egr1 a montré une tendance à la régulation positive par récupération de mémoire dans le DHand mPFC ainsi que dans l'ARN-seq (Tableau S2). Enfin, des résultats très similaires ont été obtenus en utilisant un génome de référence plus récent, mm10 (Figure S6).

Nous avons ensuite testé si l'expression de gènes spécifiques que nous avons constatés modifiés lors de la récupération de souvenirs d'alcool était affectée par la récupération de souvenirs non alcoolisés associés au saccharose, comme la régulation positive commune de l'expression de l'ARNm d'Arc et Egr1 (Fig. 6A, B).

Comme le montre la figure 6C – F, l'expression des ARNm d'Adcy8, Slc8a3, Neto1 et Fkbp5 n'a pas été affectée par la récupération de la mémoire par le saccharose, bien qu'une tendance vers une expression accrue de l'ARNm de Neto1 ait été notée après 10 minutes de récupération de la mémoire par le saccharose, c'est-à-dire dans la direction opposée à la diminution de l'expression de l'ARNm induite par la récupération de la mémoire alcoolique.

Pour résumer, ces expériences ont identifié une dynamique transcriptionnelle unique déclenchée par la récupération de la mémoire alcoolique, ce qui n'est pas courant pour les souvenirs d'une récompense naturelle, à savoir les souvenirs associés au saccharose.

DISCUSSION

Nous montrons ici que la reconsolidation des mémoires associées à l'alcool nécessite une transcription génique de novo et que la recherche d'alcool peut être perturbée en inhibant la transcription après la récupération de la mémoire alcoolique.

Il est important de noter que nos résultats suggèrent que, même si l'expression altérée de certains gènes constitue probablement un mécanisme commun de reconsolidation de plusieurs types de souvenirs, le traitement des souvenirs liés à l'alcool est également caractérisé par un profil transcriptionnel unique.

Nous avons constaté que la récupération de souvenirs d'alcool ou de souvenirs associés à une récompense naturelle (saccharose) déclenchait des augmentations similaires de l'expression de l'ARNm des IEG Arc et Egr1 dans la DH et la mPFC.

En revanche, l'analyse de l'ARN-seq a révélé un sous-ensemble de gènes (Adcy8, Slc8a3 et Neto1 dans la DH et Fkbp5 dans la PFC) dont l'expression était modifiée sélectivement par la récupération de l'alcool, mais pas par les souvenirs de récompense du saccharose, soulevant la possibilité intrigante que l'alcool -les souvenirs associés qui déclenchent la rechute ont des mécanismes moléculaires uniques qui pourraient être ciblés pour les perturber de manière sélective.

Nous montrons que la régulation négative de l'ARC peu de temps après la récupération de la mémoire d'alcool abolit la recherche d'alcool (l'expression du CPP d'alcool), indiquant un rôle critique pour l'expression de l'ARC dans l'hippocampe dans la reconsolidation des mémoires d'alcool. Arc est un IEG régulé par CREB, rapidement induit par l'activité neuronale, et connu pour réguler la plasticité synaptique et médier la formation de la mémoire (56).

Nous avons précédemment montré que l'inhibition de la machinerie traductionnelle qui contrôle la synthèse des protéines ARC perturbait la reconsolidation de la mémoire alcoolique et empêchait la rechute dans la recherche et la consommation d'alcool dans un paradigme d'auto-administration chez le rat [5]. En effet, Arc a été décrit comme un acteur clé dans la reconsolidation des mémoires associées à la drogue [5, 13, 22] et à la peur [46, 47].

Nous avons constaté que l'expression de l'ARNm d'Arc atteignait un sommet 30 minutes après la récupération de la mémoire alcoolique et revenait aux niveaux de base dans les 30 minutes suivantes, suivie d'une augmentation transitoire des niveaux de protéines ARC, culminant 1 heure après la récupération de la mémoire.

Ces dynamiques ARC transitoires impliquent que la récupération de la mémoire alcoolique induit une dégradation rapide de l'ARNm [59] et des protéines [60]. En conséquence, nous avons constaté que la reconsolidation de la mémoire alcoolique était perturbée lorsque nous inhibions l'expression de l'ARC 1 heure, mais pas 3 ou 9 heures après la récupération de la mémoire.

Il est admis que la « fenêtre de reconsolidation » dure environ 5 à 6 heures, car les manipulations effectuées 5 à 6 heures après la récupération de la mémoire n'ont pas réussi à affecter les comportements ciblés [7, 10, 11]. Nos résultats suggèrent donc que la fenêtre de reconsolidation pourrait être inférieure à 5 heures, au moins lorsque la régulation positive de l'expression de la protéine ARC est requise pour la re-stabilisation de la mémoire.

Cette découverte souligne l'idée selon laquelle la durée de la labilité de la mémoire après récupération varie dans les contextes expérimentaux en fonction des manipulations et de l'événement moléculaire d'intérêt.

Alors que nous avons localisé le rôle causal de l'ARC dans la reconsolidation de la mémoire alcoolique dans la DH, une région cérébrale précédemment impliquée dans la reconsolidation des mémoires contextuelles de drogues [39, 40, 48, 50], l'expression des ARNm d'Arc et Egr1 a également été régulée positivement dans le mPFC.

Les sous-régions préfrontales prélimbiques et infralimbiques ont été impliquées dans la reconsolidation de la mémoire médicamenteuse [33, 34], ce qui suggère que le mPFC est une région cérébrale candidate qui régule la recherche d'alcool via des mécanismes de reconsolidation.

Nos découvertes actuelles sont cohérentes avec notre observation précédente de niveaux de protéine ARC régulés positivement dans cette région du cerveau suite à la récupération de la mémoire alcoolique dans une procédure opérante d'auto-administration d'alcool [5].

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