Approches thérapeutiques alternatives aux antibiotiques conventionnels : avantages, limites et application potentielle en médecine
May 31, 2023
Mots clés:résistance antimicrobienne(RAM); les bactéries multirésistantes (MDR) ; thérapie combinée; stratégies thérapeutiques;maladies infectieuses
1. Introduction
La résistance multiple aux médicaments (MDR) est identifiée par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) comme l'une des menaces les plus graves pour la santé mondiale, la sécurité alimentaire et le développement [1]. Elle peut toucher n'importe qui, à n'importe quel âge et dans n'importe quel pays. Il s'agit désormais d'un défi mondial majeur de santé publique qui se pose pour de multiples raisons, notamment la surpopulation, l'augmentation de la migration mondiale et la pression sélective due à l'utilisation accrue d'antibiotiques. L'OMS a classé la résistance aux antibiotiques parmi les trois menaces les plus importantes pour la santé publique au XXIe siècle (Figure 1) [2]. Il estime que les infections causées par des bactéries multirésistantes (MDR) (bactéries qui sont simultanément résistantes à trois types d'antibiotiques ou plus utilisés dans une clinique) tuent environ 700 000 personnes dans le monde chaque année et que ce nombre pourrait augmenter à 10 millions de décès d'ici 2050, dépassant le nombre annuel actuel de décès liés au cancer, si aucune mesure n'est prise [3–5].
Figure 1.Liste prioritaire pour le développement de nouveaux antibiotiques selon l'Organisation mondiale de la santé. Adapté de (Zyman A; et al., 2022) [6].
Cela appelle la communauté scientifique à concevoir de nouveaux antibiotiques ou des approches thérapeutiques innovantes pour traiter les infections prioritaires critiques résistantes aux antibiotiques (5). Les pathogènes bactériens courants, tels que Klebsiella pneumonia, Acinetobacter baumannii, Pseudomonasaeruginosa, Escherichia coli, etc. ont évolué et sont devenus résistants à de multiples antibiotiques et leur traitement devient maintenant problématique (Figure 1). Un nombre croissant d'infections, telles que la pneumonie, la tuberculose, la gonorrhée ou la salmonellose deviennent plus difficiles à traiter car les antibiotiques utilisés pour traiter ces infections perdent leur efficacité malheureusement, l'administration inadéquate et irrégulière d'antibiotiques contribue également de manière significative au développement d'antibiotiques résistance, ce qui entraîne des hospitalisations prolongées et une augmentation des dépenses médicales (7). De plus, plusieurs études ont rapporté que l'utilisation généralisée d'antibiotiques pour les patients hospitalisés COVID-19 sans infection secondaire établie a été nettement augmentée, entraînant ainsi une augmentation de la résistance aux antimicrobiens en entraînant la sélection d'organismes MDR (8-11 ]. Les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) dans son rapport spécial de l'année 2022 intitulé "COVID-19US Impact on Antimicrobial Resistance" ont également conclu que la menace d'infections résistantes aux antimicrobiens est non seulement toujours présente mais s'est aggravée (12). Il y a donc un besoin urgent de nouvelles classes d'antimicrobiens et d'autres approches innovantes pour lutter contre l'émergence des bactéries MDR et sortir de l'impasse thérapeutique. En plus des approches traditionnelles, plusieurs nouvelles approches (Figure 2), tels que les peptides antimicrobiens bactériophages, les huiles essentielles et les thérapies axées sur l'hôte présentent un grand potentiel.
L'objectif de cette revue de la littérature est de faire le point sur ces différentes approches thérapeutiques menées au cours de la dernière décennie et de discuter de leurs applications dans la lutte contre l'émergence de la résistance bactérienne aux antibiotiques. Nous soulignons également les mécanismes sous-jacents, les avantages et les limites de ces stratégies antimicrobiennes mentionnées." enfin, nous formulons une perspective et donnons nos recommandations sur les orientations pratiques potentielles et les nouvelles stratégies antimicrobiennes sur la base d'une brève conclusion.
2. Nouvelle thérapie antibiotiqueLa promulgation de la 21st Century Cures Act et de la Generating Antibiotic IncentivesNow (GAIN) ACT, qui a abouti à l'indication OIDP (Qualified Infectious Disease Product), a ravivé l'innovation pour gérer la résistance aux antibiotiques. Plazomicin, CefiderocolEravacycline et New 3-Lactam- -Lactamase Inhibitor Combinations sont des exemples d'antimicrobiens OIDP efficaces [13,14].
2.1. Plazomicine
La plazomicine est un nouvel aminoglycoside semi-synthétiqueantimicrobiendérivé de la sisomicine à laquelle un groupe N1 2(S)-hydroxy aminobutyrique et un groupe hydroxyéthyle sont ajoutés en position 6' (15). Il a été développé pour cibler les entérobactéries MDR, y compris les organismes capables de produire des enzymes modifiant les aminoglycosides (AME), des bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) et des carbapénémases (16). Ces pathogènes résistants peuvent être responsables d'infections bactériennes graves, notamment de pneumonies ou de bactériémies nosocomiales devenues problématiques dans le monde entier et pour lesquelles les aminoglycosides plus anciens, dont l'amikacine, la gentamicine et la tobramycine, ont une activité limitée (16La plazomicine est une molécule cationique et hydrophile qui a une faible efficacité antibactérienne dans des conditions anaérobies, telles qu'un abcès ou une urine acide [17].En comparant la plazomicine à l'osisomicine et à la gentamicine, les substituants bloquants entraînent une légère perte d'efficacité antibactérienne tandis que la présence d'AME renforce son activité contre les souches bactériennes capables de produire des AME ( 18, 19] En fait, à l'exception de Proteus mirabilis et de Morganella, la morganiplazomicine s'est avérée plus efficace que les autres aminoglycosides étudiés contre Escherichia coli producteur de BLSE, la pneumonie à Klebsiella productrice de BLSE, les entérobactéries résistantes aux carbapénèmes (CRE) et entérobactéries résistantes à la colistine.Il a également eu des performances similaires aux combinaisons méropénem-vaborbactam et avibactam-ceftazidime (16,2021et avait une activité similaire à d'autres aminoglycosides contre les isolats Gram-positifs ; qui a accordé son approbation de la Food and Drug Administration (FDA) pour le traitement des adultes atteints d'infections urinaires compliquées (cUTI) et de pyélonéphrite causées par des micro-organismes sensibles et maintient une activité bactéricide contre la plupart des entérobactéries résistantes aux aminosides [22,23].
Comme les autres antimicrobiens aminosides, la plazomicine est mal absorbée et doit être administrée par voie parentérale [15]. La surveillance de la fonction rénale est une priorité lors de l'utilisation de ce médicament. Il a également été constaté que la plazomicine pénètre dans les poumons non enflammés à un degré similaire à celui de l'amikacine [13]. Il convient de noter que la FDA a approuvé la plazomicine avec une boîte noire mettant en garde contre les effets de la classe des aminoglycosides (néphrotoxicité, ototoxicité, blocage neuromusculaire et risque de grossesse) comme elle l'a fait pour les autres aminoglycosides [24]. La notice de la FDA recommande des schémas posologiques alternatifs de 10 mg/kg une fois par jour chez les patients avec CLCr inférieur ou égal à 30 et<60 mL/min and 10 mg/kg every 48 h in patients with CLCr ≤ 15 and <30 mL/min [25]. Moreover, plazomicin has been evaluated in synergy experiments against MDR Enterobacteriaceae, including isolates with resistance to aminoglycosides and β-lactams [26]. The high acquisition cost of this aminoglycoside along with the cost of therapeutic monitoring will necessitate diligent antimicrobial stewardship, and be an issue for medical care providers [25]. Checkerboard experiments and time–kill assays both showed that plazomicin and piperacillin/tazobactam or ceftazidime worked together synergistically without any evident hostility. This next-generation aminoglycoside may also be used in combination therapy for severe Gram-negative infections caused by MDR Enterobacteriaceae. It has been evaluated with other antibiotics, mostly carbapenems against Acinetobacter baumannii [27]. Meropenem or imipenem in combination with plazomicin consistently resulted in synergy [22]. Newer beta-lactam/beta-lactamase inhibitors have demonstrated excellent activity against most major carbapenem-resistant phenotypes; yet, the emergence of resistance to ceftazidime/avibactam has already been reported, occurring both prior to exposure to the antibiotic and during active treatment [28].
Les aminoglycosides sont utilisés comme thérapies complémentaires avec les bêta-lactamines pour les infections graves depuis des décennies en raison de leurs mécanismes d'action synergiques [25]. Cependant, la propagation récente des déterminants de la résistance aux aminoglycosides a menacé cette classe d'antimicrobiens. Cela est particulièrement vrai dans les isolats CRE, dont il a été démontré qu'ils hébergent de nombreux phénotypes AME [25]. Cela pourrait être une autre voie pour la plazomicine pour entrer dans l'utilisation clinique de routine. Il convient de répéter que la plazomicine n'a pas reçu d'indication de la FDA pour le traitement des infections graves à CRE ; cependant, plusieurs données, à la fois in vitro et in vivo, soutiennent actuellement son utilisation dans des schémas thérapeutiques combinés pour cette indication [29,30] ; car la plazomicine et le méropénem ou la tigécycline semblaient à la fois plus efficaces et plus sûrs que ceux utilisant la colistine [25].
2.2. Éravacycline
Eravacycline is a newly developed tetracycline derivative distinguished from earlier generations of tetracyclines and tigecycline in that it is a fully synthetic compound containing both a fluorine atom and a pyrrolidine acetamido group side chain at the C9 position on its D-ring which protects against tetracycline-specific resistance mechanisms used by both Gram-positive and Gram-negative bacteria [31], including the "MP3" of Morganella spp., Proteus spp., Pseudomonas spp., and Providencia spp., that are naturally resistant to tetracyclines through a chromosomally mediated efflux pump, and many other isolates who developed resistance through genetic modifications [32]. In an in vitro surveillance study, eravacycline was compared with several other agents, including tigecycline, meropenem, and piperacillin-tazobactam, to evaluate the minimum inhibitory concentrations (MICs) for 50% (MIC50) and 90% (MIC90) of isolates. The organisms tested included: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Staphylococcus aureus, and Enterococcus [31]. For Enterobacteriaceae as a whole, Eravacycline had potent activity against many Gram-negative bacteria, even those with reduced susceptibility to tigecycline, with the MIC50 lower than the FDA breakpoint of 0.5. Compared with tetracycline and tigecycline (MIC50/90 8/>32 µg/mL and 0.5/4 µg/mL, respectively) eravacycline was more potent (MIC50/90 0.25/1 µg/mL) for Acinetobacter spp., including those demonstrating carbapenem, fluoroquinolone, and aminoglycoside resistance (MIC50/90 >8/>32µg/mL, 2/8 µg/mL et 0.5/2 µg/mL pour la tétracycline, la tigécycline et l'éravacycline, respectivement) [33]. Par rapport à la CMI90 de l'eravacycline de 0.13 µg/mL pour le SARM, la tigécycline avait une CMI90 de 0.25 µg/mL, indiquant un degré plus élevé de sensibilité par rapport au point critique de la tigécycline de 0,5 µg/mL 14. Contre Staphylococcus spp. ; les niveaux MIC50 et MIC90 étaient inférieurs au seuil de sensibilité de la FDA [33,34]. De plus, l'éravacycline a démontré de faibles niveaux de CMI5 0 contre certaines bactéries anaérobies cliniquement significatives, notamment Bacteroides fragilis, Clostridium diffificile et Clostridium perfringens [33,35,36]. Pour Neisseria gonorrhoeae, la CMI de l'éravacycline était de 0,12 µg/mL et la CMI90 était de 0,25 µg/mL, contre 0,25 et 0,5 µg/mL , respectivement, pour la tigécycline ; aucun point d'arrêt n'a été défini pour l'un ou l'autre des agents [37]. Parmi les isolats présentant une sensibilité réduite à la ceftriaxone ou au céfixime, 95 % avaient une CMI qui restait inférieure ou égale à 0,25 µg/mL pour l'éravacycline et inférieure ou égale à 0,5 µg/mL pour la tigécycline. Parmi les isolats présentant une sensibilité réduite à l'azithromycine, la CMI est restée inférieure ou égale à 0,25 µg/mL pour 87 % testés contre l'éravacycline et inférieure ou égale à 0,5 µg/mL pour 100 % testés contre la tigécycline, et tous les isolats avaient une CMI inférieure à ou égal à 0,5 µg/mL pour l'éravacycline et la tigécycline [38]. Ainsi, avec un large spectre d'activité contre les entérobactéries, les organismes Gram-positifs résistants et les anaérobies, son utilisation principale en thérapie sera très probablement pour le traitement des infections causées par des agents pathogènes résistants chez les patients qui ne peuvent pas recevoir d'autres agents. Les arguments en faveur de cette utilisation sont renforcés dans les zones à taux élevés de bactéries productrices de BLSE et de CRE [39].
L'éravacycline peut également être un choix souhaitable pour les personnes à risque d'infection à Clostridium difficile en raison de son efficacité in vitro contre la bactérie, et dans le traitement d'une variété d'infections Gram-négatives et mixtes résistantes où la tigécycline ne serait pas utile en raison d'une amélioration comparativement profil de tolérance et d'effets indésirables dans les études réalisées à ce jour. De plus, la popularité de l'éravacycline en tant que thérapie alternative pour des populations particulières est accrue par le fait qu'il ne s'agit pas d'un antibiotique -lactamine [34,39,40]. Dans un effort pour arrêter la propagation de la résistance aux carbapénèmes, il s'agit également d'une autre option en tant que régime d'épargne des carbapénèmes [41]. Cependant, une nouvelle limitation de la tétracycline est qu'elle n'est disponible que sous forme de perfusion intraveineuse, car sa formulation orale a été interrompue après son échec décevant et les résultats médiocres des études cliniques [42,43]. Alors qu'il existe plusieurs options orales disponibles pour les infections à Gram positif résistantes, il existe des options orales limitées pour les infections à Gram négatif résistantes. Une formulation orale d'eravacycline aurait pu grandement affecter le traitement de ces infections non indiquées sur l'étiquette, faciliter le retrait des cathéters intraveineux centraux et potentiellement réduire la durée du séjour à l'hôpital. Les avertissements et les précautions associés à l'eravacycline sont ceux courants dans la classe des tétracyclines, y compris la décoloration des dents et l'inhibition réversible de la croissance osseuse qui empêchent son utilisation au-delà du premier trimestre de la grossesse et chez les enfants de moins de 8 ans [40].
2.3. Céfifidérocol
Le céfifidérocol est une nouvelle céphalosporine sidérophore parentérale ciblant les bactéries Gram-négatives, y compris les souches résistantes aux carbapénèmes. Les caractéristiques structurelles du céfidérocol ; en plus des structures chimiques similaires de la ceftazidime et de la céfépime, qui sont capables de résister à l'hydrolyse par les -lactamases ; montrent un composant chimique unique qui est une fraction catéchol sur la chaîne latérale C-3 qui chélate le fer et imite les molécules sidérophores naturelles. Le céfifidérocol a démontré une stabilité structurelle contre l'hydrolyse par les sérine- et les métallo- -lactamases (MBL), y compris les carbapénémases cliniquement pertinentes telles que la carbapénémase de Klebsiella pneumoniae et l'oxacilline carbapénémmase [44,45]. Compte tenu de son mécanisme sidérophore unique et de sa puissante activité contre plusieurs bactéries Gram-négatives prouvées par plusieurs grandes études multinationales in vitro et in vivo, qui n'ont pas été démontrées avec les conjugués de monobactam antérieurs ; il a été approuvé par la FDA américaine pour la prise en charge des cUTI et est considéré comme une option viable pour plusieurs infections multirésistantes là où il existe des antibiotiques efficaces et bien tolérés limités [45–47]. Cependant, aucune activité in vitro cliniquement pertinente contre la plupart des bactéries Gram-positives et anaérobies n'a été démontrée [44]. Semblable à d'autres antibiotiques -lactamines, le céfidérocol est généralement bien toléré [48]. La dose standard de céfidérocol est de 2 g administrée toutes les 8 h en perfusion de 3 h avec des ajustements posologiques recommandés pour les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure ou égale à 60 mL/min et une augmentation de la fréquence à toutes les 6 h pour les patients avec une clairance de la créatinine augmentée. clairance rénale (CLCR supérieure ou égale à 120 mL/min) [48].
Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés dans les essais cliniques étaient des augmentations de l'alanine aminotransférase (ALT) et de l'aspartate aminotransférase (AST) sériques, ce qui nécessite une surveillance périodique des enzymes hépatiques chez les patients recevant un traitement au céfidérocol [49]. Les préoccupations concernant les événements indésirables liés à l'homéostasie du fer chez l'homme ont été discutées compte tenu du mécanisme unique de transport dans les cellules bactériennes. Dans trois essais cliniques publiés à ce jour, les événements indésirables liés à l'anémie et les variables liées à l'homéostasie du fer étaient similaires entre les bras céfidérocol et comparateur [50–52]. La résistance au céfidérocol est complexe et mal caractérisée et les estimations de la fréquence de la résistance acquise au céfidérocol sont actuellement inconnues.
2.4. Nouvelle thérapie antibiotique combinée De nombreuses combinaisons innovantes d'inhibiteurs de -lactamines-lactamases (BLBLI) ont été créées en raison de l'arsenal limité contre les bactéries Gram-négatives résistantes aux médicaments [53]. Les données cliniques concernant l'utilisation de ces médicaments pour traiter les bactéries multirésistantes sont limitées et reposent principalement sur des études non randomisées. Ces médicaments offrent divers niveaux de couverture in vitro de la CRE.
2.4.1. Ceftazidime–Avibactam
Ceftazidime–avibactam (CAZ–AVI), une association de la ceftazidime anti-pseudomonale céphalosporine de troisième génération hydrolysée par les BLSE de classe A et les carbapénémases, les carbapénémases de classe B et les céphalosporinases de classe C mais pas par la plupart des carbapénémases de classe D [53] ; et le nouvel inhibiteur de -lactamase avibactam qui inhibe la classe A, la classe C et certaines des -lactamases de classe D fournissant, comme les données publiées l'ont montré, une large couverture des bactéries Gram-négatives, y compris des souches hautement résistantes, telles que ESBL-, AmpC- , et sérine CPE et Pseudomonas aeruginosa, ainsi que certaines des bactéries produisant des carbapénémases de classe D, telles que OXA-24, OXA-40, OXA{{10}} (dans Acinetobacter baumannii) et OXA-48 (chez Klebsiella pneumoniae) mais pas contre les producteurs de MBL [53,54]. L'administration et le schéma posologique recommandés sont de 2 g de ceftazidime et 0,5 g d'avibactam en perfusion continue administrée sur 2 h avec une posologie de trois fois par jour [55]. CAZ-AVI présente une pharmacocinétique linéaire [56]. Il ne subit pas de métabolisme hépatique et n'est que faiblement attaché aux protéines. Parce qu'il est réellement excrété, les posologies doivent être modifiées en cas d'insuffisance rénale [57]. Une étude observationnelle, prospective et multicentrique incluant 137 patients et des isolats provenant principalement de bactériémies (46 %) et d'isolats respiratoires (22 %), dont 28 % ont été traités avec CAZ-AVI et 72 % avec de la colistine, a été menée pour comparer les deux l'efficacité des médicaments dans le traitement de Klebsiella pneumoniae. Comparativement aux patients traités avec de la colistine, ceux qui ont reçu CAZ-AVI avaient une probabilité de 64 % plus élevée d'obtenir un résultat favorable [56]. Les patients atteints de bactériémie causée par Klebsiella pneumoniae productrice de carbapénémase avaient amélioré leurs scores d'évaluation séquentielle de défaillance d'organe (SOFA) lorsque CAZ-AVI était administré comme traitement de sauvetage [58]. De plus, CAZ-AVI et l'aztréonam travaillent ensemble pour surmonter la résistance provoquée par la synthèse des MBL par les entérobactéries [59].
2.4.2. Ceftolozane–Tazobactam
Le ceftolozane–tazobactam (C/T) est un nouvel antibiotique résultant de l'association d'une nouvelle céphalosporine, structurellement similaire à la ceftazidime, avec le tazobactam, un inhibiteur bien connu des -lactamases. Cet appariement illustre la faisabilité de combiner un inhibiteur de -lactame et de -lactamase qui ne sont pas parfaitement appariés sur le plan pharmacocinétique. En fait, ils partagent des valeurs de liaison aux protéines similaires mais diffèrent par leur demi-vie et leur disposition métabolique [60]. Ils sont bien tolérés, les événements indésirables les plus fréquents étant ceux associés à toute autre céphalosporine, comme les nausées, les vomissements et la diarrhée. L'association a montré une activité contre le MDR Pseudomonas aeruginosa et les entérobactéries productrices de BLSE et a récemment été approuvée pour le traitement des cas, avec HABP/VABP, et cUTI, y compris la pyélonéphrite, par la FDA américaine et l'EMA. Il n'a pas encore été approuvé pour une utilisation chez les patients pédiatriques [53]. Cependant, le médicament a une valeur particulière pour les cliniciens à prescrire dans tout type de localisation infectieuse et s'avère utile dans les infections graves suspectées ou documentées dues à MDR Pseudomonas aeruginosa. De plus, il s'agit d'un agent prometteur d'épargne des carbapénèmes qui doit être utilisé de manière réfléchie pour le traitement des infections causées par les producteurs de BLSE, permettant ainsi une stratégie d'épargne des carbapénèmes [60]. La compatibilité physique du C/T avec les 95 autres médicaments intraveineux courants a été examinée dans de nombreuses études [61–63]. Le C/T était compatible avec 90,5 % des médicaments testés, y compris le métronidazole. Il était incompatible avec l'albumine, l'amphotéricine B (à la fois désoxycholate et formulations lipidiques), la caspofungine, la cyclosporine, la nicardipine, la phénytoïne et le propofol [53]. Bien que le C/T ait une efficacité limitée contre les anaérobies, il couvre un large éventail de bactéries Gram-négatives, y compris les Pseudomonas aeruginosa multirésistantes et ultrarésistantes aux médicaments (XDR) et les entérobactéries productrices de BLSE. Il convient de noter que C/T n'a qu'une activité sporadique ou aucune activité contre Staphylococcus spp.; Enterococcus spp.; Acinetobacter spp., Clostridium diificile et d'autres agents pathogènes résistants (tels que les fabricants de carbapénèmases) [64–67].
3. Phage thérapeutique
La phagothérapie remonte au début du XXe siècle, avant même la découverte de la pénicilline par Alexander Fleming en 1928 [68]. La première activité phagique remonte à 1896, lorsque Ernest Hankin a rapporté que les eaux des fleuves Gange et Yamuna en Inde possédaient une activité antibactérienne contre Vibrio cholerae [69]. À la fin des années 1910, à la suite des premiers travaux des bactériologistes anglais Ernest Hankin et Frederick Twort, un microbiologiste français de l'Institut Pasteur (Félix d'Hérelle, 1917) identifie des virus parasitant spécifiquement et sélectivement les bactéries et les nomme « mangeurs de bactéries » (bactériophages). ) [70,71]. C'est d'Herelle qui a développé le premier l'idée d'utiliser les phages à des fins thérapeutiques pour traiter une infection bactérienne avec des résultats encourageants [69]. Cependant, depuis la découverte et le développement des antibiotiques, la phagothérapie a été largement abandonnée dans le monde occidental en raison de l'efficacité et des promesses des antibiotiques, à l'exception de l'Union soviétique et de certains pays d'Europe de l'Est [69]. Récemment, et face à l'émergence rapide de bactéries résistantes, les phages (estimés à plus de 1031 particules) sont réapparus comme thérapies alternatives et complémentaires pour contrôler les infections bactériennes [72]. Ainsi, la phagothérapie s'est révélée être une alternative intéressante dans la lutte contre les bactéries multirésistantes [73]. Les phages ou bactériophages sont des virus lytiques qui infectent exclusivement et spécifiquement les espèces bactériennes, montrant des effets bactéricides contre les bactéries Gram-positives et Gram-négatives [74,75]. En revanche, certains ont tendance à être spécifiques à une espèce ou à une souche particulière de bactéries [76]. Les phages à ADN double brin à queue (ordre Caudovirales) sont le groupe le plus étudié et on pense qu'ils représentent 96 % de tous les phages et sont facilement isolés de diverses sources environnementales (sol, eaux usées et milieux aquatiques) [73]. En adhérant, via des protéines de queue, à des récepteurs de surface spécifiques de bactéries, les phages insèrent leur matériel génétique dans leurs hôtes bactériens [69]. Plusieurs types de cycles de vie peuvent être déclenchés par les bactériophages, dont les deux plus fréquents sont les cycles lytique et lysogénique [68]. Au cours du cycle lysogénique, l'ADN du virion est incorporé dans le génome bactérien. Le prophage résultant réplique son matériel génétique dans la cellule bactérienne sans l'endommager jusqu'à ce que le cycle lytique soit déclenché [68,77]. Sans aucun doute, les prophages sont censés être évités et les phages lytiques sont sélectionnés. Au cours du cycle lytique, le phage utilise la machinerie cellulaire pour produire jusqu'à 20,000 nouveaux virions par cellule bactérienne infectée dans des conditions optimales [68]. Ces phages sécrètent des enzymes lytiques (endolysines) qui hydrolysent la paroi cellulaire bactérienne pour assurer la libération des phages [77,78]. Depuis, il est devenu clair que la phagothérapie et l'application de ses endolysines offrent la possibilité d'appliquer des traitements antibactériens plus spécifiques et proposent une solution potentielle au problème de la résistance aux antibiotiques [79]. Le tableau ci-dessous (tableau 1) montre certains avantages de l'application de la phagothérapie pour lutter contre les infections bactériennes.
3.1. Applications en médecine
Avant l'avènement des antibiotiques, la phagothérapie était utilisée pour traiter un large éventail de maladies infectieuses bactériennes, notamment le choléra [89–91], la dysenterie pédiatrique [92], la peste bubonique [93], la fièvre typhoïde, les infections de la peau et du site opératoire, péritonite, septicémie et otite externe [92,93]. Cependant, en 1934, les tentatives infructueuses de reproduire des résultats positifs avaient inspiré l'opposition du Council on Pharmacy and Chemistry de l'American Medical Association [91]. Cette opposition n'a pas empêché certaines parties de l'Europe de l'Est (comme la Géorgie, la Pologne et la Russie) de continuer à utiliser les phages dans la pratique médicale courante et nous fournit aujourd'hui une riche source de données empiriques [94]. Par exemple, l'Institut Eliava de bactériophage, de microbiologie et de virologie en Géorgie est l'une des institutions les plus anciennes où la phagothérapie a été dispensée pour des maladies bactériennes fréquentes liées à l'urologie, à la pédiatrie, à la médecine interne et à la gynécologie [71]. Récemment, la phagothérapie a été réutilisée aux États-Unis et en Europe, pour le traitement des infections liées aux brûlures ou aux traumatismes des tissus mous et de la peau, à l'ostéomyélite, à la septicémie, à la bactériémie et à l'otite moyenne ainsi qu'aux voies urinaires, pulmonaires et infections associées aux prothèses, en particulier lorsque les patients mono- ou multi-infectés par des bactéries multi-résistantes n'ont pas d'options de traitement efficaces ou sont en phase terminale [71,95]. Dans le tableau 2 ci-dessous, nous citons les références des principales applications de la phagothérapie (en tant que thérapie adjuvante ou alternative aux antibiotiques) menées sur des patients humains infectés par différents types de bactéries MDR [2]. Les résultats de ces études indiquent que cette thérapie a un immense potentiel avec des applications en médecine humaine.
3.2. Limites
Bien que la phagothérapie ait parcouru un long chemin et soit considérée comme une alternative prometteuse aux agents antimicrobiens, elle a un côté sombre et peu exploré (Tableau 3). Ces limitations compliquent la conception des protocoles cliniques, sapent la confiance dans l'application des phages et doivent être éliminées avant d'établir une phagothérapie réussie à l'échelle mondiale.
Tableau 2.Liste des références des principales applications de la phagothérapie contre les multirésistantsbactéries classées selon les priorités de l'OMS.
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