Inhibiteur ASK1 dans le traitement des maladies rénales chroniques : du banc au chevet

MRCtouche une large population de patients dans le monde. Elle se caractérise par une évolution progressiveperte de la fonction rénalerésultantde la mort persistante des cellules rénales, chronique dansflammation, etFibrosis, et actuellement, un traitement efficace pourinverser la progression de la maladiemanque. Dans la récente étude de Badalet autres. (1), les auteurs ont examiné les effets thérapeutiques du selonsertib, inhibiteur de la kinase 1 régulant le signal de l'apoptose (ASK1), dans la glomérulosclérose induite par l'hypertension et la perte de la fonction rénale, qui peuvent être augmentés en association avec un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACEi) énalapril. Leurs résultats jettent un nouvel éclairage sur l’application clinique potentielle de l’inhibiteur ASK1 dans le traitement de la MRC.

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ASK1/MAP3K5, un membre de la famille des protéines kinases kinases activées par les mitogènes, a été identifié pour jouer un rôle indispensable dans la mort cellulaire induite par le stress et les cytokines, la prolifération cellulaire aberrante et la fibrose au cours des deux dernières décennies. L'activation d'ASK1 se produit principalement dans des conditions pathologiques lorsqu'une protéine thiorédoxine rédox ne parvient pas à la supprimer après la rupture de l'équilibre rédox cellulaire. Les voies activées en aval comprennent la protéine kinase activée par le mitogène p38 (MAPK) et la kinase amino-terminale c-Jun, qui sont étroitement liées à diverses maladies dans divers types de cellules (Figure 1). Dans les tumeurs, l'activation d'ASK1 peut conduire à l'apoptose des cellules cancéreuses, à l'amplification de la production de cytokines dans les cellules immunitaires associées à la tumeur (principalement les macrophages) et à la dégradation de la protéine de jonction endothéliale VE-cadhérine pour favoriser la transmigration des macrophages (2). Dans le foie, l’inhibition d’ASK1 par ses inhibiteurs peut atténuer l’inflammation hépatique et améliorer la stéatose hépatique non alcoolique. Il est également rapporté que l'activation d'ASK1 est essentielle à l'hypertrophie cardiaque, ce qui est vérifié dans un modèle murin d'hypertension induite par l'Ang II en utilisant l'inhibiteur d'ASK1 selonsertib. De plus, l'inhibition pharmacologique et génétique d'ASK1 chez la souris supprime le développement de la fibrose pulmonaire induite par la bléomycine (3).

Dans le rein, ASK1 montre également son effet considérable sur la régulation des blessures et de la fibrose. Plusieurs études in vitro ont indiqué le rôle d'ASK1 dans l'apoptose induite par le stress oxydatif de différentes cellules rénales murines, notamment les cellules mésangiales, les podocytes et les cellules épithéliales tubulaires (4). De plus, des études in vivo ont vérifié l'importance d'ASK1 dans l'AKI et la réparation (5). Dans les modèles d'ischémie/reperfusion et d'obstruction unilatérale de l'uretère, les souris Ask12/2 ont montré un effet protecteur sur les lésions rénales avec une activation réduite de p38 MAPK et de la kinase amino-terminale c-Jun par rapport aux souris de type sauvage. GS-444217, un inhibiteur sélectif de petites molécules d'ASK1, réduit considérablement l'ischémie/reperfusion et l'AKI induite par l'obstruction unilatérale de l'uretère chez le rat. ASK1 est particulièrement remarqué pour médier les lésions rénales et la fibrose dans les maladies rénales chroniques, y compris la maladie rénale diabétique (DKD). ASK1 est activé par un taux élevé de glucose et ses produits finaux de glycation avancés à la fois in vivo et in vitro, entraînant l'activation de la voie de signalisation p38 MAPK et une fibrose rénale (4). Notamment, dans les biopsies rénales de patients atteints de DKD, la voie ASK1 est activée dans les compartiments glomérulaires et tubulaires. De plus, GS-444217 peut atténuer l'albuminurie et améliorer d'autres caractéristiques pathologiques de la DKD telles que la glomérulosclérose, la perte de podocytes et la fibrose tubulo-interstitielle chez les souris db/db eNOS–/– (6).

Le rôle pathologique universel de l'activation d'ASK1 suscite l'enthousiasme pour développer des inhibiteurs d'ASK1 à des fins thérapeutiques, et le selonsertib a été testé dans quelques essais cliniques (Tableau 1). Il est à noter qu’en tant que premier inhibiteur de petite molécule de l’ASK1, sélectif et puissant, le selonsertib s’est révélé sûr et bien toléré chez les humains en bonne santé (7). Il a été principalement testé pour le traitement de maladies fibrotiques telles que la DKD (8), la stéatohépatite non alcoolique (NASH) (9-11) et l'hypertension artérielle pulmonaire (12). Dans un essai clinique de phase 2 visant à évaluer l'innocuité et l'efficacité du selonsertib chez les adultes atteints de DKD modérée à avancée réfractaire au traitement, malgré les résultats qui n'atteignent pas le critère d'évaluation principal d'efficacité (pas de différence significative du DFGe moyen entre les groupes selonsertib et placebo à 48 semaines) , des analyses post hoc ont montré que selonsertib semble ralentir le déclin de la fonction rénale après ajustement des différences confuses d'eGFR à 48 semaines liées à l'inhibition de la sécrétion de créatinine par selonsertib (8). Parallèlement, l’essai clinique de phase 2 du selonsertib mené chez des patients atteints de NASH et de fibrose de stade 2 à 3 montre son effet prometteur sur la réduction de la fibrose hépatique (9). Malheureusement, deux essais de phase 3 randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo, sur le selonsertib en monothérapie n'ont démontré aucun effet antifibrotique chez les patients présentant une fibrose pontante ou une cirrhose compensée due à la NASH, ce qui a conduit à l'arrêt des deux essais (10).

La raison de l’échec de ces essais cliniques reste obscure. Une possibilité est que les blessures chez les humains soient plus compliquées que chez les rongeurs et puissent impliquer des voies redondantes autres que l’activation d’ASK1. Par exemple, dans une étude de Sledz et al., le selonsertib a inhibé l'agrégation plaquettaire murine mais pas humaine (13). De même, la monothérapie selonsertib a supprimé la fibrose dans les études précliniques sur des modèles murins, mais a échoué dans les essais cliniques sur l'homme. Dans ce cas, des recherches précliniques supplémentaires sont nécessaires pour identifier les mécanismes potentiellement redondants chez l’homme par rapport à la souris, et la thérapie combinée de l’inhibiteur ASK1 avec d’autres médicaments pourrait constituer une nouvelle voie permettant au selonsertib d’agir dans le traitement de la fibrose.

Dans ce numéro de Kidney360, Badal et al. fournissent de nouvelles preuves du traitement potentiel combiné de l'inhibiteur ASK1 et de l'ACEi énalapril (1). Dans un modèle de rat CKD de glomérulosclérose hypertensive (néphrectomie 5/6 ou 5/6 Nx), ils ont évalué la gravité du développement de la glomérulosclérose chez des rats recevant du selonsertib, de l'énalapril, une association (selonsertib1enalapril) et des témoins non traités. Bien que le selonsertib ou l'énalapril seuls puissent atténuer l'induction de la créatinine sérique ou abaisser la tension artérielle systolique et l'albuminurie, respectivement, le traitement combiné a réduit de manière significative la glomérulosclérose, le déclin de la fonction rénale, la perte de podocytes et l'apoptose rénale globale par rapport à la monothérapie. Leurs résultats indiquent que le selonsertib et l'ACEi peuvent offrir une protection contre les lésions rénales chroniques par différentes voies (Figure 1) ou agir sur différentes cellules rénales. Selonsertib n'affecte pas l'hémodynamique systémique ou rénale mais peut inhiber l'apoptose des cellules rénales. Pendant ce temps, l'énalapril ne supprime pas l'apoptose cellulaire mais réduit l'infiltration des macrophages et abaisse la tension artérielle systolique. Dans l’ensemble, il fournit des preuves prospectives pour de futurs essais cliniques associant l’ACEi au selonsertib chez les patients atteints d’IRC et de glomérulosclérose hypertensive.

Cependant, il reste encore quelques préoccupations cruciales à résoudre avant d’aller de l’avant. Tout d’abord, il convient de noter que tous ces résultats reposent encore sur des modèles de rongeurs. Les ACEi peuvent inhiber la fibrose rénale en supprimant différentes voies (Figure 1) (14), telles que les voies TGF-b ou les voies WNT/b-caténine, qui peuvent réguler davantage diverses expressions géniques, notamment l'inflammation et la transition épithéliale/mésenchymateuse (EMT). gènes. Bien que le rôle de l'EMT complet in vivo dans la fibrose rénale ait été remis en question, certaines études impliquent qu'un EMT partiel (cellules épithéliales exprimant certains marqueurs mésenchymateux et présentant un changement phénotypique partiel) pourrait potentiellement réguler l'activation des fibroblastes et l'induction de la fibrose. Cependant, on ne sait pas si ces voies sont impliquées dans la régulation redondante du développement de la fibrose rénale chez l'homme en plus de l'activation d'ASK1. Deuxièmement, une analyse plus approfondie des résultats des essais cliniques précédents fournira-t-elle de nouvelles informations ? Dans l’essai clinique de phase 2 DKD, les patients ont également reçu un traitement traditionnel (ACEis ou bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine) en association avec un placebo ou du selonsertib (8). Bien que les ACEis et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine ciblent tous le système rénine-angiotensine-aldostérone, existe-t-il une différence entre eux lorsqu'ils sont utilisés en association avec le selonsertib ? De plus, dans l’essai clinique de phase 3 pour la NASH (10), l’un des patients a-t-il pris des ACEi pendant le traitement, et quel a été l’effet du selonsertib sur eux par rapport aux autres ? Troisièmement, on ne sait pas si l’effet combiné de l’ACEi et du selonsertib se limite à l’IRC induite par l’hypertension. Il a été rapporté que les polymorphismes mononucléotidiques du gène Ask1 sont étroitement liés à la sensibilité à l'insuline (15). Serait-ce une raison de l’échec de la monothérapie selonsertib chez les patients DKD ? Puisqu’il a été démontré que l’ACEi réduit la fibrose hépatique (9), pouvons-nous également nous attendre à un effet plus fort de l’intervention combinée ACEi/selonsertib pour la NASH ?

Bien que pour les inhibiteurs de l'ASK1, le chemin entre le banc et le chevet semble rétréci après l'échec des essais cliniques, l'étude de Badal et al. (1) suggère qu’il pourrait trouver une nouvelle façon de réussir sa thérapie tout en travaillant avec d’autres médicaments. Néanmoins, d’autres essais cliniques devraient dépendre d’études précliniques plus nombreuses pour identifier les voies redondantes potentielles chez l’homme et d’une nouvelle analyse des données cliniques existantes pour identifier davantage de preuves en faveur d’une utilisation combinée avec les IECA.

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