Un niveau d'exercice approprié atténue la dysbiose intestinale et l'augmentation de l'acide valérique pour améliorer la neuroplasticité et la fonction cognitive après une chirurgie chez la souris, partie 2

Le rôle critique de l'acide valérique, de la signalisation C3 et du facteur neurotrophique dérivé des cellules gliales (GDNF) dans la médiation des effets de l'exercice de faible intensité sur le POCD via le microbiote intestinal chez la souris adulte.

Les cellules gliales sont les cellules non neuronales les plus courantes dans le cerveau et jouent des rôles physiologiques et pathologiques importants dans le système nerveux. Les recherches menées ces dernières années ont montré que les cellules gliales peuvent influencer le développement et le maintien de la mémoire et des fonctions cognitives, découvertes qui pourraient ouvrir la voie à de nouvelles approches pour traiter le dysfonctionnement neurologique.

Les cellules gliales peuvent être divisées en différents types, notamment les oligodendrocytes, les astrocytes, les cellules gliales sous-épendymaires, etc. Ces cellules jouent diverses fonctions importantes dans les neurones, telles que la participation à la conduction nerveuse, le maintien de la stabilité de l'environnement neuronal et la régulation de la membrane neuronale. potentiel. Ces fonctions permettent aux cellules gliales d’influencer les processus physiologiques et pathologiques du cerveau, affectant ainsi les capacités cognitives.

La recherche montre que les cellules gliales influencent le développement et le maintien de la mémoire de diverses manières. Par exemple, les astrocytes peuvent participer à la plasticité synaptique, affectant les connexions et la signalisation entre les neurones. Les cellules gliales sous-épendymaires peuvent sécréter divers facteurs neurotrophiques pour favoriser la croissance et le développement des neurones.

De plus, les cellules gliales peuvent également produire diverses substances neuromodulatrices, telles que le glutamate, l'ATP, etc., qui peuvent affecter directement ou indirectement l'état d'activité des neurones, affectant ainsi la mémoire et les fonctions cognitives.

Des recherches ont également montré que les cellules gliales jouent également un rôle important dans certaines maladies neurologiques. Par exemple, le nombre et la fonction des cellules gliales sont affectés chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, ce qui peut entraîner la mort neuronale et un déclin cognitif. Par conséquent, l’étude de la fonction et du rôle des cellules gliales est d’une grande valeur pour le traitement des maladies neurologiques.

En résumé, les cellules gliales jouent des rôles physiologiques et pathologiques importants dans le cerveau et peuvent influencer le développement et le maintien de la mémoire et des fonctions cognitives. Ces études constituent la base de nouvelles méthodes de traitement du dysfonctionnement neurologique et de nouvelles idées pour une compréhension plus approfondie du mécanisme de fonctionnement du cerveau. On peut voir que nous devons améliorer la mémoire, et Cistanche deserticola peut améliorer considérablement la mémoire, car Cistanche deserticola a des effets antioxydants, anti-inflammatoires et anti-âge, qui peuvent aider à réduire l'oxydation et les réactions inflammatoires dans le cerveau, protégeant ainsi le santé du système nerveux. De plus, Cistanche deserticola peut également favoriser la croissance et la réparation des cellules nerveuses, améliorant ainsi la connectivité et le fonctionnement des réseaux neuronaux. Ces effets peuvent contribuer à améliorer la mémoire, l’apprentissage et la vitesse de réflexion, et peuvent également prévenir le développement de dysfonctionnements cognitifs et de maladies neurodégénératives.

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Pour identifier les médiateurs possibles des effets du microbiote intestinal sur l'apprentissage et la mémoire après une intervention chirurgicale et pour déterminer si le microbiote intestinal intervient dans les effets de l'exercice sur les réponses neuro-inflammatoires induites par la chirurgie et sur l'arborisation dendritique altérée, les acides gras à chaîne courte (AGCC) dans le sang ont été mesurés. Les SCFA sont des produits du microbiote intestinal.

L'acide valérique était le seul AGCC dont les concentrations dans le sang étaient diminuées chez les souris ayant fait de l'exercice avant la chirurgie (Fig. 6A). L'acide valérique a été augmenté par chirurgie et cette augmentation a été atténuée par l'exercice chez les souris chirurgicalement (Fig. 6B). En plus de l'acide valérique, l'exercice a diminué l'acide propionique, l'acide butyrique et l'acide hexanique et a augmenté l'acide acétique, l'acide isobutyrique et l'acide isovalérique chez les souris chirurgicales.

L'augmentation de l'acide valérique dans le sang était associée positivement aux lactobacilles et aux anaérotronques et était associée négativement à l'Alistipes lorsque les résultats des souris témoins et des souris d'exercice étaient analysés ensemble (Fig. 6E). Conformément à cette corrélation et comme décrit ci-dessus, l'exercice a réduit les lactobacilles et augmenté les Alistipes (Fig. S1d supplémentaire).

Il est intéressant de noter que les bactéries associées à une diminution de l'acide valérique dans les selles (Fig. 6F) n'incluaient pas la bactérie associée à une diminution de l'acide valérique dans le sang, ce qui suggère des mécanismes supplémentaires pour réguler l'absorption de l'acide valérique dans l'intestin dans le sang ou le métabolisme de l'acide valérique. acide valérique dans les matières fécales pendant le transport des matières fécales vers le rectum. Les souris transplantées avec des matières fécales provenant de souris d'exercice avaient moins d'acide valérique dans le sang que les souris transplantées avec des matières fécales provenant de souris témoins (Fig. S7a supplémentaire).

Dans une autre série d’expériences, nous avons reproduit les résultats selon lesquels l’exercice réduisait l’acide valérique, l’acide butyrique et l’acide hexanoïque chez des souris opérées. L'injection intrapéritonéale d'acide valérique a atténué cette réduction provoquée par l'exercice (Fig. S7b supplémentaire). Il est intéressant de noter que l’exercice n’a pas modifié les concentrations d’AGCC dans les selles (Fig. S7c supplémentaire). Les SCFA présents dans les excréments de souris transplantées avec des excréments de souris d'exercice n'étaient pas différents de ceux de souris transplantées avec des excréments de souris témoins (Fig. S7d supplémentaire). 

Ces résultats soutiennent l'idée selon laquelle la mesure des AGCC fécaux pourrait ne pas être utile pour refléter les concentrations d'AGCC dans le sang. Nous avons décidé d'étudier le rôle potentiel de l'acide valérique dans la participation aux effets de l'exercice, car sa concentration était diminuée par l'exercice dans les conditions de base ou après une intervention chirurgicale. Selon les résultats décrits ci-dessus, les souris opérées ont mis plus de temps que les souris témoins à identifier la boîte cible dans le test de Barnesmaze, et cet effet a été atténué par l'exercice. L'injection intrapéritonéale d'acide valérique a inversé les effets de l'exercice (Fig. 7A, B).

De même, l'exercice a bloqué la déficience des souris chirurgicales dans un nouveau test de reconnaissance d'objets et cette protection de l'exercice a été supprimée par l'injection intrapéritonéale d'acide valérique (Fig. 7C). Cependant, l'injection intracérébroventriculaire d'acide valérique à une dose de 1/50 d'injection intrapéritonéale n'a pas affecté les performances des souris dans le labyrinthe de Barnes et les nouveaux tests de reconnaissance d'objets (Fig. S8 supplémentaire).

Pris ensemble, ces résultats suggèrent que la réduction de l'acide valérique dans le sang pourrait être un mécanisme de protection induite par l'exercice contre les troubles de l'apprentissage et de la mémoire après une intervention chirurgicale. Conformément aux résultats de l'apprentissage et de la mémoire, les souris transplantées avec des excréments de souris d'exercice avaient réduit C3ar1, C3, Iba{{4 }}, IL-1 et IL-6 dans l'hippocampe par rapport à des souris transplantées avec des excréments de souris témoins après une intervention chirurgicale (Fig. Supplémentaire S9a, b, d, f, h).

L'exercice a réduit C3, C3ar, Iba-1 et IL-6 dans l'hippocampe et cette réduction a été bloquée par l'injection intrapéritonéale d'acide valérique chez des souris chirurgicales (Fig. 3G et Fig. Supplémentaire S9a, c, e , g, je). Ces résultats suggèrent que la réduction de l'acide valérique dans le sang pourrait être un mécanisme de protection induite par l'exercice contre les réponses immunitaires et neuroinflammatoires dans le cerveau après une intervention chirurgicale.

Pour déterminer si la signalisation C3 jouait un rôle dans l'apprentissage et les troubles de la mémoire après une intervention chirurgicale, les souris ont reçu une injection intracérébroventriculaire d'un antagoniste ou d'un agoniste de C3ar. Les souris chirurgicales ayant reçu SB290157, un antagoniste de C3ar [25], ont mis moins de temps que les souris chirurgicales ayant reçu une injection de solvant pour identifier la boîte cible dans le labyrinthe de Barnes. L'agoniste C3ar a augmenté le temps nécessaire aux souris chirurgicales pour faire de l'exercice afin d'identifier la boîte cible (Fig. 7D, E). Le SB290157 a également amélioré les performances des souris chirurgicales dans un nouveau test de reconnaissance d'objets. L'agoniste C3ar a aggravé les performances des souris d'exercice chirurgicales dans un nouveau test de reconnaissance d'objets (Fig. 7F).

Ces résultats suggèrent le rôle de la signalisation C3 dans le développement du POCD. Les souris transplantées avec des excréments de souris d'exercice après une intervention chirurgicale présentaient plus de cellules cérébrales nouvellement générées, d'intersections entre les branches dendritiques et de densité de la colonne vertébrale que les souris transplantées avec des excréments de souris témoins (Fig. Supplémentaire S10a, b, d, f). L'exercice a atténué la diminution des cellules cérébrales nouvellement générées, des intersections entre les branches dendritiques et de la densité de la colonne vertébrale dans l'hippocampe, et cette atténuation a été bloquée par l'injection intrapéritonéale d'acide valérique chez des souris chirurgicales (Fig. Supplémentaire S10a, c, e, g). De plus, la chirurgie a réduit l'expression de la protéine de densité postsynaptique 95 (PSD95) et de la synapsine -1, deux protéines synaptiques.

Cette diminution était atténuée par l'exercice. Les souris transplantées avec des excréments de souris d'exercice après une intervention chirurgicale avaient augmenté la PSD95 et la synapsine -1 par rapport aux souris transplantées avec des excréments de souris témoins (Fig. S11 supplémentaire). Ensemble, ces résultats suggèrent que la réduction de l'acide valérique sanguin via la modification du microbiote intestinal pourrait être un mécanisme. pour la protection induite par l'exercice contre la réduction de la genèse des cellules cérébrales et de l'arborisation dendritique après une intervention chirurgicale. Nos études précédentes ont montré que la réduction du GDNF joue un rôle important dans le POCD [6, 26].

Conformément à nos résultats précédents [6, 26], la chirurgie a diminué le GDNF dans l'hippocampe. L'exercice a bloqué cette diminution (Fig. 8A). La chirurgie a réduit le GDNF dans l'hippocampe de souris transplantées avec des excréments de souris témoins (Fig. 8B). Les souris transplantées avec des excréments de souris d'exercice présentaient des concentrations de GDNF plus élevées dans l'hippocampe que les souris transplantées avec des excréments de souris témoins après une intervention chirurgicale (figure 8C).

L'injection intrapéritonéale d'acide valérique a diminué les taux de GDNF dans l'hippocampe des souris d'exercice chirurgicales (Fig. 8D). Cette injection a augmenté la quantité d'acide valérique et de C3 dans le cerveau (Fig. 8E, F). Ces résultats, ainsi que nos découvertes précédentes selon lesquelles le GDNF joue un rôle dans le développement du POCD [6, 26], suggèrent que le GDNF pourrait être une molécule en aval de l'altération du microbiote intestinal pour les effets de l'exercice afin de réguler le développement du POCD.

Pour soutenir cette idée, le GDNF, mais pas le GDNF inactivé par la chaleur, a réduit les niveaux de C3, IL-6 et IL-1 dans l'hippocampe après la chirurgie (Fig. 8G – I), suggérant que le GDNF atténue le système immunitaire induit par la chirurgie. et les réponses inflammatoires, qui sont considérées comme importantes pour le développement du POCD (6, 7).

Le microbiote intestinal et l'acide valérique ont joué un rôle important dans l'atténuation de la neuroinflammation induite par l'exercice et dans les troubles de l'apprentissage, de la mémoire, de la génération de cellules cérébrales et de l'arborisation dendritique après une intervention chirurgicale chez des souris âgées.

L'âge étant un facteur de risque de POCD [1, 2, 5], nous avons déterminé si les mécanismes identifiés chez les jeunes souris adultes opéraient chez des souris âgées pour le POCD. Les souris chirurgicales âgées de dix-neuf mois ont mis plus de temps que les souris témoins à identifier la boîte cible dans le test du labyrinthe de Barnes. Cette augmentation a été atténuée par l'exercice (Fig. 9A, B). De même, la chirurgie a altéré les performances des vieilles souris dans un nouveau test de reconnaissance d'objets et cette déficience a été atténuée par l'exercice (Fig. 9C, D).

Les souris chirurgicales transplantées avec des excréments de souris d'exercice ont obtenu de meilleurs résultats que les souris chirurgicales transplantées avec des excréments de souris témoins dans le labyrinthe de Barnes et de nouveaux tests de reconnaissance d'objets (Fig. 9E – G). En outre, l'injection intrapéritonéale d'acide valérique a altéré les performances des souris chirurgicales lors de l'exercice dans le labyrinthe de Barnes et de nouveaux tests de reconnaissance d'objets (Fig. 9H – J). Ces résultats suggèrent que l'exercice réduit le développement du POCD en modifiant le microbiote intestinal et que l'acide valérique pourrait être un médiateur de cet effet chez les souris âgées. L'exercice a augmenté la diversité parmi les échantillons de souris âgées (Fig. 10A, B).

La chirurgie a diminué la diversité du microbiote intestinal chez les vieilles souris témoins et cette diminution a été atténuée par l'exercice (Fig. 10C – H). Le microbiote intestinal des souris d'exercice ou des souris chirurgicales transplantées avec des excréments de souris d'exercice contenait une quantité abondante de Bacteroidetes et de Bacteroidales, tandis que le microbiote intestinal de souris témoins ou de souris chirurgicales transplantées avec des excréments de souris témoins contenait une grande quantité de Clostridiales, Clostridia et Firmicutes (Fig. S12).

Ces résultats suggèrent que l'exercice augmente la diversité du microbiote intestinal et stabilise le microbiote intestinal des souris opérées. Bien que l'exercice n'ait pas modifié l'acide valérique avant la chirurgie, l'exercice a réduit l'acide valérique chez les souris opérées (Fig. 6C, E). Semblable aux résultats obtenus chez de jeunes souris adultes, la chirurgie a réduit le GDNF dans l'hippocampe. Cette réduction a été atténuée par l'exercice (Fig. 11A). La chirurgie a augmenté l'expression de C3, C3ar, Iba-1,IL-1 et IL-6. Ces augmentations ont été atténuées par l'exercice (Fig. 11B – E). De plus, la chirurgie a diminué la génération de cellules cérébrales et la densité de la colonne vertébrale, et l'exercice a réservé la génération de cellules cérébrales et la densité de la colonne vertébrale chez les souris chirurgicales (Fig. 11F – I). Enfin, la chirurgie a réduit l'expression du PSD95 et de la synapsine-1.

L'exercice a bloqué cette diminution (Fig. S13 supplémentaire). Ces résultats suggèrent que des processus pathologiques similaires à ceux observés chez les jeunes souris adultes se produisent chez les souris âgées après une intervention chirurgicale et que ces processus, notamment la neuroinflammation, une diminution de l'expression des facteurs de croissance et une déficience de l'arborisation dendritique, peuvent également être inhibés par l'exercice.

DISCUSSION

Nos résultats suggèrent que l'exercice de faible intensité atténue l'apprentissage induit par la chirurgie et les troubles de la mémoire, comme l'ont évalué Barnesmaze et de nouveaux tests de reconnaissance d'objets. Ces effets bénéfiques se sont produits aussi bien chez les jeunes adultes que chez les souris âgées. La capacité d'activité physique a été associée à une meilleure préservation de l'état mental après une intervention chirurgicale chez l'homme [18]. Les effets de l'exercice sur le POCD dans la population générale n'ont pas été rapportés.

Fait intéressant, nos résultats ont montré qu'un exercice d'intensité moyenne et élevée ne protégeait pas les souris contre les troubles de l'apprentissage et de la mémoire après une intervention chirurgicale, ce qui suggère que seul un niveau d'exercice approprié est protecteur. Conformément à ces données fonctionnelles, ce niveau d'exercice a atténué les réponses neuroinflammatoires à la chirurgie. La neuroinflammation est considérée comme un processus pathologique critique pour le POCD [6, 7].

De plus, l'exercice a atténué la diminution induite par la chirurgie de la genèse des cellules cérébrales et de la carborisation des dendritiques, bases structurelles de l'apprentissage et de la mémoire [14, 22]. Des études antérieures ont suggéré une association entre l'apprentissage et le dysfonctionnement de la mémoire et la dysbiose intestinale après la chirurgie [11-13]. Nos études ont montré que les souris transplantées avec des excréments de souris d'exercice avaient de meilleures performances dans le labyrinthe de Barnes et dans les nouveaux tests de reconnaissance d'objets que les souris transplantées avec des excréments de souris témoins après une intervention chirurgicale. La transplantation chirurgicale d’excréments de souris témoins ou de souris a permis d’établir leur microbiote intestinal correspondant chez des souris témoins.

Les receveurs de selles de souris chirurgicales, mais pas ceux recevant une transplantation de selles de souris témoins, ont développé un dysfonctionnement de l'apprentissage et de la mémoire par rapport aux souris témoins sans transplantation fécale. Les souris transplantées avec des excréments provenant de souris d'exercice présentaient une diminution des réponses neuroinflammatoires et une augmentation de la genèse des cellules cérébrales et de la carborisation dendritique. De plus, la chirurgie a diminué la diversité du microbiote intestinal et l'exercice a stabilisé le microbiote intestinal après la chirurgie. Ces résultats fournissent la preuve directe que l'altération du microbiote intestinal après la chirurgie peut contribuer à l'apprentissage et au dysfonctionnement de la mémoire après la chirurgie et que l'exercice peut agir sur le microbiote intestinal pour réduire les réponses neuroinflammatoires et préserver l'apprentissage. mémoire, genèse des cellules cérébrales et dendriticarborisation.

Le microbiote intestinal produit des AGCC qui peuvent affecter diverses fonctions cérébrales, notamment l'apprentissage et la mémoire (27, 28). Cependant, des études antérieures envisagent souvent d'utiliser quelques SCFA en tant que groupe pour les effets [29-31]. Nos résultats suggèrent la contribution de la diminution de l'acide valérique aux effets de l'exercice, car l'exercice réduit l'acide valérique dans le sang dans les conditions de base et après la chirurgie. L'acide valérique a diminué dans le sang des souris transplantées avec des excréments de souris d'exercice. Bien que l'exercice ait modifié les concentrations d'autres AGCC, tels que l'acide propionique, chez les jeunes souris adultes opérées, l'acide valérique était le seul AGCC dont la concentration dans le sang était diminuée par l'exercice chez les souris âgées opérées.

En renforçant le rôle de l'acide valérique dans les effets de l'exercice, l'injection intrapéritonéale d'acide valérique a aggravé l'apprentissage et la mémoire des jeunes adultes et des souris âgées lors de l'exercice et de la chirurgie. L'acide valérique a également augmenté les réponses inflammatoires et altéré la genèse des cellules cérébrales et l'arborisation dendritique. Ensemble, ces résultats suggèrent un effet néfaste de l’acide valérique sur le cerveau. Cependant, l'acide valérique injecté par voie intracérébroventriculaire à une dose de 1/50 injectée par voie intrapéritonéale n'a pas altéré l'apprentissage et la mémoire. Cette dose a été choisie parce que le cerveau représente environ 2 % du poids corporel total.

L'incapacité à induire des troubles de l'apprentissage et de la mémoire par cette approche peut être attendue car l'acide valérique peut traverser la barrière hémato-encéphalique [27, 32]. Conformément à cette idée, l'acide valérique a été détecté dans les tissus cérébraux et l'injection intrapéritonéale d'acide valérique a augmenté l'acide valérique dans le cerveau dans notre étude. Ainsi, la petite quantité d’acide valérique injectée dans le cerveau peut traverser la barrière hémato-encéphalique pour être redistribuée vers d’autres tissus et organes, ce qui diminue les concentrations d’acide valérique dans le cerveau.

Des doses élevées supplémentaires d'acide valérique injectées dans le cerveau n'ont pas été réalisées car il ne semble pas que cette approche fournisse des preuves claires quant à savoir si l'acide valérique agit directement sur le cerveau pour avoir ses effets sur le cerveau. Il convient de noter que l’injection intrapéritonéale d’acide valérique n’a pas augmenté l’acide valérique dans le sang des souris soumises à l’exercice et à la chirurgie. Ce résultat peut être anticipé car le sang a été prélevé 7 jours après la dernière injection d'acide valérique (7 jours après l'intervention chirurgicale). Cependant, la quantité d'acide valérique dans le cortex cérébral a augmenté 24 heures après la dernière injection intrapéritonéale d'acide valérique, ce qui suggère que ces injections augmentent l'acide valérique dans les tissus et les organes.

En outre, il n'est pas rare que des études antérieures mesurent les AGCC dans les selles afin de déterminer leurs effets sur divers organes (33, 34). Nos résultats ont montré que les concentrations d'AGCC dans les selles étaient beaucoup plus élevées que celles présentes dans le sang, ce qui concorde avec une découverte antérieure selon laquelle seule une petite fraction des AGCC dans les selles peut pénétrer dans la circulation en raison de la régulation de l'absorption intestinale et du métabolisme hépatique (28). De plus, notre étude a montré que la chirurgie et l'exercice modifiaient les concentrations de divers SCFA dans le sang, mais pas les SCFA dans les selles.

Il est donc important de mesurer les AGCC sanguins lors de l’étude de leur rôle dans divers organes. On dispose d’informations relativement limitées sur la manière dont les AGCC affectent l’activité et le fonctionnement des cellules. Des études récentes suggèrent que les SCFA agissent sur leurs récepteurs ou sur des protéines cibles pour activer les voies de signalisation intracellulaires, telles que le facteur nucléaire κB, afin de réguler les réponses immunitaires et inflammatoires. Les SCFA peuvent également induire une régulation épigénétique de l'expression des gènes, y compris l'expression de facteurs de croissance (27, 28). Nos résultats suggèrent que ces événements en aval pourraient contribuer aux effets de l'exercice et de l'acide valérique sur l'apprentissage et la mémoire après une intervention chirurgicale. Neuroinflammation induite par la chirurgie atténuée par l'exercice et réduction du GDNF.

L'acide valérique a bloqué ces effets de l'exercice. Nous avons montré que le GDNF peut jouer un rôle dans le POCD dans des études antérieures car la chirurgie réduit le GDNF et que l'injection intracérébroventriculaire de GDNF atténue les dysfonctionnements d'apprentissage et de mémoire chez les rongeurs opérés [6, 26]. Conformément à ce rôle du GDNF et à la connaissance que la neuroinflammation est essentielle pour le POCD [6, 7], nous avons montré dans cette étude que le GDNF réduisait la neuroinflammation après une intervention chirurgicale. Une molécule importante en aval de l'acide valérique pour induire l'effet sur l'apprentissage et la mémoire pourrait être la signalisation C3. La chirurgie a augmenté C3 et C3ar. L'exercice a atténué cette augmentation. L'acide valérique intrapéritonéal a bloqué les effets de l'exercice sur l'expression de C3ar et C3.

L'acide valérique intrapéritonéal a augmenté la C3 dans le cerveau des souris témoins. Plus important encore, l'antagoniste C3, SB290157 [25], a bloqué l'apprentissage induit par la chirurgie et les dysfonctionnements de la mémoire. Un agoniste C3 a aggravé l'apprentissage et la mémoire des souris avec l'exercice et la chirurgie. Ces résultats suggèrent que la signalisation C3 est importante pour l'apprentissage et le dysfonctionnement de la mémoire après une intervention chirurgicale. Conformément à nos résultats, une étude qui vient d'être publiée a montré que des souris âgées présentaient une augmentation du C3 dans l'hippocampe après une laparotomie exploratoire et que la compstatine, un inhibiteur de C3, atténuait le dysfonctionnement de l'apprentissage et de la mémoire après l'intervention chirurgicale. [35]. La compstatine est un inhibiteur peptidique et sa perméabilité à la barrière hémato-encéphalique n'est pas connue [24]. La compstatine a été administrée par voie systémique dans l'étude précédente [35].

On ne sait pas clairement si les effets bénéfiques sur le cerveau et le microbiote intestinal affectent le cerveau. En particulier, nos résultats suggèrent que l'exercice maintient les astrocytes sous une forme phénotypique A2 car il réduit le C3 et augmente l'expression du GDNF, un mécanisme cellulaire possible pour les effets bénéfiques de l'exercice. Nous avons regroupé les selles de 7 à 10 donneurs pour préparer des solutions fécales pour la transplantation comme décrit précédemment [36 ]. Cette méthode ne capture pas bien les effets des différences individuelles dans le microbiote intestinal [37] mais doit fournir d'excellentes représentations du microbiote intestinal de la condition spécifique à tous les receveurs. Les variations individuelles dans la réponse du destinataire doivent être préservées dans cette approche. 

De plus, cette méthode ne nécessite pas de correspondances arbitraires entre les destinataires et les donateurs. La solution fécale a été appliquée par gavage gastrique et lavement aux receveurs. Cette méthode d'application a permis d'établir rapidement et efficacement le microbiote intestinal transplanté chez les receveurs de notre étude préliminaire, probablement parce que le microbiote appliqué par lavement ne sera pas affecté par une solution acide et une solution contenant diverses enzymes ou produits chimiques dans le tractus gastro-intestinal supérieur.

Nos études ont montré que l’exercice avant la chirurgie atténuait les troubles de l’apprentissage et de la mémoire des souris opérées. Cependant, l'exercice n'a pas affecté l'apprentissage et la mémoire des souris témoins. Il a été démontré que l'exercice améliore l'apprentissage et la mémoire des animaux modélisés pour diverses maladies (38, 39). Cependant, les effets de l’exercice sur les animaux témoins ne sont pas cohérents : des effets bénéfiques ou nuls sur l’apprentissage et la mémoire ont été rapportés [40-42].

Plus précisément, quatre études utilisant le labyrinthe de Barnes et/ou de nouveaux tests de reconnaissance d'objets pour évaluer l'apprentissage et la mémoire chez des souris témoins avec ou sans exercice ont été identifiées. Une étude a montré que des rats témoins adultes avec un épisode d'exercice présentant une absorption indirecte maximale d'oxygène de 60 à 70 % pendant 30 minutes immédiatement après la séance d'entraînement du nouveau test de reconnaissance d'objets, les performances de la mémoire étaient meilleures évaluées 7 jours, mais pas 1 jour ou 14 jours après la séance d'entraînement [43]. La deuxième étude a montré que l'exercice volontaire pendant 4 semaines n'affectait pas l'apprentissage et la mémoire évalués par Barnes Maze et de nouveaux tests de reconnaissance d'objets chez des rats témoins [44].

Deux autres études ont montré que l'exercice de natation améliorait la mémoire de vieux rats évalués par de nouveaux tests de reconnaissance d'objets (45, 46). Une explication possible de cette incohérence est qu'elle nécessite des niveaux d'exercice appropriés pour produire des effets bénéfiques sur des souris témoins, comme dans le cas montré dans cette étude pour prévenir l'apprentissage induit par la chirurgie et les dysfonctionnements de la mémoire.

Ce niveau d'exercice n'a pas été spécifiquement recherché, car déterminer si l'exercice améliore l'apprentissage et la mémoire chez les souris témoins n'est pas l'objet de cette étude. Nos résultats pourraient avoir des implications cliniques significatives. Premièrement, l’étude a fourni des preuves suggérant que des niveaux d’exercice appropriés sont bénéfiques. Il n’est peut-être pas difficile de comprendre que l’épuisement excessif n’est pas bon pour la santé. Puisque chaque individu a une capacité d'exercice différente, il est sage de déterminer la capacité d'exercice maximale de l'individu et d'avoir un protocole d'exercice individualisé comme nous l'avons fait dans cette étude.

Cette méthode doit être utilisée dans des situations cliniques si les effets bénéfiques de l'exercice sont démontrés chez l'homme. Deuxièmement, nos résultats suggèrent plusieurs interventions potentielles pour réduire le POCD, telles que la transplantation fécale et l'antagonisme de la signalisation C3. Troisièmement, notre étude suggère un rôle néfaste de l’acide valérique. Bien qu'il n'existe pas d'antagoniste de l'acide valérique, ces antagonistes ou méthodes pour réduire les concentrations sanguines d'acide valérique peuvent être développés. Notre étude a des limites. Les effets néfastes possibles de l’acide valérique sur le cerveau sont suggérés par notre étude.

Cependant, nous n'avons pas déterminé les mécanismes détaillés permettant à l'acide valérique d'induire ces effets, autre que la fourniture de preuves suggérant que l'activation de la signalisation C3 pourrait être un événement en aval. En outre, nous nous sommes concentrés sur l'étude des mécanismes des effets bénéfiques des exercices de faible intensité, mais nous n'avons pas déterminé pourquoi les exercices de plus haute intensité n'ont pas d'effets bénéfiques sur l'apprentissage induit par la chirurgie et sur le dysfonctionnement de la mémoire. La détermination des mécanismes de cet échec peut fournir des informations sur la physiologie et la physiopathologie de l'exercice et identifier les cibles possibles à éliminer pour que les exercices de plus haute intensité soient protecteurs. Cependant, il semble que cette détermination ne soit pas nécessaire puisque les exercices de faible intensité sont protecteurs et faciles à réaliser.

En résumé, notre étude suggère qu’un exercice de faible intensité peut stabiliser le microbiote intestinal après une intervention chirurgicale. Cet effet réduit l'acide valérique dans le sang, qui maintient alors la production de facteurs de croissance, tels que le GDNF, et inhibe la neuroinflammation (Fig. 12). La transplantation de microbiote intestinal sain et la signalisation C3 antagoniste peuvent être des interventions potentielles pour réduire les dysfonctionnements de l'apprentissage et de la mémoire après une intervention chirurgicale.

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