Activité antidépressive de Cistanche et son métabolisme in vivo et in vitro

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Résumé

Cistanche deserticola est la tige charnue sèche avec des feuilles écailleuses deCistanche deserticola YC Maou Cistanche deserticola YC Ma ou C. tubulosa (Schenk) R.Wight. Il a pour fonctions de nourrir le yang des reins, de nourrir l'essence et le sang, d'humidifier les intestins et les laxatifs. C'est un célèbre tonique de la médecine chinoise. Des études pharmacologiques modernes ont confirmé que Cistanche a un effet neuroprotecteur significatif, et son effet antidépresseur a également été confirmé ces dernières années, mais la base et le mécanisme de ses substances actives antidépressives n'ont pas encore été complètement élucidés. Sur la base de l'efficacité traditionnelle de Cistanche tubulosa, nous avons mené des recherches sur l'activité dépressive et le métabolisme in vivo et in vitro et résumé les idées de recherche ici pour fournir des données et des références pour le développement de médicaments liés à l'efficacité antidépressive du cistanche dans la période ultérieure.

Mots-clés : Dépression de Cistanche tubulosa, métabolisme, activité

Cistanche deserticola YC Ma

La dépression est une maladie caractérisée par des troubles de l'humeur. Les principales manifestations sont la tristesse, la perte d'intérêt, l'anhédonie, la perte d'appétit, la culpabilité, la faible estime de soi, les troubles du sommeil, la fatigue, le manque de concentration, etc. [1], même dans les cas graves. Les idées et comportements suicidaires sont devenus la maladie avec le taux de suicide le plus élevé en psychiatrie. Selon les statistiques de l'Organisation mondiale de la santé en 2017, on estime à 350 millions le nombre de personnes souffrant de dépression dans le monde. D'ici 2020, elle deviendra la deuxième maladie la plus répandue dans le monde, avec un taux d'incidence pouvant atteindre 20 % [2,3].

La dépression est une maladie mentale complexe causée par de nombreux facteurs dont l'hérédité, le développement, le milieu de vie, etc.[4,5], parmi lesquels le stress est considéré comme la principale cause de dépression[6].

À l'heure actuelle, les principaux médicaments pour le traitement clinique de la dépression comprennent les antidépresseurs tricycliques, les inhibiteurs de la monoamine oxydase et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine. Ces médicaments présentent généralement des inconvénients tels qu'un spectre antidépresseur étroit, une résistance aux médicaments et des effets secondaires importants [7-11]. Parce que la pathogenèse de la dépression est plus compliquée et qu'il existe de nombreux facteurs prédisposants, il est souvent difficile d'obtenir des résultats satisfaisants avec des médicaments visant un seul lien. Par conséquent, dans le développement des antidépresseurs, les chercheurs nationaux et étrangers accordent de plus en plus d'attention au développement et à l'application de médicaments naturels qui sont plus sûrs, plus efficaces et ont moins d'effets secondaires [12-14].

Cistanche tubulosa est la tige sèche, écailleuse et charnue de Cistanche deserticola (ci-après dénommé "Desert Cistanche") [15,16]. C'est un tonique bien connu de la médecine traditionnelle chinoise. Il a pour effet de nourrir le yang des reins, de nourrir l'essence et le sang et d'hydrater les intestins. Il est souvent utilisé pour les carences en yang des reins, les carences en essence et en sang, l'impuissance et l'infertilité, la faiblesse de la taille et des genoux, la faiblesse des muscles et des os, la sécheresse des intestins et la constipation. C'est le médicament yang du rein le plus fréquemment utilisé dans le passé. Partant de l'efficacité traditionnelle, basée sur sa composition chimique et les rapports associés, nous avons mené l'exploration de l'activité antidépressive de Cistanche et de son métabolisme in vivo et in vitro. Cet article résume et résume les idées de recherche et fournit des données et des références pour le développement ultérieur de médicaments liés à l'efficacité antidépressive de Cistanche.

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1. Activité antidépressive de Cistanche

À l'heure actuelle, les médicaments pour le traitement clinique de la dépression présentent généralement des inconvénients tels qu'un spectre antidépresseur étroit, une résistance aux médicaments et des effets secondaires importants (réactions gastro-intestinales, dysfonctionnement sexuel, maux de tête, insomnie et éruption cutanée). Les antidépresseurs de première ligne utilisés en clinique, tels que la venlafaxine et la fluoxétine [17,18], ont des effets secondaires graves tels que cardiotoxicité, hypertension, dysfonction sexuelle et troubles du sommeil [19].

Il est particulièrement intéressant de noter qu'une étude a montré que 59,1 % (604/1022) des patients qui utilisaient des antidépresseurs présentaient les effets secondaires toxiques d'un dysfonctionnement sexuel, et qu'environ 40 % des patients dépressifs avaient des rapports sexuels provoqués par des antidépresseurs. Le dysfonctionnement est considéré comme un effet secondaire inacceptable, qui affecte sérieusement l'observance thérapeutique [20]. Parmi eux, les inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine ont l'incidence la plus élevée de dysfonction sexuelle [21,22]. Par conséquent, compte tenu des traitements cliniques actuels de la dépression et des inconvénients des médicaments existants, Cistanche, en tant que médicament rein-yang le plus fréquemment utilisé dans le passé, aura une grande importance pour la recherche et une grande valeur d'application.

1.1 Efficacité traditionnelle et activité antidépressive de Cistanche

Cistanche a une longue histoire d'utilisation, et il a été enregistré dans toutes les dynasties de phytothérapie. Les propriétés médicinales et les effets de Cistanche ont été observés pour la première fois dans la "Materia Medica de Shen Nong", qui était répertoriée comme la meilleure qualité, contenant : "cistanche, doux, légèrement chaud. Traite cinq accouchements et sept blessures, nourrit le milieu, supprime le froid et chaleur douleur de la tige, nourrit les cinq organes internes, renforce le yin, reconstitue l'énergie vitale, a beaucoup d'enfants, maladie des femmes, dysplasie, long service et corps léger"[23]. "Théorie de la nature médicinale" contient : "cistanche, moelle bénéfique, couleur joyeuse, durée de vie prolongée, traitement de l'effondrement du sang des femmes, impuissance, doublement impérial du jour et reconstitution. Principalement rouge et blanc, reconstitution de l'essence et échec, visage noir, fatigue" [ 24]. "Pictures of Materia Medica" contient : "cistanche, les Occidentaux l'utilisent principalement comme nourriture, grattent les écailles, lavent avec du vin, enlèvent le jus noir, le coupent en fines tranches et combinent la patate douce et le mouton en soupe. C'est très beau et bénéfique pour les gens. Prenez du tonique" [25]. "Ben Cao Bei Yao" rapporte que Cistanche cistanche "régénère la vitalité, nourrit les cinq organes internes et renforce la moelle et les tendons" [26]. Un record dans l'édition 2015 de la Pharmacopée Chinoise : « Sucré, salé, chaud. Retour au méridien du rein et du gros intestin. Pour tonifier le yang du rein, nourrir l'essence et le sang, hydrater les intestins et détendre les intestins. yang du rein, manque d'essence et de sang, impuissance et infertilité, taille Genoux endoloris, muscles et os faibles, intestins secs et constipation" [27].

"Summary of Materia Medica" contient également des descriptions de Cistanche pour le traitement de la neurasthénie et de l'impuissance [28], indiquant que les effets traditionnels de Cistanche incluent des effets antidépresseurs. Par conséquent, Cistanche a été utilisé pour traiter la dépression et d'autres systèmes nerveux dans les temps anciens.

1.2 La composition chimique et l'activité antidépressive de Cistanche

La recherche sur les constituants chimiques de Cistanche a commencé au début des années 1980 et des études ont confirmé [29] que Cistanche contient principalement des glycosides de phényléthanoïdes, des iridoïdes et leurs glycosides, des lignanes et leurs glycosides, des glycosides d'alcool benzylique, des alcools de sucre, des oligosaccharides et des polysaccharides, huiles volatiles et autres ingrédients. Jusqu'à présent, plus de 100 types de composés ont été découverts à partir de Cistanche deserticola, dont 120 espèces de cistanche du désert et 75 espèces de cistanche. Avec le développement de la science et de la technologie et l'exploration approfondie de l'efficacité de Cistanche, une série de progrès ont été réalisés dans la recherche sur l'efficacité et l'activité pharmacologique de Cistanche ces dernières années. Des études modernes sur l'activité pharmacologique ont confirmé queCistanchea des effets neuroprotecteurs [30-34]. Surtout l'alcool phénéthylique dans Cistanche cistanche

Les gélules « cistanche total glycosides » avec des glycosides comme ingrédient principal sont utilisées dans le traitement clinique de la maladie d'Alzheimer [35]. Les glycosides de phényléthanol peuvent augmenter l'expression de la tyrosine hydroxylase dans la substantia nigra et la teneur en dopamine (DA) dans le striatum pour jouer un effet anti-Parkinson. L '«hypothèse du déséquilibre des transmetteurs de monoamine» de la pathogenèse de la dépression considère que la zone cérébrale DA, etc.

La réduction de la synthèse et de la libération des neurotransmetteurs est l'une des pathogenèses de la dépression [36,37].

Par conséquent, les glycosides de phénoxyéthanol contenus dans Cistanche peuvent avoir une activité antidépressive. De plus, les glycosides iridoïdes sont l'un des principaux composants chimiques de Cistanche cistanche, et il a été prouvé que le catalogue et le géniposide des glycosides iridoïdes améliorent la dépression [38,39]. Par conséquent, nous supposons queCistanchepeut avoir une certaine activité antidépressive.

1.3 Etude expérimentale sur l'activité antidépressive de Cistanche

Selon des rapports [40],Glycosides phényléthanoïdes de Cistanchepeut ajuster les comportements dépressifs chez les souris atteintes du syndrome de la périménopause. Le mécanisme peut consister à réguler le trouble oestrogénique des souris modèles, améliorant ainsi les nerfs monoaminés dans le cerveau. Niveau émetteur. Wang et al. [41] ont constaté que la décoction de Cistanche cistanche peut modifier

Le temps d'immobilité accumulé de l'expérience de suspension de la queue des souris Shan a une bonne activité antidépressive. Nos recherches ont montré [29] queCistanche tubulosapeut améliorer de manière significative les caractéristiques comportementales de type dépression des souris dans un environnement désespéré ; l'administration continue d'extrait de Cistanche tubulosa peut améliorer de manière significative le comportement obsessionnel-compulsif des rats souffrant de dépression causée par des stimuli chroniques imprévisibles. Caractéristiques comportementales de type dépression montrées dans des tests comportementaux tels que la natation, la préférence pour le saccharose, l'expérience en plein champ et l'inhibition de l'alimentation dans un nouvel environnement. La poursuite de la séparation et du dépistage desCistanche tubulosaL'extrait a révélé que [29], les 2 parties peuvent réduire considérablement le temps d'immobilité cumulé dans l'expérience de suspension de queue de souris, et l'activité est meilleure que les autres parties polaires. Les principales composantes du P. 2 partie comprennent 3 glycosides iridoïdes, 2 glycosides d'alcool phénéthylique et 2 glycosides de phénol, parmi lesquels les glycosides iridoïdes 6- désoxycatalpol et 8- l'acide épiloganique ont la teneur la plus élevée. Il a été rapporté dans la littérature [38,39] que les deux composés iridoïdes catalpol et géniposide ont une activité antidépressive, et le 6-désoxycatalpol (6-déoxycatalpol) présent dans Fr. 2 site est catalpol Les analogues structuraux de l'acide 8-épiloganique et du glucoside sont des analogues structuraux du géniposide, suggérant que les glycosides iridoïdes pourraient être l'une des substances antidépressives deCistanche tubulosa. De plus, le P. 2 contient également des glycosides d'alcool phénéthylique et l'activité antidépressive deCistanche tubulosal'extrait est supérieur à l'activité antidépressive de ses parties polaires. L'effet synergique des parties polaires produit une activité antidépressive. Les résultats à cet égard doivent encore être confirmés. Des études ultérieures doivent séparer davantage les composants chimiques de Cistanche et évaluer l'efficacité antidépressive.

1.4 Etude sur le mécanisme de l'activité antidépressive de Cistanche

Bien que l'activité antidépressive de Cistanche ait été confirmée, la base et le mécanisme de ses substances actives n'ont pas été entièrement élucidés. Nos recherches montrent que [29], l'extrait de Cistanche tubulosa peut augmenter de manière significative l'expression de 5-HT et BDNF dans l'hippocampe des rats modèles de dépression, augmenter l'expression de 5-HT dans le côlon et peut significativement

Il peut améliorer l'atrophie des cellules neuronales de l'hippocampe dans le tissu cérébral du rat et a un effet neuroprotecteur. Selon les rapports, le catalpol, un composant glycoside iridoïde, peut également améliorer la dépression en restaurant le dysfonctionnement de l'axe HPA, en régulant à la hausse l'expression des facteurs neurotrophiques dérivés du cerveau et d'autres mécanismes. Le géniposide peut obtenir des effets antidépresseurs en ajustant l'axe HPA [38,39]. Ces résultats suggèrent que les composants iridoïdes pourraient être l'une des bases de l'activité antidépressive deCistanchetubuleux, etCistanchetubuleuxl'extrait peut stimuler la synthèse de 5-HT dans le côlon et augmenter la teneur en 5-HT dans le corps, augmentant ainsi la 5-HT dans le corps. L'expression dans le cerveau augmente l'effet protecteur du BDNF sur les cellules nerveuses du cerveau afin d'atteindre l'objectif d'anti-dépression. Cependant, le mécanisme moléculaire pertinent de la cible de l'activité pharmacologique antidépressive deCistanche Tubulosan'est toujours pas clair. Par exemple, quels récepteurs de régulation des neurotransmetteurs et récepteurs de régulation des facteurs neurotrophiques jouent un rôle connexe doivent être étudiés plus avant.

Un grand nombre d'études ces dernières années ont confirmé que la flore intestinale peut affecter les fonctions physiologiques, les émotions et les caractéristiques comportementales du système nerveux central en affectant "l'axe intestin-cerveau". Il a été rapporté [42,43] que la dépression est étroitement liée à « l'axe intestin-cerveau » et que des modifications de la flore intestinale sont susceptibles d'affecter le système immunitaire, les signaux des neurotransmetteurs de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et d'autres mécanismes. affectent la dépression. Nos recherches ont également prouvé queCistanche tubulosapeut réguler la production d'acides gras à chaîne courte dans la flore intestinale et les métabolites de la flore intestinale qui provoquent une stimulation chronique et imprévisible de la dépression chez le rat, et restaurer la stabilité structurelle de la flore intestinale. L'analyse de corrélation a révélé que [29],Cistanche tubulosala dépression améliorant la flore intestinale des rats est liée à l'amélioration des indicateurs liés à la dépression, indiquant que l'extrait de Cistanche tubulosa peut perturber la structure et la composition des bactéries intestinales du corps, perturbant ainsi les neurotransmetteurs monoamines dans le cerveau, les facteurs neurotrophiques dans le cerveau, la sérotonine dans le du côlon, et des changements dans la production d'acides gras à chaîne courte pour atteindre l'objectif de l'antidépresseur.

2 Recherche sur le métabolisme de Cistanche in vivo et in vitro basée sur le métabolisme du tractus gastro-intestinal

La caractéristique de la médecine traditionnelle chinoise est orale, ce qui détermine que l'effet de la médecine traditionnelle chinoise est étroitement lié à la fonction gastro-intestinale. Ces dernières années, la découverte des bases qualitatives de la médecine chinoise basée sur le métabolisme gastro-intestinal et le mécanisme pharmacologique antidépresseur basé sur l'axe « intestin-cerveau » attire de plus en plus l'attention des chercheurs. en général

L'environnement fortement acide de l'estomac et la présence de pepsine peuvent hydrolyser les glycosides en sucres, glycosides secondaires ou aglycones, enzymes digestives intestinales (principalement la pancréatine) dans le suc intestinal de l'intestin grêle et enzymes métaboliques dans les cellules épithéliales de la paroi intestinale. (y compris d'abondantes enzymes métaboliques de phase I et enzymes métaboliques de phase II), ainsi que les enzymes métaboliques produites par la flore intestinale, provoqueront diverses transformations biologiques des composants de la médecine chinoise. Par conséquent, une étude systématique du processus de biotransformation gastro-intestinale des composants de la médecine traditionnelle chinoise est d'une grande importance pour élucider la base qualitative de la médecine traditionnelle chinoise. Par exemple, l'échinacoside, l'un des principaux ingrédients actifs et composants symboliques de Cistanche, des études pharmacocinétiques ont confirmé que la biodisponibilité orale absolue (F, pourcentage) de l'échinacoside n'est que de 0,83 % et que son Tmax n'est que de 15 min, T1/2 est de 74,4 min [44]. De plus, dans le modèle cellulaire Caco-2, sa perméabilisation intestinale. La surestimation est également extrêmement faible (Papp AP à BL=0.98 × 10-7 cm·s-1) [45], cela semble

Les résultats contradictoires suggèrent que l'échinacoside est très susceptible de produire des métabolites actifs après avoir été métabolisé dans le tractus gastro-intestinal et d'être absorbé dans la circulation sanguine pour exercer son efficacité. Des études ont montré [46] que l'échinacoside est rapidement métabolisé en acide caféique et en hydroxytyrosol (HT) dans les bactéries intestinales humaines, et que l'acide caféique continuera à être métabolisé en 3-hydroxy dans les bactéries intestinales. Acide phénylpropionique. L'acide caféique, le 3-HPP et l'hydroxyglytyrosol ont les mêmes activités biologiques antioxydantes [47,48], anti-inflammatoires [49,50] et neuroprotectrices [51,52] que l'échinacoside et le verbascoside, de sorte qu'il peut On en déduit que les glycosides phényléthanoïdes Principalement sous forme de prodrogues, après administration orale, ils sont métabolisés par la flore intestinale en hydroxytyrosol et 3-HPP avec la même activité. Après avoir été absorbés dans le sang, ils coopèrent pour exercer les effets pharmacologiques correspondants. Les études du métabolisme interne et externe de la décoction de Cistanche décoction de cistanche ont prouvé [29] que les principaux composants chimiques deglycosides phényléthanoïdessont métabolisés par le tractus gastro-intestinal pour produire des métabolites ayant la même activité que les composants prototypes. Dérivés de l'acide 3-hydroxy phénylpropionique, les glycosides iridoïdes sont métabolisés en leurs aglycones.

Par rapport à la flore intestinale des personnes en bonne santé, l'abondance relative des Bacteroides, des Protéobactéries et des Actinomycètes dans la flore intestinale des patients déprimés a montré un état croissant, et les Firmicutes ont montré une tendance à la baisse [53]. Ces changements, en plus d'affecter l'état physiologique des patients, sont susceptibles d'affecter les enzymes métaboliques et leurs activités de diverses réactions métaboliques produites par la flore intestinale, puis d'affecter l'ensemble du processus de métabolisme des médicaments oraux dans le tractus gastro-intestinal. Par conséquent, il est plus significatif sur le plan clinique d'étudier le métabolisme gastro-intestinal deCistanche tubulosadans l'état pathologique de dépression. Des études ont montré [29] que la différence métabolique deCistanche tubulosaextraits dans la flore intestinale des rats normaux et déprimés se reflètent principalement dans le processus métabolique, et la réaction de désucrage et la capacité de réaction d'isomérisation de la flore intestinale pathologique du rat sont nettement plus faibles que la flore intestinale des rats normaux et la capacité métabolique de la flore intestinale de les rats déprimés sont significativement plus faibles que les rats normaux. La différence dans le métabolisme deCistanche tubulosaextrait chez les rats normaux et déprimés s'est avéré se manifester principalement dans le métabolisme pathologique de phase II et le ralentissement du taux d'excrétion chez les rats. La raison peut en être que l'état pathologique de dépression entraîne une diminution de la capacité métabolique et du métabolisme chez le rat. Diminution des niveaux d'enzymes. Les glycosides de phényléthanol contenus dans Cistanch sont métabolisés par la flore intestinale des rats déprimés en hydroxytyrosol, en acide caféique (avec une activité antidépressive définie), en acide 3-hydroxyphénylpropionique et en glycosides iridoïdes. Comme son aglycon, ses métabolites gastro-intestinaux sont plus facilement métabolisés. absorbé dans le sang par l'intestin pour exercer son efficacité. Par conséquent, en raison des changements dans les niveaux de la flore intestinale et des enzymes métaboliques dans le corps dans des conditions pathologiques, il existe certaines différences dans les processus métaboliques des médicaments dans le corps dans des conditions pathologiques normales et de dépression. Cependant, la plupart des études métaboliques ne se concentrent généralement que sur le métabolisme dans le corps normal, de sorte que la valeur de référence clinique des données obtenues est très limitée. L'étude du métabolisme interne et externe des médicaments dans des conditions pathologiques et la comparaison avec le métabolisme interne et externe normal des médicaments ont une signification plus clinique et sont également plus propices à l'élucidation du mécanisme d'action du médicament et de la base matérielle associée. .

3. conclusions

La dépression est un trouble de l'humeur courant induit par une interaction multifactorielle, qui menace gravement la santé humaine. Comme le mécanisme n'a pas été entièrement élucidé, la recherche sur sa prévention a été entravée. À l'heure actuelle, les médicaments courants en traitement clinique peuvent améliorer les symptômes, mais il n'existe toujours pas de remède et les effets secondaires sont graves. La médecine traditionnelle chinoise possède une riche expérience dans la prévention et le traitement de la dépression. Cistanche est un tonique bien connu de la médecine chinoise. Il a été enregistré dans le traitement de la dépression et d'autres maladies neurologiques dans des fonctions traditionnelles anciennes. En même temps, c'est le médicament rein-yang le plus fréquemment utilisé dans le passé. Il a un bon effet antidépresseur, en même temps, il peut également résoudre le traitement clinique de la dépression et les inconvénients des médicaments existants, et améliorer le dysfonctionnement sexuel, ce qui aura une grande importance pour la recherche et une grande valeur d'application. La pharmacologie moderne a également confirmé que ses principaux composants chimiques et extraits ont une forte activité antidépressive. Par conséquent, c'est un moyen efficace de trouver des médicaments efficaces et peu toxiques pour la dépression à partir de la médecine traditionnelle Cistanche. Sur cette base, basée sur le rôle clé du métabolisme gastro-intestinal dans le développement de l'efficacité du médicament, clarifier pleinement la base et le mécanisme de ses substances actives antidépressives dans le corps du point de vue du métabolisme gastro-intestinal, ce qui est important pour le développement et la promotion deSignification des antidépresseurs liés à Cistanche.