Antibiotiques et système nerveux : quel visage de l'antibiothérapie est réel, le Dr Jekyll (neurotoxicité) ou M. Hyde (neuroprotection) ? Partie 3

4.8. Polymyxines

Les polymyxines sont des antibiotiques peptidiques d'origine naturelle, obtenus pour la première fois en 1947 par fermentation chez Bacillus polymyxa sous-espèce colistinus. Au début des années 1980, les données sur les risques de sécurité liés à leur utilisation liés à des épisodes graves d'insuffisance rénale, ainsi qu'à une neurotoxicité incomplètement comprise et à la disponibilité d'antibiotiques présentant moins d'effets secondaires potentiels ont réduit leur utilisation en thérapie.

Avec l’accélération du vieillissement de la population et l’évolution des modes de vie, l’insuffisance rénale est devenue l’une des maladies qui menacent sérieusement la santé humaine. L'insuffisance rénale est une altération à long terme de la fonction rénale, qui ne peut normalement pas sécréter de déchets métaboliques, éliminer l'excès d'eau et maintenir un équilibre électrolytique normal. Cela peut affecter le fonctionnement normal de divers organes du corps humain ainsi que notre santé mentale et notre mémoire.

L'insuffisance rénale peut avoir des effets néfastes sur la mémoire. Des études ont montré que les patients souffrant d'insuffisance rénale peuvent présenter des symptômes tels qu'une dégénérescence de la mémoire, des troubles cognitifs et la maladie d'Alzheimer. En effet, l'insuffisance rénale entraîne un manque d'oxygène et de nutriments dans l'organisme et affecte la fonction métabolique du patient. Ces facteurs entraîneront un manque de nutrition dans les cellules cérébrales, provoquant ainsi des lésions cérébrovasculaires et des lésions nerveuses, et finalement affectant la formation et le maintien de la mémoire.

Cependant, ne vous découragez pas. L’insuffisance rénale ne signifie pas que vous ne pouvez plus conserver une bonne mémoire. Adopter le mode de vie sain et une attitude positive suivants peut vous aider à atténuer l’impact négatif de l’insuffisance rénale sur la mémoire et à maintenir une bonne santé physique et mentale.

Tout d’abord, maintenez une alimentation saine. L’alimentation a un grand impact sur notre corps et nos fonctions cérébrales. Les patients souffrant d'insuffisance rénale doivent suivre des principes alimentaires appropriés et contrôler leur apport en sodium et en protéines pour aider à réduire la charge sur les reins. De plus, manger davantage d'aliments riches en vitamines B, E et en acides gras oméga -3 peut contribuer à améliorer les fonctions cérébrales et la mémoire.

Deuxièmement, participez activement à l’exercice physique. Un exercice physique approprié peut améliorer la circulation sanguine et la fonction métabolique du corps et aider à maintenir une bonne mémoire. En particulier, certains exercices d'aérobie, comme la course, la natation, le vélo, etc., peuvent améliorer l'apport d'oxygène au cerveau, favoriser la croissance et la connexion des neurones, et ainsi améliorer notre mémoire.

Enfin, gardez une attitude positive. Une attitude positive peut nous aider à faire face à diverses difficultés et défis de la vie. L'insuffisance rénale est une maladie qui demande de la patience et de la détermination. Les patients doivent conserver une attitude positive pour faire face aux difficultés du traitement et de la vie. Une attitude positive peut nous aider à réduire l’anxiété et le stress, à améliorer la confiance en soi et l’estime de soi, et ainsi à promouvoir notre santé physique et mentale et notre mémoire.

Bref, la relation entre insuffisance rénale et mémoire existe, mais n'oubliez pas qu'on peut adopter un mode de vie sain et une attitude positive pour atténuer ses effets négatifs. Adhérons à une attitude positive envers la vie et accueillons un avenir sain et brillant. On voit que nous devons améliorer la mémoire, et Cistanche peut améliorer considérablement la mémoire car il peut également réguler l'équilibre des neurotransmetteurs, comme en augmentant les niveaux d'acétylcholine et de facteurs de croissance, qui sont très importants pour la mémoire et l'apprentissage. En outre, Cistanche peut également améliorer la circulation sanguine et favoriser l'apport d'oxygène, ce qui peut garantir que le cerveau reçoive suffisamment de nutrition et d'énergie, améliorant ainsi sa vitalité et son endurance.

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L'incidence des complications neurologiques avec ces antibiotiques varie de 7 à 27 %, incluant des étourdissements, une faiblesse généralisée ou musculaire, de la confusion, des hallucinations, des convulsions, des paresthésies, de l'ataxie et, plus rarement, une diplopie, un nystagmus et un ptosis [60].

Les paresthésies sont plus fréquentes lors de l'administration intraveineuse que lors de l'utilisation intramusculaire. Des troubles respiratoires dépendant de la ventilation ont été observés après l'administration intramusculaire de polymyxines. Elles duraient de 10 à 48 heures. Il s’agissait probablement d’un syndrome de type myasthénie.

La structure chimique de la polymyxine contient un acide gras qui peut interagir avec le contenu lipophile des neurones. Le blocage neuromusculaire peut être lié à l'inhibition de la libération d'acétylcholine dans la fente synaptique. Les facteurs de risque de neurotoxicité comprennent le dysfonctionnement rénal, l'hypoxie et l'utilisation concomitante de médicaments tels que des agents néphrotoxiques, des sédatifs, des relaxants musculaires, des anesthésiques ou des corticostéroïdes [60].

La neurotoxicité de la colistine, particulièrement observée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou recevant des doses élevées, comprend des paresthésies faciales (picotements, picotements, engourdissements), des étourdissements, des troubles de la parole, des troubles visuels, une confusion et une psychose.

Un blocage neuromusculaire se manifestant par un syndrome de type myasthénie ou une apnée produisant une paralysie des muscles respiratoires a également été observé. La neurotoxicité de la colistine implique principalement des paresthésies et, dans des cas seulement sporadiques, une apnée, en particulier chez les patients recevant une administration intramusculaire du médicament, présentant une insuffisance rénale aiguë ou chronique et recevant médicaments, induit une faiblesse des muscles respiratoires [99,105].

Deux mécanismes expliquent la neurotoxicité de la colistine et le blocage neuromusculaire. L’une implique l’action présynaptique du médicament, empêchant la libération d’acétylcholine dans l’espace synaptique.

L'autre est biphasique, impliquant une courte phase de blocage compétitif entre l'acétylcholine et la colistine, suivie d'une phase de dépolarisation prolongée, conduisant à une perte de calcium des neurones, entraînant une altération de la perméabilité mitochondriale. Cela entraîne un dysfonctionnement mitochondrial dans les cellules neuronales et l'accumulation d'espèces réactives de l'oxygène. Ceci est à son tour la cause du stress oxydatif et d'autres lésions nerveuses [26, 106].

4.9. Tétracyclines

Les tétracyclines sont une classe d'antibiotiques bactériostatiques à large spectre découverts dans les années 1940, comprenant la tétracycline, la minocycline et la doxycycline, qui se sont révélées efficaces contre les bactéries aérobies et anaérobies, ainsi que contre les bactéries Gram-positives et Gram-négatives (à l'exception de Proteus espèces et Pseudomonas aeruginosa).

Ils sont largement prescrits en dermatologie et en maladies infectieuses, tant pour leurs actions antibactériennes qu'anti-inflammatoires. La neurotoxicité associée à cette classe d'antibiotiques comprend la toxicité des nerfs crâniens, le blocage neuromusculaire et l'hypertension intracrânienne [26,27,60]. Au cours du traitement par téra-cyclones, des symptômes tels qu'une vision floue, une perte d'équilibre, des étourdissements, des étourdissements, des vertiges, ou des acouphènes ont été observés [60].

4.10. Quinolones

Les quinolones sont une famille d'antibiotiques dotés d'une large gamme d'activités antimicrobiennes, actifs contre les bactéries Gram-positives et Gram-négatives, y compris les mycobactéries, et les anaérobies. Depuis leur découverte au début des années 1960, ils sont devenus de plus en plus importants dans le traitement des infections graves nosocomiales et communautaires.

Dans les années 1970 et 1980, la portée de la classe des quinolones a été considérablement élargie par le développement révolutionnaire des fluoroquinolones, qui présentent un spectre d'action beaucoup plus large et une pharmacocinétique améliorée par rapport aux quinolones de première génération (107).

Malheureusement, plusieurs recommandations de l’Agence européenne des médicaments (EMA) ont récemment été adressées aux prestataires de soins de santé concernant les facteurs de risque d’effets indésirables musculo-squelettiques, neurologiques et psychiatriques observés chez les utilisateurs de quinoloneuses [108].

De nombreux membres de ce groupe d'antibiotiques (norfloxacine > ciprofloxacine > ofloxacine, lévofloxacine) sont connus pour leurs effets neurotoxiques. Ceux-ci peuvent se manifester par des maux de tête, une confusion, une baisse de l'attention, des tremblements, une psychose, des convulsions, des secousses myocloniques, de l'insomnie, une encéphalopathie, un délire, des troubles du sommeil, une psychose toxique ou un syndrome de type Gilles de la Tourette, ainsi que des manifestations extrapyramidales telles que des troubles de la marche, une dysarthrie et un syndrome choréiforme. mouvements. Scavone et coll. ont observé que les quinolones de troisième génération étaient toujours associées à une probabilité plus élevée de déclaration d'effets indésirables neurologiques et psychiatriques par rapport aux quinolones de deuxième génération.

Ces effets se sont manifestés 1 à 2 jours après le traitement antibiotique et étaient dose-dépendants. Leur étiologie est probablement multifactorielle et comprend l'inhibition du récepteur GABAA, la stimulation du récepteur NMDA et les récepteurs du glutamate ligand-dépendants qui réduisent le seuil de crise.

Il a également été suggéré que ces médicaments augmentent le stress oxydatif. La relation entre leur structure chimique et les symptômes observés n'est pas moins importante. Par exemple, la ciprofloxacine, la norfloxacine sous forme de quinolone avec la 7-pipérazine et la clinafloxacine, et la tosufloxacine sous forme de quinolone avec la7-pyrrolidine ont été observées comme étant fortement associées. avec l'épilepsie.

Le potentiel épileptogène des fluoroquinolones est augmenté par l'utilisation simultanée d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). De plus, ces antibiotiques pénètrent à travers la BHE et induisent une méningite à éosinophiles.

Les facteurs de risque de neurotoxicité comprennent le vieillissement, l'hypoxémie, les maladies préexistantes du système nerveux central, les troubles électrolytiques, la thyréotoxicose et le dysfonctionnement rénal et hépatique. L'hémodialyse peut être un traitement utile pour l'encéphalopathie associée au traitement par quinolone chez les patients présentant une insuffisance rénale [27,49,72,99,108-110].

4.11. Autres agents antibactériens (chloramphénicol, nitrofurantoïne, isoniazide, éthambutol, cyclosérine)

Le chloramphénicol est un antibiotique à large spectre, isolé pour la première fois chez Streptomyces venezuelae en 1947. Son utilisation est actuellement limitée en raison de ses effets indésirables et de la résistance aux antimicrobiens fréquemment observée. Il ne doit être utilisé que dans les infections graves pour lesquelles des médicaments moins potentiellement dangereux sont inefficaces ou contre-indiqués.

Des maux de tête, une légère dépression, une confusion mentale et un délire ont été décrits chez des patients recevant ce médicament. Des névrites optiques et périphériques ont été rapportées, généralement à la suite d'un traitement à long terme. Si cela se produit, le médicament doit être rapidement arrêté [26]. La nitrofurantoïne, un dérivé synthétique du nitrofurane, est disponible pour le traitement des infections non compliquées des voies urinaires inférieures depuis 1952.

Il est efficace contre E. coli et de nombreux organismes à Gram négatif. Le traitement à la nitrofurantoïne a été associé à des effets neurotoxiques, notamment une neuropathie périphérique, des étourdissements, des vertiges, une diplopie, un dysfonctionnement cérébelleux et une hypertension intracrânienne. Ceux-ci sont particulièrement observés chez les femmes et les patients âgés. L'étiologie est attribuée à la perte d'axones [111].

Les médicaments à base d'isoniazide, de cyclosérine et d'éthambutol utilisés pour traiter la tuberculose peuvent provoquer une neuropathie centrale et périphérique. L'administration d'isoniazide peut s'accompagner de neuropathie périphérique, de psychose et de convulsions. L'importance de l'interférence de l'isoniazide avec la synthèse du GABA est soulignée dans l'étiologie des convulsions, par l'inhibition du phosphate de pyridoxal-5.

Ce composé est un cofacteur de l'activité enzymatique de l'acide glutamique décarboxylase, réduisant ainsi la concentration de GABA et améliorant la sensibilité aux convulsions. Un état de mal épileptique a également été observé après des doses thérapeutiques du médicament. La cyclo-sérine peut être à l'origine d'effets indésirables neuropsychiatriques, notamment anxiété, agitation, dépression, psychose et, rarement, convulsions.

Les fréquences des événements indésirables psychiatriques et touchant le système nerveux central sont respectivement de 5,7 et 1,1 %. Ils peuvent être associés à des concentrations plasmatiques élevées du médicament. La cyclo-sérine traverse la barrière hémato-encéphalique et diminue la production de GABA. Il se lie aux récepteurs N-méthyl-d-aspartate, ce qui explique en partie la neurotoxicité communément associée.

À la posologie recommandée pour la cyclo-sérine (250 à 500 mg une fois par jour), la neurotoxicité peut varier de légère à sévère et a entraîné dans certains cas une psychose et l'arrêt du traitement. La consommation concomitante d'alcool augmente le risque de développer une psychose et des convulsions. Une autre complication du traitement à l'éthambutol peut être la neuropathie du nerf optique.

Ceci est dose-dépendant, le risque étant le plus faible aux doses quotidiennes totales < 15 mg/kg. Ses facteurs de risque comprennent l'âge avancé, l'hypertension, l'insuffisance rénale et la durée du traitement. Les symptômes se manifestent par l'apparition progressive d'une diminution de l'acuité visuelle, d'une dyschromatopsie et de pertes du champ visuel central ou mi-central observées plusieurs mois après le début du traitement.

Ils sont probablement liés à un dysfonctionnement du faisceau papillaire induit par les mitochondries [27,99,112]. En résumé, les mécanismes contribuant aux effets indésirables neurotoxiques des antibiotiques sont multiples et spécifiques à une classe donnée de ces médicaments. Ils sont résumés dans le tableau 3 ci-dessous.

5. Méthodes de réduction de la fréquence et de la gravité des entités neurologiques et psychiatriques induites par les antibiotiques

L'antibiothérapie optimale moderne nécessite une connaissance approfondie des mécanismes d'action des médicaments, de leurs propriétés pharmacocinétiques, de leurs effets indésirables, de l'identification de leurs facteurs de risque, en particulier de leur neurotoxicité sous-estimée, des seuils de toxicité limitant le dosage, le site d'infection et la pénétration des antibiotiques, ainsi que d'une surveillance attentive des conséquences de leur action.

Il est nécessaire de contrôler l’état clinique des patients et d’examiner l’efficacité des organes responsables de l’élimination des médicaments de l’organisme. La détection précoce d'une insuffisance rénale peut réduire la fréquence ou la gravité des symptômes neurologiques et psychiatriques associés à l'administration d'antibiotiques. L'EEG peut aider à différencier les complications médicamenteuses sous la forme d'un état de mal épileptique non convulsif (NCSE) et d'une encéphalopathie. Parfois, l'utilisation temporaire de médicaments anticonvulsivants peut être nécessaire.

Le syndrome myasthénique accompagnant le traitement par polymyxines peut nécessiter une assistance ventilatoire en fonction du degré de déficience respiratoire. Une hémodialyse ou une hémofiltration peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale si une neurotoxicité induite par les antibiotiques est observée [26,113]. Ces dernières années, une grande attention a été accordée à l'optimisation croissante de l'antibiothérapie basée sur la modélisation pharmacocinétique et pharmacodynamique (PK/PD) [114- 117].

Pour évaluer l'efficacité et la sécurité du traitement antimicrobien, trois ratios de base ont été développés : Cmax/CMI (concentration minimale inhibitrice), T > CMI et AUC24/CMI. Les antibiotiques dépendants de la concentration comprennent les aminosides et le métronidazole. Leur efficacité est mieux corrélée à la concentration maximale (Cmax) et à la CMI. L'objectif clinique PK/PD pour l'efficacité de l'amikacine/gentamicine est une Cmax/CMI supérieure ou égale à 8-10, le seuil clinique PK/PD de la toxicité de la foramikacine est Cmin > 5 mg/L et pour la gentamicine > 1 mg/L.

The group of antibiotics whose effectiveness is determined by the time the concentration remains above the MIC of the bacterial pathogen include penicillin, cephalosporins, carbapenems, monobactams, macrolides (erythromycin, clarithromycin), linezolid. Clinical PK/PD target for carbapenems/penicillin efficacy is 50–100% fT>CMI, pour les céphalosporines 45–100 %, le seuil clinique PK/PD pour la néphro- ou neurotoxicité du méropénème est Cmin > 44,5–64 mg/L, pour la neurotoxicité du céfépime Cmin supérieur ou égal à 20–22 mg/L, pour la pipéracilline Cmin > 64 –361mg/L.

Les antibiotiques dépendants de la concentration avec une composante dépendant du temps pour lesquels le meilleur prédicteur d'efficacité est l'aire sous la courbe concentration-temps sur une période de 24 h (ASC24) par rapport au rapport CMI comprennent les glycopeptides, les oxazolidinones, les fluoroquinolones, les polymixines, la daptomycine, l'azithromycine, et la tigécycline.

L'objectif clinique PK/PD pour l'efficacité de la vancomycine est une ASC{{0}}–24/CMI supérieure ou égale à 400, le seuil de sa toxicité est AUC0–24 > 700 mg·h/L,Cmin > 20mg/L [118]. Cette approche individualisée a permis deux directions pour optimiser l'antibiothérapie, en particulier chez les patients en soins intensifs : un ajustement de la dose basé sur la surveillance thérapeutique médicamenteuse (TDM) ou une modification du dosage du médicament en utilisant des doses initiales et d'entretien plus élevées ou en utilisant des perfusions prolongées ou continues [119-121] .

+TDM, la mesure des concentrations de médicaments dans un fluide biologique (typiquement le plasma) est particulièrement importante pour les médicaments à index thérapeutique étroit, avec une relation définie entre leur concentration et leur effet pharmacologique, une variabilité pharmacocinétique intra- et/ou inter-individuelle importante, une cible établie plage de concentrations, qui est à l'origine de nombreuses complications médicamenteuses et interactions avec d'autres médicaments, longue durée du traitement, absence de marqueurs pharmacodynamiques de la réponse thérapeutique et/ou de la toxicité et disponibilité de tests de médicaments rentables (méthodes de test bioanalytique précises, exactes et hautement sélectives pour mesure des médicaments).

Il est largement utilisé pour les aminoglycosides et la vancomycine pour les antibiotiques bêta-lactamines, en particulier pour la pipéracilline et le méropénem, ​​et est de plus en plus courant [113, 122, 123]. Il est important de se rappeler que la concentration du médicament est seulement complémentaire mais ne remplace pas le jugement clinique, et que nous traitons le patient individuel, et non la valeur du laboratoire. Imami et al. a examiné rétrospectivement une série de cas de personnes traitées avec des antibiotiques potentiellement neurotoxiques hospitalisées à l'hôpital St Vincent de Sydney entre 2013 et 2015.

Les événements indésirables de neurotoxicité, de néphrotoxicité, d'hépatotoxicité et d'infections à Clostridium difficile ont été évalués. Sur la base des mesures des concentrations de médicaments (pipéracilline, méropénème, fluo-cloxacilline), leur relation directe avec la complication a été démontrée. Le point d'arrêt pour lequel le risque de neurotoxicité est de 50 % pour la pipéracilline était Cmin > 361,4 mg/L, pour le méropénème > 64,2 mg/L et pour la flucloxacilline > 125,1 mg/L.

Ainsi, mesurer les concentrations de ces antibiotiques, notamment chez les patients présentant un risque accru de complications neurologiques, est une méthode pour optimiser leur utilisation [124].

Oda et coll. ont rapporté un cas d'utilisation de calculs d'estimation bayésienne en conjonction avec la mesure de la concentration de céfépime pour réduire la dose chez les personnes atteintes de pneumonie afin de prévenir les complications neurologiques. Après avoir reçu une dose de 1,0 g toutes les 8 heures, le patient a développé une aphasie le cinquième jour. La mesure de la concentration sérique du médicament a montré 71,3 mg/l, ce qui était 2 à 3 fois supérieur à la valeur recommandée (22 à 35 mg/L).

Les calculs pharmacocinétiques bayésiens ont indiqué la nécessité de réduire la dose à 0,5 g toutes les 12 h.

Après 3 jours, les symptômes neurologiques se sont améliorés et le traitement a été poursuivi avec succès [125]. Un autre cas a été décrit par Smith et al. et concernait un patient de 82- ans admis à l'unité de soins intensifs avec un diagnostic de pneumonie communautaire grave, de choc septique et de défaillance multiviscérale. Après l'administration de céfépime, le patient a développé des convulsions.

Les concentrations de médicaments dans le sang et le liquide céphalo-rachidien ont été mesurées et des valeurs accrues ont été constatées. Après des ajustements de dose et une diminution des taux d'incéfépime, les crises se sont atténuées [126]. En 2020, un résumé d'un groupe de discussion d'experts sur l'utilisation du TDM concernant les antibiotiques, les antifongiques et les antiviraux dans les unités de soins intensifs a été publié.

Il a été souligné que, du point de vue de la pratique clinique, l'administration de médicaments sous contrôle TDM est bénéfique pour les aminosides, le voriconazole et la ribavirine. Des fourchettes thérapeutiques ont été définies pour certains antibiotiques. L'utilisation systématique du TDM a été recommandée pour le traitement par les aminosides, les antibiotiques bêta-lactamines, le linézolide, la teicoplanine, la vancomycine et le voriconazole chez les patients gravement malades. Les auteurs ont souligné que, même si la thérapie par surveillance de la concentration de médicaments a été utilisée pour la première fois dans les années 1940, elle nécessite toujours le développement de normes de soins uniformes à l'échelle mondiale, en particulier dans le traitement des patients présentant des comorbidités et des troubles multiviscérales (118).

Selon une revue systématique de Barreto et al., les observations cliniques ont montré que, chez les patients gravement malades, les taux d'antibiotiques bêta-lactamines doivent être surveillés et que les concentrations minimales recommandées doivent être supérieures à la CMI pendant au moins la moitié du temps entre les doses. Il est recommandé de mesurer la fraction libre du médicament au cours des premières 48 heures de traitement et doit être supérieure au point d'arrêt CMI de l'agent pathogène le plus probable avant que les résultats de l'hémoculture ne soient disponibles.

Cette concentration doit être maintenue pendant toute la période entre les doses, et après cette période, la concentration minimale doit atteindre une valeur de 1 à 2 fois la CMI observée de l'agent pathogène obtenue dans les cultures microbiologiques. Il a également été démontré que la neurotoxicité est l'événement indésirable le plus dépendant de la dose, bien que des preuves directes ne soient pas encore disponibles pour indiquer la concentration au-dessus de laquelle cette complication est susceptible de survenir [127].

Une étude de cohorte rétrospective publiée en 2017, portant sur 53 patients admis en unité de soins intensifs sans anomalies neurologiques avant de commencer une perfusion continue de pipéracilline à la dose standard et soumis à un dosage de la pipéracilline sérique, a montré que 23 patients ont développé un trouble neurologique dans lequel l'origine de la pipéracilline était cohérents chronologiquement et sémiologiquement. La valeur de concentration minimale de 157,2 mg/L, quelles que soient les autres variables, a été le facteur d'apparition de la neurotoxicité avec une spécificité de 96,7 % et une sensibilité de 52,2 %.

C'est un phénomène qui peut constituer une limitation de l'antibiothérapie si le patient présente des pathogènes moins sensibles à cet antibiotique [128]. L'optimisation de l'antibiothérapie nécessite également l'utilisation de directives adaptées aux besoins locaux et le respect de celles-ci par le personnel médical. Malheureusement, une étude multicentrique a montré que 37,8 % de l'utilisation d'antibiotiques dans les hôpitaux européens ne respecte pas cette restriction. Les programmes de gestion des antimicrobiens constituent une stratégie prometteuse. L'une des méthodes est un nomogramme de dosage pharmacocinétique.

Ceci décrit l'influence d'une covariable (par exemple, le poids) sur un objectif d'exposition au médicament (par exemple, la concentration). Il peut être combiné avec le TDM. Les conseils pharmacologiques cliniques, délivrés par le pharmacologue clinicien qui interprète les résultats de la surveillance thérapeutique des antimicrobiens sur le site de l'infection, les caractéristiques physiopathologiques du patient et les interactions médicamenteuses potentielles, sont très importants dans le traitement personnalisé. 129 130].

L'équipe interprofessionnelle doit comprendre un pharmacien clinicien, qui peut jouer un rôle important en surveillant les prescriptions d'antimicrobiens et en fournissant des conseils ou en formant le personnel médical et infirmier, car environ 50 % des patients hospitalisés reçoivent au moins un antibiotique, et 20-30 % des cas d'antibiotiques. la thérapie est inutile. L'intervention du pharmacien clinicien est efficace pour améliorer l'utilisation appropriée des antibiotiques et réduire leur toxicité, ce qui peut améliorer les soins aux patients. De plus, ceux-ci ont eu un impact positif non seulement sur les résultats cliniques mais aussi financiers [131-135].

6. Action neuroprotectrice des antibiotiques

Ces dernières années, des médicaments anciens et bien connus ont été de plus en plus utilisés dans de nouvelles indications. Une telle stratégie est appelée "repositionner les médicaments", "réorienter les médicaments" ou "trouver de nouvelles utilisations pour les anciens médicaments". Il s’agit d’une voie efficace et rentable vers le développement de nouveaux médicaments. Les antibiotiques sont également étudiés pour leurs propriétés anti-amyloïdogènes et anti-inflammatoires.

Les résultats des observations en cours suggèrent l'utilisation possible d'antibiotiques pour la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson ou la sclérose en plaques. Les tétracyclines, et notamment la doxycycline, sont prometteuses dans ce domaine. L'intérêt pour leur utilisation dans la maladie d'Alzheimer remonte au début des années 2000, lorsqu'on a découvert que les tétracyclines pouvaient inhiber l'agrégation du peptide -amyloïde (A).

De plus, ils ont des activités antioxydantes et anti-apoptotiques [136-138]. De nombreuses études ont confirmé les effets neurotrophiques, anti-inflammatoires, antioxydants et anti-apoptotiques de la minocycline, une tétracycline semi-synthétique à action prolongée. Cet antibiotique se caractérise par une lipophilie élevée et peut facilement pénétrer dans la barrière hémato-encéphalique, a une longue demi-vie et une excellente pénétration dans les tissus.

Il modifie la réactivité des cellules microgliales, neutralise les processus inflammatoires et réduit les processus neurodégénératifs au sein du système nerveux central. Son efficacité a été prouvée dans des modèles expérimentaux pour le traitement de la maladie d'Alzheimer, de la maladie de Parkinson, de la maladie de Huntington, de la sclérose en plaques, des douleurs neuropathiques, des accidents vasculaires cérébraux, de l'hypoxique-ischémiencéphalopathie et de l'hypomyélinisation. Il a été démontré qu'il réduit la substance blanche et les lésions de l'hippocampe et améliore le flux sanguin cérébral.

Le médicament réduit l'expression de marqueurs pro-inflammatoires responsables de l'augmentation de l'activité des chimiokines CCL2, IL-1, IL-6, TNF- et iNOS. La minocycline possède des propriétés antioxydantes et anti-apoptotiques, se manifestant par l'inhibition des caspases. À son tour, il a été constaté que la ceftriaxone augmentait l'expression du transporteur 1 du glutamate astrocytaire (GLT-1), diminuant ainsi l'excitotoxicité et la neuroinflammation en détoxifiant le cerveau du glutamate.

Il convient de souligner que des quantités constamment élevées de ce composé dans l'espace synaptique peuvent contribuer aux maladies neurodégénératives et aux accidents vasculaires cérébraux ischémiques (139). Elle affecte les marqueurs du statut oxydatif et de la neuroinflammation [138]. La rifampicine est également un antibiotique à large spectre dont l'effet protecteur sur le cerveau a été démontré dans de nombreuses études expérimentales.

Son mécanisme d'action comprend un effet inhibiteur sur les radicaux libres d'oxygène, l'accumulation de protéines tau et A, l'activation microgliale et les cascades apoptotiques (140). L'utilisation d'antibiotiques dans la neuroprotection est prometteuse et crée de nouvelles options de traitement potentielles pour les maladies neurodégénératives, mais nécessite de nombreuses autres études utilisant non seulement des modèles de laboratoire mais également des sujets humains.

7. Conclusions

L'étude des médicaments neuroprotecteurs qui conduisent au sauvetage, à la récupération ou à la régénération du système nerveux, de ses cellules, de sa structure et de son fonctionnement, est en cours depuis de nombreuses années. Celles-ci reposent sur trois stratégies principales, à savoir la synthèse de nouveaux médicaments, la l'utilisation de produits naturels aux propriétés encore non identifiées et les tentatives de développement de thérapies basées sur des médicaments existants, ce que l'on appelle le "repositionnement de médicaments" ou le "reprofilage de médicaments".

Ce dernier domaine semble mériter attention, car le profil pharmacocinétique et pharmacodynamique de ces médicaments est déjà connu, et les efforts déployés dans une telle stratégie nécessitent incomparablement moins de temps et de coûts que le développement de nouveaux médicaments. Malheureusement, ce n’est pas une tâche facile, car il existe de nombreux modulateurs neurochimiques des lésions du système nerveux. Les essais cliniques ne parviennent souvent pas à démontrer leur efficacité et les doses utilisées se révèlent toxiques [141].

Les patients présentant des dysfonctionnements du système nerveux constituent également un groupe très hétérogène en termes d'étiologie, d'âge, etc., et ils sont en outre confrontés à divers facteurs de risque. Les modèles expérimentaux diffèrent également considérablement des conditions cliniques. Le développement de tels médicaments nécessite une meilleure compréhension de l’étiologie et de la pathogenèse des maladies du système nerveux. On pense que les mécanismes neuroinflammatoires pourraient expliquer de nombreux processus responsables de la dégénérescence neuronale observée dans la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, les accidents vasculaires cérébraux et d'autres maladies neurodégénératives. Ils représentent sans aucun doute un problème de santé important et un défi pour la médecine du XXIe siècle.

Les antibiotiques sont également étudiés dans cet aspect et des résultats d’observation prometteurs ouvrent de nouvelles voies potentielles pour leur utilisation en tant que médicaments neuroprotecteurs plutôt que simplement anti-infectieux. La rifaximine fait actuellement l'objet d'essais cliniques de phase II basés sur l'association entre des modifications du microbiote intestinal et des maladies neuropsychiatriques. On suppose qu'il pourrait améliorer la mémoire et le fonctionnement quotidien des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer en réduisant les niveaux sanguins d'ammoniac et/ou les niveaux de cytokines pro-inflammatoires sécrétées par les bactéries intestinales (142).

En revanche, il est très important de prêter attention à la possibilité deneurotoxicité lors d'un traitement antibiotique. Une surveillance multidirectionnelle des patients à haut risque de neurotoxicité est nécessaire pour prévenir ou réduire sa gravité. Comme décrit ci-dessus, ses causes ne sont pas entièrement comprises. Il est également nécessaire de mener des recherches multidirectionnelles dédiées à l'élucidation des mécanismes responsables du dysfonctionnement du système nerveux sous l'influence de médicaments antimicrobiens.

Pour obtenir un effet antimicrobien efficace, et en même temps ne pas provoquer de complications liées au médicament, le choix de l'antibiotique et du traitement dépend du diagnostic clinique, des agents pathogènes isolés du patient ou de ceux qui provoquent le plus fréquemment une infection spécifique dans une population, et de leur sensibilité aux antibiotiques. ,les maladies concomitantes présentes chez le patient (en tenant compte des maladies antérieures, des maladies chroniques, de l'insuffisance rénale ou hépatique, de l'âge, des allergies, etc.), et les propriétés de l'antibiotique lui-même (pharmacodynamique, pharmacocinétique, effets secondaires possibles, toxicité).

Contributions des auteurs : Conceptualisation, MH et AW-H. ; méthodologie, MH et AW-H. ; ressources, MH, LD et AW-H. ; rédaction-préparation du projet original, MH, LD et AW-H.; rédaction-révision et édition, MH, LD, AW-H.; supervision, LD et AW-H.; administration de projet, MH, LD; acquisition de financement, AW-H. Tous les auteurs ont lu et accepté la version publiée du manuscrit.

Financement : Cette recherche n’a reçu aucun financement externe.

Conflits d'intérêts : Les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêts.

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