Effets antitumoraux et anti-inflammatoires des oligosaccharides de l'extrait de Cistanche Deserticola sur les lésions de la moelle épinière

Contact : Audrey Hu Whatsapp/hp : 0086 13880143964 E-mail :audrey.hu@wecistanche.com

Hong Zhang, et al

Résumé

Dans la présente étude, les effets pharmacologiques des oligosaccharides deCistanchedésertiqueextraitsurinflammation, le stress oxydatif et l'apoptose chez des rats albinos mâles présentant une lésion de la moelle épinière ont été étudiés. La peroxydation lipidique, le GSH, la catalase, la superoxyde dismutase, l'acétylcholine estérase, la GPx, les ROS et l'acide nitrique ont été significativement modifiés chez les rats atteints de lésions de la moelle épinière. Les niveaux d'expression de l'ARNm de l'IL-6, du TNF-, de la cyclooxygénase-2, de l'iNOS, de la p53, de la caspase-3, du Bax et du pro-NGF ont été réduits de N20 % après la supplémentation en extrait. Les niveaux d'expression protéique de la caspase-3 et du pro-NGF ont également été réduits de N20 %. Le nombre de cellules positives pour p53 était de 1, 79, 54, 33 et 19 dans les groupes GI – GV, respectivement, et les nombres correspondants de cellules positives pour la caspase -3 étaient de 2, 87, 51, 23 et 14. Sur la base des présents résultats, l'utilisation d'oligosaccharides deCistanchedésertiquel'extrait était efficace contreinflammation, le stress oxydatif et l'apoptose chez les rats albinos mâles atteints de lésions de la moelle épinière.

Mots clés:Cistanche deserticola, Inflammation Stress oxydatif, ApoptoseRats

1. Introduction

Les lésions de la moelle épinière impliquent des dommages à la moelle épinière qui entraînent une altération fonctionnelle avec perte de sensation, de muscle et de fonction autonome [1]. De plus, l'apoptose peut être induite dans les oligodendrocytes et les neurones, entraînant un dysfonctionnement de la moelle épinière dû à la démyélinisation et à la dégénérescence axonale [2,3]. Une lésion de la moelle épinière induit un stress oxydatif important etinflammationaprès le début de l'apoptose dans les oligodendrocytes et les neurones [2,4]. Les espèces réactives de l'oxygène (ROS) et les cytokines pro-inflammatoires sont libérées au cours de la neurodégénérescence et la microglie est vitale au cours des processus neurodégénératifs et inflammatoires [5–7]. Les interleukines (IL) sont des cytokines importantes impliquées dans divers processus immunologiques [8]. Yune et al., [9] ont rapporté que le facteur de croissance nerveuse pro (pro-NGF) libéré par la microglie conduit à la mort cellulaire apoptotique. Par conséquent, de nouveaux et puissants agents thérapeutiques contre le stress oxydatif etinflammationsont nécessaires.

La planteCistanchedésertiqueest communément appelé orobanche du désert et est un membre holoparasite de la famille des Orobanchaceae [10].Cistanche désertiquemanque de chlorophylle et obtient de l'eau et des nutriments de manière parasitaire du saxaul blanc (Haloxylon persicum) et du saxaul noir (Haloxylon ammodendron). LaCistanchedésertiqueplante vivace, connue sous le nom de Rou Cong Rong, peut atteindre 160 cm et a des fleurs jaunes. Il est largement abondant en Chine et en Mongolie [11] et, dans la médecine traditionnelle chinoise, est une excellente ressource pour le traitement de plusieurs maladies. Il sert également de traitement primaire à base de plantes pour revigorer le Yang et tonifier le rein [11]. Koo et al. [12] ont rapporté que les glycosides deCistanchedésertiqueagissent comme des substances efficaces dans le système nerveux central (SNC). Plusieurs chercheurs ont rapporté les propriétés anti-apoptotiques, anti-inflammatoires et antioxydantes deCistanchedésertique[13,14]. Les antioxydants et les molécules anti-inflammatoires d'origine alimentaire peuvent servir de substances chimiopréventives contre les maladies chroniques [15]. Compte tenu des bénéfices thérapeutiques mentionnés ci-dessus, l'efficacité thérapeutique des oligosaccharides deCistanchedésertiqueextrait contreinflammation, le stress oxydatif et l'apoptose ont été étudiés dans la présente étude à l'aide d'un modèle de rat albinos mâle blessé à la moelle épinière.

2. Matériels et méthodes

2.1. Matériaux

Amorces du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-), IL-6, cyclooxygénase, synthase d'oxyde nitrique inductible (iNOS), p53, Bax, caspase-3, BCL-2, pro-NGF , et la glycéraldéhyde 3-phosphate déshydrogénase (GAPDH) ont été achetées auprès de Thermo Fisher Scientific (Pékin, Chine). Anticorps primaires contre la caspase-3 (AV00021), p53 (P5813-100UL), monoclonal anti-chèvre/mouton IgG–peroxydase (A9452) et anti-souris IgG isothiocyanate de fluorescéine (FITC ; F{{15} }ML) ont été achetés auprès de Sigma-Aldrich China, Inc. (Shanghai, République populaire de Chine).

2.2. Les rats

Des rats mâles de souche albinos Wistar (180–220 g) ont été achetés à la animalerie de l'hôpital de Chine occidentale, Université du Sichuan, Chine. Les rats ont reçu de la nourriture et de l'eau à volonté. Un cycle d'obscurité 12-h lumière : 12-h a été maintenu dans des cages à rats en polypropylène sous humidité relative. Toutes les expériences sur les rats ont été approuvées par le comité d'éthique de l'hôpital WestChina, Université du Sichuan, Chine. Toutes les directives internationales, nationales et institutionnelles applicables pour le soin et l'utilisation des animaux ont été suivies.

2.3. Induction d'une lésion de la moelle épinière

Une lésion de la moelle épinière a été induite par une incision chirurgicale longitudinale après une exposition à l'halothane (1,5 %). L'ensemble de l'intervention chirurgicale a été réalisée à température ambiante. L'incision a été faite des vertèbres inférieures à mi-thoraciques à l'arrière de l'animal. Un poids de 20 à 25 g a été placé sur la surface Th12 exposée pendant 30 min pour induire une blessure. La peau et les muscles ont été suturés après retrait du poids de la surface Th12, et une paralysie temporaire reproductible a été induite dans les membres inférieurs [16,17]. Les rats ont été maintenus pendant 24 heures dans des conditions appropriées et sous contrôle vétérinaire.

2.4. Préparation de l'extrait de Cistanche deserticola et analyse quantitative

La planteCistanchedésertique(1 kg) a été collecté à Gansuprovince, en Chine, séché à l'air et réduit en poudre à l'aide d'un broyeur électrique. La poudre a été extraite dans de l'éthanol (70 %) pendant 60 min, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le concentré a été séché sous vide dans une poudre [18]. Analyse quantitative deCistanchedésertiquel'extraction a été réalisée en utilisant la chromatographie liquide à haute performance (HPLC), comme décrit précédemment [11].

2.5. Traitement

Les groupes expérimentaux étaient les suivants : groupe I (GI), rats témoins normaux ; groupe II (GII), rats atteints de lésions de la moelle épinière (témoins factices); et groupes III–V (GIII–V), rats atteints de lésions médullaires recevant 100, 200 ou 400 mg/kg d'oligosaccharides deCistanchedésertiqueextrait, respectivement. Chaque groupe contenait six rats etCistanchedésertiqueextrait a été administré par voie orale à des rats pendant 6 semaines consécutives.

2.6. Collecte de sang

À la fin du traitement, du sang (5 à 6 ml) a été prélevé à l'aide d'une seringue de 5 ml avec une aiguille 23G1 à travers la ponction cardiaque, et les rats ont été anesthésiés par du chlorhydrate de kétamine (100 mg/kg de poids corporel) et de la xylazine (10 mg/kg de poids corporel). poids) et sacrifiés par décapitation.

2.7. Préparation de l'homogénat de tissus

A la fin du traitement, les rats ont été anesthésiés par du chlorhydrate de kétamine (100 mg/kg de poids corporel) et de la xylazine (10 mg/kg de poids corporel) et sacrifiés par décapitation. Des échantillons de moelle épinière (12 mm) ont été prélevés dans la zone opérée. Les tissus de la moelle épinière ont été coupés en petits morceaux et homogénéisés dans du tampon Tris-HCl (pH 7,4, 50 mM) à 6000 tr/min pendant 5 min. L'homogénat a été centrifugé et le surnageant a été récupéré pour d'autres expériences. Toutes les préparations d'homogénat et de surnageant ont été effectuées à 4 degrés.

2.8. Biomarqueurs du stress oxydatif

La peroxydation lipidique a été déterminée en fonction de la teneur en malondialdéhyde (MDA) en mesurant les espèces réactives à l'acide thiobarbiturique (TBARS). Le produit final a été mesuré à 534 nm [19]. Les ROS ont été déterminés à l'aide du dosage de la dichlorofluorescéine [20]. La teneur réduite en glutathion (GSH) a été déterminée en mesurant le produit final à 405 nm [21]. Les activités enzymatiques de la superoxyde dismutase (SOD), de la glutathion peroxydase (Gpx), de la catalase et de l'acétylcholinestérase (AChE) ont été mesurées par spectrophotométrie [19].

2.9. Marqueurs inflammatoires

Les taux sériques de TNF- et d'IL-6 ont été déterminés pour tous les groupes [22]. La teneur en nitrite a été mesurée comme un indice du niveau d'oxyde nitrique (NO) et a été exprimée en mM [23,24]. Les niveaux d'expression d'ARNm de TNF-, IL-6, iNOS, cyclooxygénase-2 et GAPDH ont été déterminés selon Moon et al. [25]. Les amorces utilisées dans cette étude sont présentées dans le tableau 1.

2.10. Biomarqueurs de l'apoptose

Les niveaux d'expression de l'ARNm de caspase-3, p53, bcl-2, bax, pro-NGF et GAPDH ont été déterminés selon Moon et al. [25]. Les niveaux d'expression protéique de caspase-3, p53, bcl-2, bax, pro-NGF et GAPDH ont été déterminés selon Lobos et al. [26]. La coloration TUNEL de la caspase -3 et de la p53 a été réalisée dans des coupes neuronales [25]. Les amorces utilisées pour la RT-PCR sont données dans le tableau 1.

2.11. analyses statistiques

Les valeurs sont présentées sous forme de moyennes avec une erreur standard de la moyenne (SEM). Le contrôle etCistanchedésertiqueles groupes traités à l'extrait ont été comparés à l'aide du test t de Student non apparié. Une analyse de variance unidirectionnelle (ANOVA) a été utilisée pour les comparaisons multiples. Les valeurs P ˂0.05 ont été considérées comme indiquant une signification statistique.

3. Résultats

Dans la présente étude, l'efficacité thérapeutique des oligosaccharides deCistanche désertiqueextrait contreinflammation, oxydantstresser, et l'apoptose chez des rats albinos mâles blessés à la moelle épinière ont été étudiées.Cistanche désertiqueextrait (fig. 1). La teneur en MDA, mesurée en tant que produit final de la peroxydation lipidique, était de 22,58 nmol/g chez les rats témoins normaux (GI) et a été considérablement augmentée de 179,5 % chez les rats témoins fictifs (GII). Traitement de rats avec des oligosaccharides deCistanchedésertiquel'extrait a considérablement réduit la teneur en MDA de 50,1 % dans le groupe GV (tableau 2, P b 0,05). La teneur en GSH était de 85,31 mg/g dans le groupe GI et a été considérablement réduite de 61,1 % dans le groupe GII. Traitement avecCistanchedésertiqueextrait chez les rats blessés à la moelle épinière a augmenté de manière significative la teneur en GSH de 121,6 % dans le groupe GV (tableau 2, P b0.05).

L'activité SOD était de 6,2 U/mg dans le groupe GI et a été considérablement réduite de 51,1 % dans le groupe GII. Rats blessés à la moelle épinière supplémentés avec des oligosaccharides deCistanchedésertiquel'extrait a montré une activité SOD significativement accrue, de 91,4 % dans le groupe GV (tableau 2, P b0.05). L'activité de la catalase était de 12,8 U/g dans le groupe GI et a été considérablement réduite de 59,3 % dans le groupe GII. Rats blessés à la moelle épinière supplémentés avec des oligosaccharides deCistanche désertiquel'extrait a montré une augmentation significative de l'activité de la catalase, de 106,1 % dans le groupe GV (tableau 2, P b 0.05). L'activité GPx était de 0,87 (mg/protéine) dans le groupe GI et a été réduite de 55,2 % dans le groupe GII. L'activité GPx a été augmentée de 100 % dans le groupe GV (tableau 2, P b 0,05). L'activité de l'AChE était de 9,3 (μmol/min/mg de protéine) dans le groupe GI et a été réduite de 54,8 % dans le groupe GII. Rats blessés à la moelle épinière supplémentés avec des oligosaccharides deCistanchedésertiquel'extrait a montré une activité AChE significativement accrue, de 26,2, 57,1 et 107,1 % dans les groupes GIII, GIV et GV, respectivement (tableau 2, P b 0,05).

Les ROS ont été mesurés et exprimés en unités de fluorescence relatives (RFU) : les ROS intracellulaires étaient de 44,23 dans le groupe GI, ce qui a augmenté de 349 % dans le groupe GII. Supplémentation en oligosaccharides deCistanchedésertiqueles extraits ont réduit de manière significative les niveaux de ROS intracellulaires de 61,9 % dans le groupe GV (Fig. 2A, P b 0.05). La teneur en nitrite a été mesurée en tant qu'indice du niveau de NO et exprimée en mM. Le niveau de NO était de 3,7 (mM) dans le groupe GI, qui a augmenté de 349 % dans le groupe GII. Supplémentation en oligosaccharides deCistanchedésertiquel'extrait a considérablement réduit les niveaux de NO de 63,6 % dans le groupe GV (Fig. 2B, P b 0.05).

Les taux d'IL-6 et de TNF- ont été mesurés et exprimés en pg/mg de protéine. Les niveaux d'IL-6 et de TNF- ont été considérablement augmentés, de 912,7 et 695,4 %, respectivement, dans le groupe GII. Cependant, la supplémentation en oligosaccharides deCistanchedésertiquel'extrait réduit de manière significative les niveaux d'IL{{0}} et de TNF de N60 % dans le groupe GI par rapport au groupe GII (Fig. 3, P b 0.{{16 }}5). L'expression de l'ARNm des marqueurs inflammatoires, tels que l'IL-6, le TNF-, la cyclooxygénase-2 et l'iNOS, a été quantifiée et exprimée sous forme de changements de pli. Les niveaux d'expression de l'ARNm de l'IL 6, du TNF-, de la cyclooxygénase-2 et de l'iNOS ont été augmentés de 0.72-, 0.81-,0.54- , et 0.67- fois dans le groupe GII, respectivement. SupplémentationavecCistanchedésertiquel'extrait a réduit les niveaux d'expression de l'ARNm de l'IL{{0}}, du TNF-, de la cyclooxygénase-2 et de l'iNOS de N20 % dans le groupe GV par rapport au groupe GII (Fig. 4, P b 0,05).

L'expression de l'ARNm des marqueurs apoptotiques caspase{{0}}, p53, bcl-2, bax et pro-NGF a également été déterminée. Les niveaux d'expression de l'ARNm de p53, caspase-3, bax et pro-NGF ont été augmentés de 0.97-,1.{{10}}, 1.{ {12}} et 0.76- fois dans le groupe GII, respectivement, et le niveau d'expression de l'ARNm bcl-2 a été réduit de 0.67- fois . Le traitement par extrait a considérablement réduit les niveaux d'expression d'ARNm de p53, caspase-3, bax et pro-NGF de N30 %, tandis que le niveau d'expression d'ARNm de bcl-2 a augmenté de 178 % (Fig. .5, P b 0,05). Sur la base de l'analyse Western blot, les taux de protéines caspase-3 et pro-NGF ont été significativement augmentés, de 0,95- fois et 0,68- fois, dans le groupe GII, respectivement. Supplémentation en oligosaccharides deCistanchedésertiqueextraire les niveaux d'expression de la caspase{{0}} et de la protéine pro-NGF considérablement réduits de N20 % dans le groupe GI par rapport au groupe GII (Fig. 6, P b 0,05). Le test de coloration TUNEL a été utilisé pour détecter le nombre de cellules positives pour p53- et caspase-3-. Le nombre de p 53- cellules positives était de 1, 79, 54, 33 et 19 dans les groupes GI – GV, respectivement. Le nombre de cellules positives à la caspase -3- était de 2, 87, 51, 23 et 14 dans les groupes GI – GV, respectivement (Figs. 7–8, P b 0,05).

4. Discussion

Dans la présente étude, l'efficacité thérapeutique des oligosaccharides deCistanchedésertiqueextrait contreinflammation, le stress oxydatif et l'apoptose chez des rats albinos mâles blessés à la moelle épinière ont été étudiés. Liuet al. [27] ont rapporté qu'une supplémentation en antioxydant pourrait être efficace contre plusieurs maladies neurodégénératives. La présence d'échinacoside (glycoside phényléthanoïde) a été signalée dans leCistanchedésertique[10], et plusieurs chercheurs ont mis en évidence les propriétés anti-inflammatoires et antinociceptives deCistanche désertique[28,29]. Dans la présente étude, les oligosaccharides, l'actéoside, l'échinacoside et l'acide épiloganique 8- ont été observés comme étant les principaux constituants de l'extrait de Cistanche deserticola.

Des défauts de comportement et une apoptose améliorés par le TNF ont été observés dans les cellules neuronales SH-SY5Y après un traitement avec l'échinacoside [30,31]. Nan et al. [32] ont rapporté une réduction des niveaux de TNF-, T-tau et IL-1 chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, et une amélioration de la récupération de l'atrophie hippocampique et des capacités cognitives après une supplémentation en Cistanche herba. Les effets thérapeutiques deCistanchedésertiqueextrait surinflammation, le stress oxydatif et l'apoptose n'ont pas été signalés auparavant. Il s'agit du premier rapport sur les effets pharmacologiques deCistanchedésertiqueextrait dans un modèle de rat blessé à la moelle épinière.

Plusieurs chercheurs ont rapporté que le traitement à l'actéoside réduisait significativement le stress oxydatif et les troubles intestinaux.inflammationsouris induites par une maladie intestinale inflammatoire [33]. Nam et al. [34] ont rapporté l'activité anti-inflammatoire de l'isoacteoside d'Abeliophyllum distichum dans les mastocytes humains. Des glycosides phénylpropanoïdes anti-inflammatoires des feuilles de Clerodendron trichotomum ont été rapportés dans le modèle de souris [35]. Zhou et al. [36] ont rapporté l'activité anti-inflammatoire des oligosaccharides dans les cellules macrophageRAW 264.7. Des monomères oligosaccharidiques ont été rapportés pour l'inhibition deinflammationdans les macrophages stimulés par le LPS par suppression des voies MAPK et NF-κB [37].

Fahnestock et al. [38] ont rapporté que le pro-NGF est la forme prédominante dans le cerveau et est augmenté chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Plusieurs protéines clivées, en plus du pro-NGF, activent des réponses cellulaires anti-apoptotiques [39]. Le rapport entre le NGF- et le pro-NGF matures joue un rôle critique dans l'équilibre entre la survie et le taux de mortalité des cellules [40]. Ke Zhang et al. [18] ont rapporté une réduction de la formation de tumeurs et une durée de vie plus longue chez des souris supplémentées avecCistanchedésertiqueextrait. Effets neuroprotecteurs deCistanchedésertiqueextrait sur les lésions induites par la neurotoxine ont déjà été rapportés [41]. Xuan et Liu et al. [42] ont rapporté des améliorations de la fonction immunitaire, de la mémoire, de l'apprentissage et de l'antioxydation chez les souris complétées parCistanchedésertiqueextrait. La supplémentation avec l'extrait de Cistanche deserticola a réduit le MDA et élevé les niveaux de GPx et de SOD dans un modèle de rat d'ischémie-reperfusion. De plus, une régulation négative de la caspase-3, avec une augmentation concomitante du rapport bax/BCL-2, a été observée [43], ce qui est cohérent avec nos résultats montrant des niveaux réduits de marqueurs oxydatifs, inflammatoires et apoptotiques dans la colonne vertébrale. rats blessés au cordon complétés avecCistanchedésertiqueextrait.

5. Conclusion

En résumé, l'analyse quantitative a révélé la présence d'oligosaccharides, d'actéoside, d'échinacoside et d'acide 8-épiloganique dansCistanchedésertiqueextrait.Inflammation, le stress oxydatif et les marqueurs d'apoptose ont été considérablement réduits chez les rats blessés à la moelle épinière supplémentés avec des oligosaccharides de l'extrait de Cistanche deserticola.

Limites de l'étude

Cette étude, bien que révélant des effets antitumoraux et anti-inflammatoires,Cistanchedésertiqueextrait a certaines limites. Nous n'avons pas évalué l'effet aigu deCistanchedésertiqueextrait sur la tumeur etinflammationdans les lésions de la moelle épinière.

Financement

Cette étude est soutenue par la National Natural Science Foundation ofChina (Grant No. 31370984, 81501879, 31870961, GZ1219), Department of Science & Technology of Sichuan Province (No. 2015HH004)Scientific Research Project by Health and Family Planning Commissionof Sichuan Province (No .100097).

Intérêts concurrents

Tous les auteurs déclarent qu'ils n'ont pas d'intérêts concurrents.

Contributions des auteurs

Hong Zhang, Zhou Xiang, Xin Duan et Juan li Jiang ont mené des expériences et rédigé le manuscrit. Yi Ming Xing, Cheng Zhu et Qiang Song ont collecté des revues de littérature, effectué des analyses de données brutes et interprété des données. Qin Rong Yu a révisé le contenu intellectuel du manuscrit.

De : ' Antitumoral etanti-inflammatoireeffets des oligosaccharides deCistanchedésertiqueextrait sur les lésions de la moelle épinière' parHong Zhang, et al

---H. Zhang et al. / Journal international des macromolécules biologiques 124 (2019) 360–367

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