Évaluation et restauration de l'immunité adaptative contre le HSV, le VZV et le HHV-6 chez les receveurs de greffes d'organes solides et de cellules hématopoïétiques

abstrait

Contexte : Les virus herpès simplex (HSV) 1 et 2, le virus varicelle-zona (VZV) et l'herpèsvirus humain 6 (HHV-6) provoquent des infections graves chez les hôtes immunodéprimés. Les interventions visant à optimiser l'immunité adaptative spécifique au virus peuvent présenter des avantages par rapport aux antiviraux dans la prophylaxie et le traitement de ces infections.

Objectifs : Nous avons cherché à examiner les réponses immunitaires adaptatives et les méthodes d'évaluation et de reconstitution de l'immunité cellulaire et humorale contre le HSV, le VZV et le HHV-6 chez les receveurs d'organes solides et de greffes de cellules hématopoïétiques.

Sources : nous avons recherché dans PubMed des études pertinentes sur les réponses immunitaires au HSV, au VZV et au HHV-6, ainsi que des études décrivant des méthodes d'évaluation et de restauration de l'immunité à médiation cellulaire contre d'autres virus à ADN double brin chez les receveurs de greffe. Les études récentes, les essais contrôlés randomisés et les enquêtes mettant en évidence les concepts clés de la virologie clinique ont été priorisés pour l'inclusion.

Contenu : Nous décrivons les mécanismes de l'immunité adaptative contre le HSV, le VZV et le HHV-6 et les limites des antiviraux en tant que prophylaxie et traitement de ces infections chez les receveurs de greffe d'organe solide et de greffe de cellules hématopoïétiques. Nous passons en revue les méthodes de mesure et de restauration de l'immunité cellulaire contre les virus à ADN double brin ; leurs applications potentielles à la gestion du HSV, du VZV et du HHV-6 chez les hôtes immunodéprimés ; et les obstacles à l'utilisation clinique. La vaccination et les thérapies par lymphocytes T spécifiques du virus sont discutées en détail.

Implications : Le répertoire croissant de techniques diagnostiques et thérapeutiques axées sur l'immunité adaptative spécifique au virus fournit une nouvelle approche de la gestion des infections virales chez les receveurs de greffe. Des investigations pour optimiser ces interventions spécifiquement dans le HSV, le VZV et le HHV-6 sont nécessaires. Madeleine R. Heldman, Clin Microbiol Infect 2022.

L'immunité adaptative spécifique au virus est étroitement liée à l'immunité. L'immunité adaptative spécifique au virus peut grandement améliorer l'immunité du corps contre les virus car, après l'entraînement de la mémoire immunitaire, le corps peut produire des réponses immunitaires spécifiques plus rapidement et renforcer sa résistance à l'invasion virale. De plus, l'immunité adaptative spécifique au virus peut également produire une protection immunitaire à long terme et améliorer encore l'immunité du corps. Par conséquent, l'immunité adaptative spécifique au virus et l'immunité sont interdépendantes et se renforcent mutuellement. Par conséquent, nous devons faire attention à l'amélioration de notre immunité dans notre vie quotidienne. Cistanche a pour effet de renforcer l'immunité. La cendre de viande contient une variété de composants biologiquement actifs, tels que des polysaccharides, deux champignons, Huang Li, etc. Ces ingrédients peuvent stimuler diverses cellules du système immunitaire et augmenter leur activité immunitaire.

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Introduction

Les herpesvirus humains sont un groupe de huit virus à ADN double brin qui établissent une latence à vie dans les cellules humaines après une primo-infection [1]. La réactivation des herpèsvirus latents est facilitée par la perte de l'immunité cellulaire régulatrice et peut survenir à tout moment après l'infection primaire. L'état immunodéprimé associé à la greffe d'organe solide (SOT) et à la greffe de cellules hématopoïétiques (HCT) augmente le risque de maladie grave lors de la primo-infection et de la réactivation virale, et les receveurs de greffe sont sujets à des épisodes fréquents de cette dernière [1].

Des décennies de recherche se sont concentrées sur les réponses immunitaires au cytomégalovirus (CMV) et au virus d'Epstein-Barr (EBV) chez les receveurs de greffe, alors que l'immunité adaptative aux herpèsvirus non-EBV et non-CMV fait rarement l'objet de vastes enquêtes. La majorité des adultes dans le monde sont infectés par le virus de l'herpès simplex (HSV) 1 et 2, le virus varicelle-zona (VZV) et/ou l'herpèsvirus humain 6 (HHV-6), et ces infections peuvent entraîner une morbidité importante et occasionnellement mortalité après SOT ou HCT [2e4]. Les séquelles graves de l'herpèsvirus humain 7 et de l'herpèsvirus humain 8 sont rares chez les greffés [3]. Dans cette revue, nous décrivons l'immunité adaptative contre le HSV, le VZV et le HHV-6 ; discuter des méthodes d'évaluation des réponses cellulaires spécifiques au virus ; souligner les limites des thérapies antivirales disponibles ; et explorer de nouveaux mécanismes de restauration humorale chez les receveurs SOT et HCT.

Présentation de l'immunité adaptative dans les infections à HSV, VZV et HHV-6

Virus de l'herpès simplex

Les virus de l'herpès simplex sont des virus de l'herpès a qui infectent le plus souvent la muqueuse buccale ou génitale lors de la primo-infection et établissent une latence dans le nerf trijumeau (HSV oral) ou les ganglions sacrés de la racine dorsale (HSV génital). Le HSV-1 et le HSV-2 infectent respectivement environ 60 % et 15 % e20 % des adultes âgés de 50 ans [5,6]. La plupart des infections cliniques à HSV chez les adultes immunodéprimés négatifs pour le virus de l'immunodéficience humaine sont dues au HSV-1 et se caractérisent par une maladie mucocutanée dans la région orofaciale [6,7]. Les hôtes immunodéprimés sont prédisposés à des manifestations plus graves du HSV, y compris la dissémination avec atteinte des organes viscéraux [6,8].

L'immunité à médiation cellulaire (CMI) joue un rôle clé dans le maintien de la latence du HSV [9,10]. Chez les receveurs de SOT et de HCT, le risque de réactivation du HSV -1 est le plus élevé au début de la période post-transplantation, lorsque l'immunité cellulaire est la plus altérée [6,7]. Avant la prophylaxie antivirale de routine, une maladie cutanéo-muqueuse à HSV -1 est survenue chez jusqu'à 80 % des receveurs séropositifs de HCT et 15 % des receveurs séropositifs de SOT au cours des premiers mois suivant la greffe [6,11e13]. L'immunité altérée des lymphocytes T facilite également l'émergence d'un HSV résistant à l'acyclovir lors d'une prophylaxie à dose appropriée, reflétant les possibilités d'apparition de mutants viraux lors d'une réplication virale incontrôlée et la persistance de variantes moins adaptées qui seraient autrement éliminées chez les hôtes immunocompétents [14,15] . Le transfert interplacentaire des anticorps maternels contre le VHS est un mécanisme majeur de protection contre le VHS néonatal chez les nourrissons nés de mères séropositives, suggérant que l'immunité humorale (IH) joue un rôle clé lors de la primo-infection (Fig. 1) [16,17]. L'IH joue probablement un rôle moindre dans le maintien de la latence du VHS, et l'hypogammaglobinémie isolée n'a pas été associée à un risque accru de réactivation du VHS [8,18].

Virus varicelle-zona

Le VZV est un a-herpèsvirus omniprésent qui infectait presque tous les enfants avant l'avènement de la vaccination infantile contre la varicelle (VARIVAX, Merck) en 1995 [19]. L'infection primaire (varicelle) se manifeste par une éruption caractéristique de la varicelle, après quoi le VZV établit une latence dans les neurones ganglionnaires. Trente pour cent des personnes infectées par le VZV subissent une réactivation virale, qui se manifeste par un zona (HZ ; zona) [20]. L'incidence du zona est jusqu'à 10 fois plus élevée chez les patients immunodéprimés [21]. Environ 15 % des cas de zona entraînent une névralgie post-herpétique, qui entraîne une morbidité importante et est plus fréquente chez les personnes immunodéprimées [22].

CMI joue un rôle central dans le maintien de la latence VZV. La première enquête sur la perfusion de lymphocytes T de donneurs spécifiques au VZV pour les receveurs de HCT allogéniques séropositifs a démontré une réactivation virale limitée pendant la période post-transplantation, soutenant un modèle de pathogenèse du zona dans lequel la réactivation virale cyclique est subclinique lorsque le CMI est intact [23]. L'IMC spécifique au VZV a été inversement corrélé à l'incidence du zona et aux complications associées, y compris la névralgie post-zostérienne [24]. Le rôle de l'IH dans la prévention du zona est moins clair et probablement moins critique. Dans une étude portant sur 12 522 adultes, dont 401 ont développé le zona sur 3 ans, les titres d'anticorps CMId mais non spécifiques au VZV étaient corrélés à la protection contre le zona [24].

Herpèsvirus humain 6

HHV-6 (roseola virus) is a b-herpesvirus that consists of two subspecies, HHV-6A and HHV-6B. Nearly all clinical manifestations of HHV-6 are due to HHV-6B, which infects >95 pour cent des personnes pendant la petite enfance [25]. L'infection primaire à HHV-6B peut être asymptomatique ou s'accompagner d'une maladie fébrile légère associée à une éruption cutanée connue sous le nom de sous-élément d'exanthème ou roséole [26]. La réactivation du HHV-6B se produit chez 30 % à 50 % des receveurs de HCT allogénique, souvent pendant les périodes de pré-prise de greffe et de début de post-prise de greffe [3]. Le HHV-6B chez les receveurs de HCT est associé à diverses complications, y compris l'encéphalite limbique (1 % à 8 % des receveurs de HCT), qui, lorsqu'elle n'est pas mortelle, entraîne fréquemment une invalidité grave et prolongée [3]. La réactivation du HHV-6B survient chez jusqu'à un tiers des patients au cours des 12 premières semaines suivant la transplantation hépatique, mais l'encéphalite HHV-6B chez les receveurs de SOT est rare [3,27].

Comme pour le HSV et le VZV, le CMI joue un rôle plus important dans le contrôle de la réactivation du HHV-6 par rapport au HI. L'inactivation de CD8, mais pas le déficit en lymphocytes B, provoque une infection rapidement mortelle chez des souris infectées par le virus de la roséole murine, un herpèsvirus B apparenté au HHV-6 [28]. Chez les receveurs de HCT, les charges virales HHV-6B post-transplantation sont inversement corrélées au nombre absolu de lymphocytes T CD4 spécifiques au HHV6B contenus dans la greffe, et des proportions plus élevées de lymphocytes T CD8 exprimant la perforine sont associées au HHV{ {13}} Clairance du B chez les patients virémiques [28e30].

Limites des antiviraux

Chez les receveurs de SOT, une prophylaxie par acyclovir, valacyclovir ou famciclovir est recommandée chez les patients séropositifs HSV et/ou VZV pendant 1 mois post-greffe et pendant le traitement du rejet [6]. Les receveurs de HCT restent à risque de réactivation du VZV pendant des mois à des années après la greffe, et la prophylaxie antivirale est prolongée pendant au moins 1 an après HCT [7]. La prophylaxie HHV-6 n'est pas recommandée chez les receveurs SOT ou HCT [25]. La surveillance plasmatique et/ou le traitement préventif ne sont pas recommandés pour le HSV, le VZV ou le HHV-6, bien que des antiviraux doivent être administrés en cas de forte suspicion de maladie [6,7,25].

Les antiviraux ne réussissent pas universellement à prévenir ou à traiter les infections à herpès virus. Les percées d'infections à HSV surviennent chez jusqu'à 10 % des receveurs de SOT et de HCT recevant une prophylaxie, en particulier si les antiviraux sont sous-dosés pour la fonction rénale ou lorsque l'absorption des agents oraux est inadéquate [6,7]. L'émergence de la résistance aux antiviraux du HSV alors qu'une prophylaxie à dose adéquate peut rendre la pharmacothérapie inefficace, et l'encéphalite à HHV-6 est associée à une morbidité prolongée même chez les patients qui reçoivent un traitement antiviral ciblé [2,4,31]. Le zona après l'arrêt de la prophylaxie de routine est courant tard après le HCT et survient chez 26 % des receveurs d'une greffe de sang de cordon ombilical dans les 5 ans suivant la greffe [4]. Bien que l'acyclovir et le valacyclovir soient relativement sûrs et peu coûteux, le nombre élevé de pilules, la fatigue médicamenteuse et les transitions entre les équipes de soins limitent l'adhésion à long terme [4].

La prophylaxie antivirale peut avoir d'autres conséquences imprévues qui entraînent une mauvaise reconstitution immunitaire. Par exemple, la prévention du CMV avec le letermovir prophylactique (HCT) ou le valganciclovir (SOT) est associée à une réduction des réponses des lymphocytes T polyfonctionnels spécifiques au CMV au-delà du jour 100 par rapport aux approches de traitement préventif, laissant potentiellement les patients vulnérables à une incidence plus élevée de réactivation tardive du CMV et la maladie [32e34]. Cliniquement, de tels effets de rebond n'ont pas été démontrés après une prophylaxie antivirale prolongée contre le VZV ou le HSV malgré une réduction de la prolifération des lymphocytes spécifiques du VZV chez les receveurs de HCT exposés à l'acyclovir [35,36]. Les outils de diagnostic qui évaluent l'immunité spécifique au virus pourraient identifier les patients les plus à risque d'infections virales et orienter la durée nécessaire de la prophylaxie, et les thérapies qui rétablissent la fonction immunitaire offrent une alternative aux antiviraux pour la prophylaxie et le traitement des herpèsvirus (tableau 1).

Évaluation des réponses immunitaires humorales et cellulaires

Évaluation de l'immunité humorale

La mesure des immunoglobulines spécifiques du virus dans la pratique clinique est rarement effectuée pour évaluer l'immunité humorale. Au lieu de cela, des immunoglobulines spécifiques au HSV et au VZV sont utilisées pour détecter une infection latente et identifier les patients à risque de réactivation après HCT et SOT [6]. Les tests d'anticorps pour le HHV -6 ne sont pas facilement disponibles et ne sont pas recommandés chez les receveurs de greffe [25]. De plus, les titres d'immunoglobulines spécifiques du HSV, du VZV ou du HHV-6- mesurés par dosage immunoenzymatique (ELISA) ne sont pas nécessairement corrélés à l'activité neutralisante [16, 37, 38]. Certains experts utilisent les taux d'IgG totaux comme marqueur du risque global d'infection, mais l'hypogammaglobulinémie sans lymphopénie concomitante n'est pas corrélée au risque de réactivation ou de maladie du VZV, du HSV ou du HHV-6B [39,40].

Évaluation de l'immunité cellulaire

Absolute CD4 T cell count is often measured as a global assessment of immune reconstitution in transplant recipients but may not accurately reflect virus-specific CMI [4,41]. Cytokine release assays that measure virus-specific CMI have the potential to predict the risk of herpesvirus infections. Commercial and in-house enzyme-linked immunospot (ELISPOT) assays, which detect interferon-g release by purified peripheral blood mononuclear cells after incubation with virus-specific peptides or antigen lysates, have been developed to assess CMV-CMI but are unable to differentiate CD4 and CD8 responses [42,43]. The ratio of IFN- g-producing cells to peripheral blood mononuclear cells are measured, but thresholds for positivity vary among individual assays [42]. Prospective studies of CMV-ELISPOT assays in HCT and kidney transplant recipients have demonstrated that positive results, indicative of in vitro CMV-CMI, have high negative predictive values (>93 pour cent ) mais de faibles valeurs prédictives positives (<30%) for clinically significant CMV infection (CSCMVi) [43,44]. Among 241 CMV seropositive allogeneic HCT recipients, CMV-CMI was low in 94% of patients who experienced CSCMVi in the first 6 months after transplant [43].

De tels tests CMI pour le HSV, le VZV et le HHV-6 ne sont pas disponibles en clinique, mais pourraient aider les prestataires à comprendre le risque d'infections virales d'un individu et à orienter la durée de la prophylaxie pharmacologique du HSV et du VZV après la greffe ou après la vaccination, en particulier chez les receveurs de HCT avec un profond dysfonctionnement des lymphocytes T. Le VZV-CMI a été corrélé à la protection contre le zona dans les essais cliniques de vaccins, ce qui suggère que les dosages du VZV-CMI peuvent prédire l'arrêt sûr de la prophylaxie du VZV après HCT [24]. Des seuils spécifiques associés à la protection doivent être établis avant que les tests CMI pour les herpèsvirus non-CMV puissent être intégrés dans la pratique clinique.

Restaurer l'immunité humorale et cellulaire

Immunisation active (vaccination)

La vaccination pour promouvoir l'immunité humorale et cellulaire endogène est une approche pour restaurer les réponses immunitaires spécifiques au virus. Le VZV est le seul virus de l'herpès pour lequel des vaccins homologués sont actuellement disponibles. Des vaccins pour la prévention de l'infection primaire à HSV et HHV -6 ont été développés, mais les efforts ne se sont pas concentrés sur les populations immunodéprimées [16,38]. En plus du vaccin vivant atténué administré aux enfants pour prévenir la varicelle, deux vaccins ont été développés pour la prévention du zona chez l'adulte : un vaccin vivant atténué (vaccin vivant contre le zona [ZVL], ZOSTAVAX, Merck) et une sous-unité de glycoprotéine E recombinante avec adjuvant vaccin (vaccin recombinant contre le zona [RZV], SHINGRIX, GlaxoSmithKline). Le RZV a une plus grande efficacité vaccinale que le ZVL pour la prévention du zona et est le seul vaccin contre le zona disponible aux États-Unis [45,46]. Contrairement au ZVL, le RZV ne comporte pas de risque d'infection disséminée par le VZV et est donc plus sûr chez les populations immunodéprimées. La Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé le VRZ pour les adultes immunodéprimés âgés de 18 ans et plus [47].

Les receveurs de SOT et de HCT autologue recevant le VRZ dans les essais cliniques ont démontré des réponses immunitaires humorales et cellulaires similaires ou légèrement réduites par rapport aux adultes immunocompétents [20, 45, 48e52]. Dans un essai clinique contrôlé par placebo sur le VRZ chez des receveurs de HCT autologues, l'efficacité du vaccin était d'environ 70 % et le VRZ a provoqué des réponses humorales et cellulaires chez 67 % et 93 % des vaccinés, respectivement [48]. Le VRZ peut être moins immunogène et moins efficace chez les receveurs de HCT allogéniques. Dans une série observationnelle de receveurs de HCT allogéniques qui ont reçu du VRZ à une médiane de 7 mois après la greffe, une réponse humorale n'est survenue que chez 3 patients sur 18 (18 pour cent) [53]. Dans une cohorte distincte de receveurs de HCT allogéniques qui ont reçu deux doses de VRZ et ont par la suite interrompu la prophylaxie antivirale, trois (2 %) ont développé le zona dans les 6 mois suivant la deuxième dose [53]. Notamment, les données sur l'innocuité, l'immunogénicité et l'efficacité du VRZ au cours des 6 à 12 premiers mois après HCT ou SOT allogénique sont limitées, et le VRZ n'a pas éliminé le besoin d'une prophylaxie antivirale dans les premières périodes post-transplantation. Les stratégies d'immunisation passive peuvent être plus efficaces dans les premières périodes après HCT et SOT jusqu'à ce qu'une reconstitution immunitaire adéquate soit atteinte et documentée avec des tests spécifiques au virus.

Immunoglobulines

L'immunisation passive avec un pool d'immunoglobulines intraveineuses (ou sous-cutanées) reconstitue l'immunité humorale et est utilisée pour prévenir les infections bactériennes et sinopulmonaires chez les patients atteints de diverses affections immunodéprimées, mais ne joue pas un rôle majeur dans la prise en charge du HSV, du VZV ou du HHV{{ 0}} [6,7,25,39]. Les préparations d'immunoglobuline contenant des titres élevés d'IgG anti-VZV sont recommandées pour réduire le taux d'attaque et prévenir les complications de la varicelle chez les patients immunodéprimés séronégatifs pour le VZV après une exposition au VZV, mais ne sont pas systématiquement utilisées pour prévenir la réactivation ou traiter les infections dues au HSV, au VZV, ou HHV-6 dans les populations immunodéprimées séropositives [6,7,25,54].

Cellules T spécifiques du virus

Les perfusions uniques ou répétées de cellules T spécifiques du virus (VST) sont une stratégie d'immunisation passive prometteuse pour reconstituer l'immunité cellulaire chez les patients immunodéprimés. Chez les receveurs de HCT, les perfusions de lymphocytes du donneur sont limitées par les réactions du greffon contre l'hôte en raison de la population de lymphocytes T du donneur reconnaissant les antigènes du receveur. L'infusion sélectionnée de VST CD4 et CD8, ou d'autres approches telles que les cellules NK spécifiques du virus ou les cellules T avec des récepteurs modifiés, peut fournir une CMI tout en évitant l'alloréactivité des cellules T hors cible [55,56]. Les produits VST ont d'abord été conçus pour cibler des virus individuels, notamment le CMV, l'EBV, le virus BK et l'adénovirus [57]. Plus récemment, des produits VST multiviraux qui reconnaissent une collection de virus à ADN double brin, y compris le HHV-6B, sont à l'étude pour la prophylaxie et le traitement des infections virales chez les receveurs de HCT à haut risque et ont été administrés pour des médicaments -encéphalite HHV-6B réfractaire chez un nombre limité de patients [56,58,59]. Des VST spécifiques au HSV 1- ont été générés in vitro, mais il n'existe à ce jour aucun rapport sur l'utilisation de lymphocytes T spécifiques au HSV ou au VZV chez l'homme [56, 60].

Aucun événement indésirable grave n'a été causalement lié à la perfusion de VST, bien que la maladie du greffon contre l'hôte et le syndrome de libération de cytokines soient des risques théoriques [56]. Malgré le potentiel de la VST à révolutionner la prise en charge des infections virales dans les populations immunodéprimées, les preuves issues d'essais contrôlés par placebo ne sont pas encore disponibles, et la mise en œuvre de la VST dans la pratique clinique présente plusieurs défis (tableau 2).

conclusion

Le HSV, le VZV et le HHV-6 continuent de provoquer des maladies graves chez les patients dont l'immunité cellulaire est altérée. Bien que la prophylaxie antivirale ait réduit l'incidence des infections à VZV et HSV après HCT et SOT, il existe plusieurs limites aux antiviraux en termes de sécurité, d'efficacité et de mise en œuvre. Les méthodes de laboratoire évaluant l'immunité CMI spécifique au virus ont le potentiel de guider la durée de la prophylaxie VZV après HCT, mais les corrélats cliniques de protection doivent être établis avant l'utilisation de routine. Les interventions axées sur la mesure et l'optimisation de l'immunité cellulaire d'un individu offrent une approche médicale de précision pour la prévention et la gestion des infections. Les vaccins hautement immunogènes peuvent être utiles chez certains patients immunodéprimés, et des initiatives visant à développer des vaccins qui empêchent la réactivation du HSV et du HHV-6B sont nécessaires. Cependant, chez les patients présentant les déficits les plus profonds en CMI, il est peu probable que l'immunisation active induise une immunité protectrice. Les VST sont un outil prometteur pour réduire la réactivation et la réplication virales chez les patients hautement immunodéprimés en attente de récupération de l'IMC. Surmonter l'impact des immunosuppresseurs sur l'expansion et la fonction des VST devrait être au centre des recherches futures.

Déclaration de transparence

MRH a reçu des honoraires de parole de Cigna LifeSource et Thermo Fisher Scientific. JAH a reçu des honoraires de consultation de Gilead Sciences, Allovir et Takeda et un soutien à la recherche de Takeda, Allovir, Deverra Therapeutics et Gilead. KMA n'a aucun intérêt pertinent à divulguer.

Ce travail a été soutenu par le National Institute of Allergy and Infectious Diseases (T32AI118690 à MRH) et le National Cancer Institute (U01CA247548 à JAH) des National Institutes of Health. Le contenu relève de la seule responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement les opinions officielles des National Institutes of Health.

Contributions d'auteur

MRH et JAH ont identifié le contenu pertinent et conçu le manuscrit. MRH et KMA ont rédigé le manuscrit initial. JAH a assuré la supervision et l'assistance au montage.

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