Enzyme de conversion de l'angiotensine 2 et maladies rénales à l'ère de la maladie à coronavirus 2019
Mar 14, 2022
Au cours des décennies qui ont suivi la découverte de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2), son rôle protecteur en termes d'activation antagoniste de l'axe classique du système rénine-angiotensine (SRA) a été reconnu dans des études cliniques et expérimentales surun reinet les maladies cardiovasculaires. Les effets des inhibiteurs de l'ECA/antagonistes des récepteurs de l'angiotensine de type 1 (ACEi/ARA) sur l'axe des récepteurs ACE2-angiotensine-(1-7) (Ang- (1-7))-Mas (MasR) l'activation a encouragé l'utilisation de tels bloqueurs chez les patientsun reinet les maladies cardiovasculaires jusqu'à l'émergence de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19). Les fonctions auparavant incontestées de l'axe ACE2-Ang-(1-7)-MasR et des ACEi/ARB sont en cours de réévaluation à l'ère du COVID-19 ; l'hypothèse est que les ACEi/ARA peuvent augmenter le risque d'infections par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère en régulant à la hausse le niveau d'expression du récepteur ACE2 humain. Dans cette revue, nous examinons la structure moléculaire, la fonction (en tant qu'enzyme du RAS) et la distribution de l'ACE2. Nous explorons les rôles joués par ACE2 dans leun rein, cardiovasculaires et pulmonaires, mettant en évidence les études qui ont défini les avantages procurés lorsque les ACEi/ARA ont activé l'axe local ACE2- Ang-(1-7)-MasR. Enfin, la question de savoir si les thérapies ACEi/ARB doivent être arrêtées chez les patients infectés par le COVID-19-sera examinée en se référant aux preuves disponibles.
Mots clés:Enzyme de conversion de l'angiotensine 2 ; Maladies cardiovasculaires; COVID-19 ; Maladies rénales ; fonction rénale
CISTANCHE AMÉLIORE LA FONCTION RÉNALE/RÉNALE
INTRODUCTION
Au cours des deux décennies qui ont suivi sa découverte en 2000 [1,2], il a été démontré que l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) protège contre certaines actions du système classique rénine-angiotensine (SRA) (Fig. 1). Le RAS est physiologiquement essentiel mais contribue à la pathogenèse de nombreuses maladies. Le RAS est composé d'un ACE, de l'angiotensine II (Ang II) et du récepteur de l'angiotensine de type 1 (AT1R). La suppression de l'axe ACE-Ang II-AT1R par les inhibiteurs de l'ECA/bloquants AT1R (ACEi/ARA) est devenue le "dogme" de la prise en charge des patients atteints deun reinet les maladies cardiovasculaires [3-6]. En revanche, l'axe du récepteur ACE2-angiotensine-(1-7) (Ang-(1-7))-Mas (MasR) atténue largement les conséquences de l'activation de l'AT1R, contrebalançant ainsi l'activation du RAS classique [7]. Ainsi, le blocage du RAS classique via l'activation simultanée de l'axe ACE2-Ang-(1-7)-MasR est apparu comme une stratégie thérapeutique intéressante [8-11]. Les preuves indiquent que les ACEi/ARB améliorent l'activité de l'axe ACE2-Ang- (1-7)-MasR [12-15], bien que les agents ne ciblent pas directement l'ACE2, Ang-({{21 }}), ou MasR, suggérant en outre que les IECA/ARA sont précieux pour les patients atteintsun reinou des maladies cardiovasculaires.
Ce dogme est cependant menacé par la maladie virale pandémique à coronavirus 2019 (COVID-19). Des études structurelles [16-18] ont montré que le virus responsable, le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARSCoV-2), utilise l'ACE2 épithélial des voies respiratoires comme récepteur pour entrer dans l'hôte humain. Il a été suggéré que les ACEi/ARA pourraient augmenter la vulnérabilité à l'infection par le SRASCoV-2 en régulant à la hausse le récepteur viral ACE2 [19-21], déclenchant un débat intense sur la question de savoir si les ACEi/ARA doivent être poursuivis ou arrêtés chez les patients avec COVID-19. En effet, les cliniciens ont été contraints de poursuivre ou d'arrêter les IECA/ARA chez les patients atteints de COVID-19 et sous-jacentsun reinet/ou des maladies cardiovasculaires, sans preuves fiables pour de telles décisions.
Dans cette revue, la structure moléculaire, la fonction (en tant qu'enzyme du RAS) et la distribution de l'ACE2 seront discutées. Nous explorerons le rôle joué par ACE2 dansmaladies rénales, mettant en évidence les études qui ont démontré les avantages offerts lorsque les ACEi/ARB activent l'axe local ACE2-Ang-(1-7)-MasR. Les rôles joués par ACE2 dans les maladies cardiovasculaires et pulmonaires seront également résumés. Enfin, les opinions divergentes sur l'utilisation ou la non-utilisation des IECA/ARA chez les patients atteints de COVID-19 seront examinées en s'appuyant sur les preuves accumulées à ce jour ; la prise de décision doit être raisonnable.
STRUCTURE, FONCTION ET DISTRIBUTION ACE2Plus d'un siècle après la découverte de la rénine, ACE2 a été découvert presque simultanément par deux groupes de recherche en 2000 [1,2]. Ses propriétés enzymatiques ont été rapidement établies [22] et l'axe ACE2-Ang-(1-7)-MasR a été défini [23]. Le gène ACE2 humain est situé sur le chromosome Xp22 et a une taille de 40 kb. Le gène comporte 18 exons, dont la plupart ressemblent à ceux de l'ACE [2]. Comme c'est le cas pour l'ACE, l'extrémité N-terminale d'ACE2 est un domaine de métalloprotéase à zinc exposé à la surface extracellulaire. Structurellement, l'ACE présente deux sites enzymatiquement actifs, alors que l'ACE2 n'en a qu'un (Fig. 2). Une différence majeure entre ACE et ACE2 réside dans les spécificités de substrat distinctes des domaines N-terminaux. L'ACE clive les résidus dipeptidiques C-terminaux des substrats sensibles (et est donc une peptidyl dipeptidase), convertissant l'Ang I en Ang II [22,24] et la bradykinine en métabolites inactifs [25]. Ang-1-7) est également un substrat de l'ECA et est converti en un métabolite inactif, Ang-(1-5), par l'enzyme [26,27]. En revanche, l'ACE2 est une simple carboxypeptidase qui hydrolyse Ang I et Ang II en Ang 1-9 et Ang-(1-7), respectivement, bien que l'affinité pour Ang II soit 400- fois supérieure à que pour Ang I [24]. L'ACE2 ne clive pas la bradykinine. Les inhibiteurs classiques de l'ECA, dont le ramipril, bloquent l'activité enzymatique, mais l'ACE2 est insensible à cette classe d'agents [22]. L'extrémité C-terminale d'ACE2 est un domaine transmembranaire avec une queue cytosolique dépourvue de toute similitude avec l'ACE. C'est ce qu'on appelle le domaine de type collectrine, étant un homologue de la collectrine, une protéine exprimée dans leun rein, et régule le trafic des transporteurs d'acides aminés vers la surface cellulaire, conférant une fonction unique à ACE2. De manière inattendue, ACE2 sert de récepteur hôte pour le coronavirus. L'interaction entre le domaine de liaison au récepteur de la protéine de pointe virale et le domaine de la protéase de l'hôte ACE2 s'est avérée, au début des années 2000, essentielle pour l'entrée du virus SARSCoV et, plus récemment, du SARS-CoV-2 [16,17,28,29]. Par rapport au SARS-CoV, plusieurs mutations dans les résidus d'acides aminés à l'interface entre le SARS-CoV-2 et l'ACE2 sont évidentes ; certains peuvent renforcer les interactions entre le SRAS-CoV-2 et l'ACE2, mais d'autres peuvent réduire l'affinité en affectant négativement les interactions hydrophobes et la formation de ponts salins [17], bien que l'affinité de liaison globale du SRAS-CoV-2 à L'ACE2 est 10- à 20- fois plus élevé que celui du SRAS-CoV [29], ce qui peut expliquer en partie la persistance du COVID-19.
La rénine convertit l'angiotensinogène en Ang I, qui est ensuite clivée par l'ACE pour former l'Ang II (Fig. 1). L'Ang II est une molécule effectrice majeure du RAS classique et se lie à son récepteur apparenté couplé aux protéines G (GPCR), appelé AT1R. Comme l'activation de l'AT1R intervient dans les processus vasoconstricteurs, prolifératifs, pro-inflammatoires et profibrotiques, les antagonistes des récepteurs tels que les ACEi/ARB sont devenus la pierre angulaire deun reinet thérapeutique des maladies cardiovasculaires [4-6,30]. ACE2 clive Ang II en Ang-(1-7), qui se lie à un autre GPCR (MasR) [7,23,31]. Comme l'activation de MasR abroge les processus pathogènes médiés par AT1R, l'axe ACE2-Ang-(1-7)-MasR contrebalance essentiellement les actions du RAS classique, empêchant les dommages aux organes qui seront discutés plus tard. Inversement, le blocage du RAS par les ACEi/ARB régule à la hausse l'expression de l'ACE2, bien que le mécanisme précis ait été longtemps insaisissable malgré des preuves solides de plusieurs animaux
études [15,32-34]. Cependant, le rôle joué par l'enzyme de conversion du TNF (TACE) dans le clivage de l'ectodomaine ACE2 a ensuite été découvert [35]. En utilisant des souris p47phox-/-, dans lesquelles la sous-unité p47phox du nicotinamide adénine dinucléotide phosphate joue un rôle crucial dans la génération de superoxyde induite par l'Ang II, il a été constaté que le stress oxydatif suivi de l'activation du RAS améliorait l'expression/l'activité de TACE via la phosphorylation du mitogène p38 -protéine kinase activée, pour cliver l'ACE2 des cardiomyocytes (Fig. 3). La suppression spécifique de Tace du myocarde a empêché l'excrétion d'ACE2 malgré la perfusion d'Ang II [35]. Le rôle du récepteur de l'angiotensine de type 2 (AT2R) est lié à celui de l'axe ACE2-Ang-(1-7)-MasR, mais est mal compris (Fig. 1). L'AT2R est un récepteur de l'Ang II, mais les conséquences de l'activation de l'AT2R sont opposées à celles de l'activation de l'AT1R. L'effet vasoprotecteur anti-inflammatoire du blocage de l'AT1R par le valsartan a été significativement atténué chez les souris AT2R knock-out (KO), ce qui implique que la stimulation de l'AT2R après le blocage de l'AT1 est
important en termes de protection vasculaire [36]. De plus, Ang-(1-7) semble agir comme un agoniste AT2R, comme l'illustre le mieux le rapport selon lequel l'effet anti-athérosclérotique de Ang-(1-7) chez les souris ApoE-/- a été aboli par inhibition chimique de l'AT2R. Le blocage de l'AT2R a également révélé que l'effet antihypertenseur de l'Ang-(1-7) était largement médié par l'AT2R plutôt que par le MasR [37,38]. Plus récemment, un rôle protecteur spécifique à un organe pour ATR2 a été impliqué par une série d'études utilisant un agoniste AT2R non peptidique [39-42]. L'activation de l'AT2R dans les tubules proximaux a empêché la rétention de sodium via l'internalisation/l'inactivation des principaux transporteurs de sodium et a réduit la pression artérielle des rats hypertendus [42]. Comme AT2R exerce également des effets anti-inflammatoires dans leun rein[41], stimulation AT2R significativement amélioréerénalpathologie dans un modèle de rongeur de diabète sucré de type 1 (T1DM). Ainsi, avec Masr, AT2R semble être le principal récepteur d'un bras alternatif et équilibrant du RAS. Les fonctions spécifiques à un organe par le site d'expression d'AT2R et les fonctions d'AT2R qui diffèrent de celles de MasR nécessitent une étude plus approfondie.
Le Northern blot impliquait initialement que l'expression de l'ACE2 était limitée au cœur,un rein,et testicule [2]. Cependant, des études ultérieures ont élargi la distribution anatomique. Les pneumocytes pulmonaires de type 2 et les cellules endothéliales (CE) et les cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV) de divers organes expriment l'ACE2 [43]. Les cellules épithéliales des villosités intestinales expriment également ACE2, qui régule le transport des acides aminés [44]. L'ACE2 est normalement exprimé par les hépatocytes d'humains en bonne santé, ainsi que dans les cellules épithéliales des voies biliaires et les EC sinusoïdaux de patients atteints d'une maladie hépatique cirrhotique [45]. En revanche, les preuves directes de l'expression de l'ACE2 dans le cerveau humain manquent encore, bien que l'expression de l'ACE2 ait été signalée dans un sous-ensemble de neurones paraventriculaires de souris [46]. Plus important encore, avec l'émergence de COVID-19, les données basées sur l'analyse du transcriptome unicellulaire de l'expression ACE2 connaissent une croissance explosive [47-49], produisant de nombreuses informations de haute qualité qui révolutionneront notre connaissance de l'expression ACE2 .
CISTANCHE AMÉLIORERA LES MALADIES RÉNALES/RÉNALES
ACE2 DANS LES MALADIES DU REIN
Résultats d'études animalesLe rôle d'ACE2 dansmaladies rénalesa été mieux établie dans les modèles animaux de néphropathie diabétique. Il est maintenant largement admis que l'activation intra-rénale du RAS est d'une importance particulière en termes de pathogenèse de cette néphropathie [50]. Paradoxalement, les composants RAS systémiques sont régulés négativement malgré l'activation robuste des composants RAS intra-rénaux chez les patients atteints de néphropathie diabétique ; cela a donné lieu à de nombreux débats [51]. L'induction du DT1 avec la streptozotocine (STZ) régule à la baisse l'expression de l'ACE2 dans les cellules épithéliales tubulaires proximales de souris [52]. Par rapport aux souris T1DM de type sauvage, la suppression d'Ace2 chez les souris T1DM induites par STZ a accéléré le déclin defonction rénaleet augmenté l'étendue des dommages glomérulaires et tubulo-interstitiels en fonction du temps [53]. La perte d'Ace2 était associée à une albuminurie aggravée et à une élévation de la pression artérielle [52] ; la réactivité au périndopril a été nettement atténuée par la suppression génétique de l'Ace2 ou par un traitement avec un inhibiteur de l'ACE2. Exacerbation derénalL'histologie et l'albuminurie après délétion du gène Ace2 ont également été démontrées chez la souris Akita, un autre modèle animal de DT1 [46].
Les résultats des modèles animaux de diabète sucré de type 2 (T2DM) sont plutôt compliqués. Par rapport aux souris de type sauvage, l'expression de l'ACE2 était significativement plus élevée chez lesun reinde souris db/db, modèle de DT2, avec élévation concomitante du taux d'ACE2 dans l'urine mais pas dans le plasma [54,55]. Cela peut refléter l'excrétion médiée par TACE de l'ectodomaine ACE2 [56], qui est activé par des niveaux élevés de glucose dans diverses cellules, y comprisun rein, cellules épithéliales tubulaires proximales [57,58]. TACE, également connue sous le nom de désintégrine et de métalloprotéinase 17 (ADAM17), est une métalloprotéinase qui peut éliminer l'ectodomaine ACE2 régulé à la hausse dans lereinsdes souris diabétiques lorsque son inhibiteur endogène, inhibiteur tissulaire de la métalloprotéinase 3, est régulé à la baisse [55]. Avec les observations de modèles murins de T1DM, il a été supposé que la régulation à la hausse de l'expression et de l'activité tubulaires de l'ACE2 peut être un événement précoce au cours de l'évolution naturelle de la maladie, mais ces caractéristiques semblent se dégrader sur la régulation à la hausse de TACE à mesure que la néphropathie diabétique progresse, bien que plus loin des études sont nécessaires pour révéler le lien précis entre la signalisation du glucose en fonction du temps et la régulation intra-rénale de l'ACE2. Des modifications de l'expression de l'ACE2 ont également été rapportées chez les souris Col4a3-/-, un modèle animal du syndrome d'Alport [59], caractérisé par un défaut génétique de la membrane basale glomérulaire. Les souris sont normales à la naissance, mais développent rapidement une protéinurie et des lésions tubulo-interstitielles glomérulaires progressives. L'expression de l'ACE2 est inversement corrélée à la progression delésion rénalechez ces souris, avec une augmentation résultante du niveau d'Ang II et une baisse du niveau d'Ang-(1-7).
L'effet de l'administration d'ACE2 a été examiné dans plusieurs modèles animaux delésion rénale. L'ACE2 humain recombinant (rhACE2) a efficacement atténué l'hypertension médiée par l'Ang II etlésion rénale[10,11], a retardé la progression de la néphropathie diabétique chez les souris Akita (avec une réduction de l'albuminurie) [60] et a supprimé la fibrose tubulo-interstitielle chez les animaux ApoE-/- (un modèle d'athérosclérose avecun reinlésions) en supprimant la phosphorylation de l'AKT [61]. L'ACE2 murin recombinant (rmACE2) a été administré à des souris atteintes de néphropathie diabétique induite par la STZ, donc des souris db/db et des souris Col4a3-/- [62,63]. Étonnamment, un effet protecteur de rmACE2 n'était évident que chez les souris Col4a3-/- [62,63], quelle que soit la voie d'administration ; rmACE2 a été délivré par une mini-pompe osmotique dans une étude [62] et l'ADN du minicercle Ace2 a été injecté une fois dans l'autre étude [63]. Ainsi, les différences d'efficacité du traitement rmACE2 peuvent être principalement attribuables au niveau/activité de l'ACE2 dans leun reintissu ou l'urine, car l'activité urinaire de l'ACE2 n'a augmenté de manière significative que chez les souris Col4a3-/-, malgré des augmentations frappantes des activités sériques de toutes les souris injectées par STZ, des souris db/db et de Col4a3-/- souris [63]. Une explication possible est que rmACE2 ne peut traverser la barrière de filtration glomérulaire que lorsqu'une protéinurie manifeste est en jeu (par exemple, chez les souris Col4a3-/-), et donc, l'efficacité de l'administration systémique d'ACE2 peut être limitée chez les souris avec protéinurie légère (p. ex., souris ayant reçu une injection de STZ, souris db/db) [63].
CISTANCHE AMÉLIORE LA DOULEUR RÉNALE/RÉNALE
Sur la base du rôle joué par ACE2 dansun reinl'homéostasie, plusieurs interventions pharmacologiques visant à réguler positivement l'expression de l'ACE2 ont été testées dans divers modèles de maladies ; les résultats les plus cohérents sont ceux des études utilisant des IECA/ARA. Une étude sur des rats normotendus a rapporté que le lisinopril ou le losartan augmentaient significativement l'activité de l'ACE2 dans le cortex rénal et augmentaient l'excrétion urinaire d'Ang-(1-7) [34]. Un traitement par telmisartan de 2- semaines chez des souris a régulé à la hausse l'expression de l'ACE2 et l'expression de l'ACE à la baisse dans la tunique médiane et la couche endothéliale des artérioles rénales, respectivement [64]. Chez les souris db/db ayant reçu du candésartan, les lésions tubulaires rénales et l'albuminurie ont été améliorées ; les niveaux d'expression d'ACE2, AT2R et MasR ont augmenté ; et l'activité ACE2 améliorée, avec une réduction de la phosphorylation de la protéine kinase régulée par le signal extracellulaire (ERK) 1/2 [12], bien que des doses ultra-élevées de candésartan aient favorisélésion rénaleet augmentation de l'activation rénale de ERK1/2. Le traitement à l'olmésartan des souris Col4a3-/- a amélioré à la fois l'histologie glomérulaire et tubulo-interstitielle (pathologique), avec une régulation à la hausse de l'expression de l'ACE2 et une activation ultérieure de l'ACE2-Ang-(1-7)-MasR malgré la persistance du défaut génétique [65].
D'autres interventions pharmacologiques visant à activer l'axe ACE2-Ang-(1-7)-MasR ont donné des résultats moins cohérents ou nécessitent une validation supplémentaire [66-72]. Les résultats du traitement par l'acéturate de diminazène (DIZE), un activateur ACE2 connu, sont quelque peu contradictoires et semblent dépendre du modèle expérimental choisi [66,67]. DIZE a restauré l'expression glomérulaire de l'ACE2 et normalisé les niveaux d'Ang II et d'Ang-(1–7) du rein entier chez les rats diabétiques induits par la STZ [66], mais n'a eu aucun effet sur la pression artérielle dans la Cyp1a induite par l'indole-3-carbinol{ Des rats transgéniques {18}}Ren-2 atteints d'hypertension maligne, malgré une induction significative deun reinActivité ACE2 et expression Ang-(1-7) [67]. Cela peut signifier que la surexpression génétique de la rénine n'a pas été surmontée via l'activation pharmacologique de l'ACE2. Le fait que la vitamine D soit un régulateur négatif de la transcription de la rénine [69] a encouragé les recherches sur les effets de la vitamine D active sur l'expression rénale de l'ACE2. Le calcitriol a régulé à la hausse l'ACE2, mais a régulé à la baisse l'expression de l'ACE dans le rein des rats diabétiques induits par la STZ ; la phosphorylation rénale de p38 et ERK a été atténuée [70]. Cependant, le paricalcitol seul ou en association avec l'aliskirène, un inhibiteur direct de la rénine, n'a pas réduit l'excrétion urinaire d'albumine chez les souris diabétiques non obèses, malgré une réduction de l'activité sérique de l'ACE2 et une expression corticale accrue de l'ACE2 [71]. À l'inverse, un rôle du facteur de croissance des fibroblastes 23 (FGF23) dans la modulation négative de l'expression de l'ACE2 a été suggéré [73-75]. En effet, la combinaison FGF23/losartan a compromis l'effet du losartan sur la régulation positive de l'ARNm Ace2 dans le rein controlatéral du modèle d'obstruction unilatérale de l'uretère [72] ; Le FGF23 seul n'a pas affecté le niveau d'ARNm d'Ace2. Ensemble, les preuves expérimentales indiquent que l'ACE2 joue un rôle protecteur dans plusieurs modèles de maladie rénale, en particulier lorsque l'activation est locale plutôt que systémique. Les interventions pharmacologiques améliorent l'expression et l'activité locales de l'ACE2. Les ACEi / ARB ont montré des résultats prometteurs, mais pas totalement cohérents. D'autres études sur les actions locales de l'ACE2 dans les maladies rénales devraient se concentrer sur l'adaptation des thérapeutiques en fonction du contexte.
Les résultats des patients avecmaladies rénalesLa plupart des études sur l'ACE2 chez l'homme avecun reinles maladies sont observationnelles. Dans le rein humain, l'ACE2 a été observée dans les cellules épithéliales tubulaires proximales et, dans une moindre mesure, dans les glomérules, où une régulation à la baisse et une régulation à la hausse simultanées de l'ACE2 ont été signalées chez des patients atteints de DT2 et de néphropathie diabétique manifeste [76,77], évoquant changements dans les ratios ACE/ACE2. La régulation à la baisse de l'ACE2 dans le tissu rénal a été systématiquement rapportée dans d'autres études sur des patients atteints de DT2 et de glomérulosclérose nodulaire [78], bien que l'ACE ait également été régulée à la baisse ; le rapport ACE/ACE2 n'a pas été mesuré. L'analyse du niveau/de l'activité de la protéine ACE2 urinaire est non invasive et a fourni des informations précieuses sur l'activité de l'axe intra-rénal ACE2-Ang-(1-7)-MasR. Les taux urinaires d'ACE2 prédisent indépendamment le risque de microalbuminurie et reflètent les stades et la progression de la maladie chronique.maladie du rein(IRC) [79]. Le diabète augmente encore les taux urinaires d'ACE2 chez ces patients [80]. Curieusement, l'excrétion et l'activité de la protéine ACE2 urinaire étaient élevées chez les adolescents atteints de DT1 non compliqué par rapport aux témoins sains, en corrélation avec des taux d'hémoglobine A1c plus élevés, mais pas avec le taux de filtration glomérulaire estimé, la pression artérielle ou l'albuminurie [81], ce qui suggère fortement que l'urine L'ACE2 peut être un biomarqueur précoce (et sensible) de la néphropathie diabétique, reflétant ainsi la gravité delésion rénale,étant donné le mécanisme de l'excrétion d'ACE2 par les cellules épithéliales tubulaires proximales après une exposition élevée au glucose [56-58,82].
ACE2 DANS LES MALADIES CARDIO-VASCULAIRES ET PULMONAIRES
ACE2 dans les maladies cardiovasculairesL'ACE2 se trouve normalement dans les cardiomyocytes, les fibroblastes, les adipocytes épicardiques et les CE des vaisseaux coronaires [35, 83, 84] ; Ang-(1-7)/MasR est exprimé dans les cardiomyocytes, les fibroblastes, les CE et les CMLV des vaisseaux coronaires [85-88]. Le rôle de l'axe ACE2-Ang-(1-7)-MasR a été intensivement exploré dans divers modèles animaux de maladies cardiovasculaires ainsi que chez l'homme. L'immunohistochimie de l'ACE2 dans le cœur de l'homme et du rat a révélé que la lésion ischémique régule à la hausse l'expression de l'ACE, principalement dans l'endothélium vasculaire et le muscle lisse, et moins dans les cardiomyocytes [89]. Cela semble être une réponse compensatoire à l'ischémie, plutôt qu'un médiateur de la lésion tissulaire, car la perte d'Ace2 accélère encore le remodelage ventriculaire gauche inadapté après un infarctus du myocarde (IM), qui a été prévenu par un traitement avec un ARA [90,91]. La surexpression d'ACE2 [92] ou l'administration systémique d'Ang-(1-7) [93] a également préservé la fonction cardiaque et atténué l'inflammation après un IM. Une étude de patients atteints de cardiomyopathie dilatée idiopathique a révélé que la perte hétérozygote d'ACE2 était suffisante pour favoriser un remodelage myocardique indésirable en réponse à une surcharge de pression [94], impliquant un rôle protecteur de l'ACE2 dans l'insuffisance cardiaque (IC). L'IC avec une fraction d'éjection préservée est étroitement liée à l'obésité et se caractérise par une inflammation du tissu adipeux épicardique [84,95,96], qui est encore augmentée par la perte d'ACE2 et une polarisation accrue des macrophages vers le phénotype pro-inflammatoire M1. Ang-(1-7) a atténué la polarisation des macrophages M1 dans le tissu adipeux épicardique de souris obèses Ace2 KO, empêchant la progression de l'IC [84,97].
L'activation de l'axe ACE2-Ang-(1-7)-MasR aide au contrôle de la pression artérielle.RénalLes niveaux d'ARNm d'Ace2 ont diminué chez les rats spontanément hypertendus (SHR) et les SHR sujets aux AVC [98], et la surexpression lentivirale de l'ACE2 [99, 100] ou le prétraitement avec rhACE2 [10] a atténué l'élévation de la pression artérielle chez les SHR et les souris hypertendues induites par l'Ang II, respectivement . La rétinopathie diabétique est une autre affection pro-inflammatoire qui est réduite par l'activation de l'axe ACE2-Ang-(1-7)-MasR [101,102]. Il convient de noter que les niveaux d'ARNm ACE2 prédisent fortement une maladie microvasculaire chez les patients diabétiques ; ces patients qui sont restés exempts de rétinopathie malgré> 40 ans de mauvais contrôle glycémique présentaient des niveaux plus élevés d'ARNm transcrits à partir des gènes de l'axe ACE2-Ang-(1-7)-MasR que l'âge, le sexe -, et les diabétiques compatibles avec la glycémie avec rétinopathie [103]. Plus précisément, le traitement Ang-(1-7) a restauré la fonction in vivo de CD34 plus les cellules réparatrices vasculaires dérivées de la moelle osseuse et les cellules angiogéniques circulantes qui sont dysfonctionnelles chez les diabétiques, prévenant les lésions vasculaires infligées par le stress oxydatif [103]. L'administration intraoculaire d'AAV-ACE2 ou d'Ang-(1–7) a réduit les fuites vasculaires et l'inflammation rétiniennes induites par le diabète, prévenant ainsi la rétinopathie [102].
CISTANCHE AMÉLIORE L'INSUFFISANCE RÉNALE/RÉNALE
L'efficacité de divers ACEi / ARB en termes d'amélioration de l'expression / de l'activité de l'ACE2 dans le cœur et les vaisseaux a été examinée de manière approfondie, donnant des résultats assez prometteurs et cohérents [13-15, 80, 104-106]. Par exemple, l'olmésartan a régulé à la hausse l'expression de l'ACE2 et de l'Ang-(1-7) dans l'aorte des SHR [104]. La pression artérielle était contrôlée soit par le lisinopril soit par le losartan, accompagné d'une augmentation des taux cardiaques d'ARNm Ace2 [105]. Il semble probable que les effets des ACEi/ARA sur l'axe ACE2-Ang-(1-7)-MasR renforceront davantage la pertinence des ACEi/ARA pour les patients atteints de maladies cardiovasculaires. ACE2 dans les maladies pulmonaires L'ACE2 est abondamment exprimé par l'épithélium alvéolaire et bronchiolaire, l'endothélium et les cellules musculaires lisses des vaisseaux pulmonaires des rats, mais pas dans les cellules musculaires lisses bronchiolaires [90]. L'expression ACE2 tombe dramatiquement avec le vieillissement dans les deux sexes ; les rats femelles conservent plus d'expression ACE2 que les mâles. Une lésion pulmonaire aiguë induite par le tabagisme régule négativement l'ACE2 pulmonaire et régule positivement l'ACE [107]. Un rôle précis pour ACE2 lors de lésions pulmonaires aiguës a été impliqué par des études sur des souris Ace2 KO. Les lésions pulmonaires chez ces souris ont été induites par l'inhalation d'acide ou la septicémie [108], l'infection par le SRAS-CoV [109] et la bléomycine [110], et étaient plus graves que chez les souris de type sauvage. rhACE2 a amélioré les modifications histologiques et de la fonction pulmonaire dans les modèles de lésion pulmonaire induits par la septicémie [108] et l'hypertension pulmonaire (PH), et la fibrose dans un modèle induit par la bléomycine [110]. Notamment, l'injection intraveineuse de rhACE2 chez des patients atteints d'HTP a amélioré l'hémodynamique pulmonaire et réduit les niveaux de marqueurs oxydatifs et inflammatoires [111]. Onze patients atteints d'HTP héréditaire ou idiopathique ont présenté une activité ACE2 inférieure à celle des témoins sains. Il s'agissait de la première étude à explorer l'efficacité thérapeutique du rhACE2 chez l'homme, soulignant l'utilité potentielle de l'ACE2 en tant que nouvelle thérapeutique. DIZE [112] et le losartan [108,109,113] ont atténué les lésions pulmonaires de la souris avec préservation de l'expression de l'ACE2 [113], bien que leur efficacité n'ait pas été prouvée chez l'homme atteint de maladies pulmonaires.
ACEi/ARB À L'ÈRE DU COVID-19
Le SRAS-CoV-2 a été identifié pour la première fois fin 2019, mais se situe sur un continuum partagé par deux autres coronavirus humains (CoV) hautement pathogènes décrits au cours des deux dernières décennies, ainsi le SRAS-CoV et le syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS )-CoV [114]. Au cours de la première épidémie de SRAS-CoV, l'ACE2 humain a été identifié comme le récepteur de la protéine de pointe de surface (protéine S) du SRAS-CoV [108,109]. On ne sait toujours pas si l'infection par le SARSCoV-2 modifie l'expression de l'ACE2 ; des études récentes ont montré que l'expression de l'ACE2 augmentait après l'infection [115] et suggéraient que cela était déclenché par l'induction d'interférons lorsque la cellule détectait l'entrée virale [49]. Toute préoccupation selon laquelle l'utilisation des ACEi/ARB pourrait augmenter la vulnérabilité au SRAS-CoV en régulant à la hausse le récepteur viral ACE2 n'était pas marquée avant l'émergence du COVID-19, probablement parce que la plupart des études sur les effets des ACEi/ARB sur l'expression de l'ACE2 étaient rapporté par la suite.
Les rapports initiaux indiquent que les comorbidités sont très fréquentes chez les patients infectés par le COVID-19 ; ceux-ci incluent l'hypertension, le diabète, la maladie coronarienne et l'IRC [116-118]. De plus, la fréquence des affections sous-jacentes préexistantes est considérablement plus élevée chez les patients présentant des évolutions cliniques plus sévères de l'infection au COVID-19, par rapport aux patients présentant des évolutions cliniques légères [119]. Peu de temps après l'identification de l'ACE2 comme récepteur du SRAS-CoV-2 [16-18], il a été suggéré que l'utilisation continue des ACEi/ARA chez les patients atteints de maladies sous-jacentes faciliterait le SRAS-CoV-2 infection et augmentent le risque de maladie grave et d'issue fatale [19]. D'autres ont par la suite soulevé des préoccupations similaires [20,21,120], déclenchant un débat intense sur l'utilisation continue ou l'arrêt des IECA/ARA chez les patients atteints de COVID-19 et cardiovasculaires ou sous-jacents.maladies rénales. En fait, une lettre récente rapporte que de nombreux patients d'Amérique du Sud, d'Amérique centrale et d'Espagne ont déjà arrêté ou ont l'intention d'interrompre leurs traitements avec de tels médicaments [121].
Il faut le souligner; cependant, bien que ces inquiétudes aient été (principalement) exprimées par des experts, elles sont fondées sur des preuves scientifiques très faibles (tableau 1) [122-129]. À ce jour, aucune preuve clinique ne recommande fortement l'arrêt ou la poursuite de l'utilisation des IECA/ARA chez les patients infectés par le COVID-19 [28,130-132]. Au contraire, les preuves disponibles favorisent l'utilisation continue des IECA/ARA chez les patients atteints de COVID-19 (Tableau 2) [133-135], bien qu'une étude ait suggéré que les IECA/ARA augmentaient le risque de maladie aiguëlésion rénalechez les patients atteints d'infections graves au COVID-19 [136]. Par exemple, l'inhibition de l'AT1R par le losartan a atténué les lésions pulmonaires aiguës induites par le SRAS-CoV chez la souris [108], et l'infection par le SRAS-CoV a régulé à la baisse l'expression de l'ACE2 dans les poumons de souris et les cellules en culture, ce qui implique que l'activation incontrôlée du RAS joue un rôle crucial dans la pathogenèse des lésions pulmonaires aiguës induites par le SARSCoV. Une étude portant sur un petit nombre de patients COVID-19 a rapporté que les taux plasmatiques d'Ang II étaient associés de manière linéaire à la charge virale et à l'étendue des lésions pulmonaires, et les auteurs ont même suggéré que les ARA devraient être réaffectés pour traiter le COVID{{10} } [137]. Plus récemment, une vaste étude rétrospective multicentrique incluant 1 128 patients COVID-19 souffrant d'hypertension sous IECA/ARA a montré que l'utilisation hospitalière par les patients COVID-19 réduisait la mortalité toutes causes confondues [133]. Malgré les biais potentiels attribuables à l'extrapolation des données de souris infectées par le SRAS-CoV, celles d'études avec un nombre limité de patients et celles d'analyses rétrospectives, la preuve que les thérapies IECA/ARA sont dangereuses semble contrebalancée par des preuvespour le point de vue opposé. Les craintes sont sans fondement. À juste titre, les sociétés savantes ont recommandé la poursuite des traitements par antagonistes du RAS chez les patients COVID-19 présentant des affections sous-jacentes telles que l'IC, l'hypertension, les cardiopathies ischémiques oumaladie du rein.À moins que des preuves concrètes à l'appui de l'arrêt des ACEi/ARA ne soient disponibles ; le traitement doit être individualisé en fonction de l'état hémodynamique et de la présentation clinique du patient [131, 132].
CONCLUSION
Depuis la découverte de l'ACE2, notre compréhension de la façon dont le RAS affecteun reinet la progression des maladies cardiovasculaires s'est accélérée. Au cours des deux dernières décennies, le rôle protecteur joué par ACE2 (en termes d'activation antagoniste de l'axe RAS classique) a été démontré dans de nombreux contextes cliniques et expérimentaux. Les effets positifs des IECA/ARA sur l'activation de l'axe ACE2-Ang- (1-7)-MasR ont encouragé leur prescription pour les patients atteintsun reinet les maladies cardiovasculaires, jusqu'à l'apparition de la COVID-19. Le récepteur du virus humain est ACE2 ; les utilités jusque-là incontestées des ACEi/ARB ont ainsi été remises en cause. Il a été suggéré que l'utilisation d'ACEi/ARB pourrait augmenter le risque d'infection par le SARSCoV-2 par régulation positive du récepteur ACE2 ; cependant, les preuves scientifiques sont minimes. De nombreuses preuves accumulées à ce jour indiquent que l'infection par le SRAS-CoV-2 n'implique pas que la thérapie IECA/ARA doive cesser chez les patients conventionnellement indiqués pour ces médicaments. Les essais dirigés prévus [122,138] guideront bientôt la prise de décision clinique dans le contexte des ACEi/ARA chez les patients infectés par le COVID-19-.
