Mitochondries des astrocytes dans les lésions causées par la substance blanche, partie 3

Réponse des mitochondries des astrocytes à une blessure

Les stimuli qui déclenchent la réactivité des astrocytes, tels que le vieillissement, les blessures et les maladies, affectent de la même manière les mitochondries des astrocytes, entraînant un dysfonctionnement.

La relation entre le dysfonctionnement et la mémoire est un sujet important qui affecte souvent la qualité de vie des personnes. Même si les déficiences fonctionnelles et les troubles de la mémoire peuvent avoir des effets néfastes sur la vie des personnes, il n'existe pas de lien nécessaire entre les deux. De nombreuses personnes constatent que leur mémoire s’améliore considérablement après avoir connu un dysfonctionnement.

La mémoire d'une personne est souvent étroitement liée à la santé de son cerveau. Lorsque nous souffrons de dysfonctionnement, notre cerveau et notre système nerveux sont affectés, entraînant une perte de mémoire. Cependant, cela ne signifie pas que nous ne pouvons pas améliorer notre mémoire grâce à l’exercice et à la nutrition. Surtout pour ceux qui souffrent de déficiences fonctionnelles, l’amélioration de la mémoire peut être un raccourci vers un retour à une vie normale.

Par exemple, améliorer notre alimentation quotidienne et nos habitudes d’exercice peut améliorer la santé de notre cerveau, améliorant ainsi la mémoire. Nous pouvons également stimuler le cerveau en lisant davantage et en apprenant de nouvelles connaissances pour aider le cerveau à maintenir des dividendes sains. De plus, participer à des activités sociales et interagir avec des parents et des amis peut également augmenter l’activité cérébrale et contribuer à améliorer la mémoire.

En résumé, la relation entre dysfonctionnement et mémoire est peut-être un peu compliquée, mais nous pouvons encore améliorer notre mémoire grâce à des méthodes actives. Que ce soit en améliorant notre mode de vie ou en augmentant nos possibilités d’apprendre et de socialiser, nous pouvons maintenir notre cerveau et notre corps en meilleure santé et bâtir une base solide pour notre avenir. On voit que nous devons améliorer la mémoire, et Cistanche deserticola peut améliorer considérablement la mémoire, car Cistanche deserticola peut également réguler l'équilibre des neurotransmetteurs, comme en augmentant les niveaux d'acétylcholine et de facteurs de croissance. Ces substances sont très importantes pour la mémoire et l’apprentissage. En outre, Cistanche deserticola peut également améliorer la circulation sanguine et favoriser l'apport d'oxygène, ce qui peut garantir que le cerveau reçoive suffisamment de nutriments et d'énergie, améliorant ainsi la vitalité et l'endurance du cerveau.

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Les caractéristiques de ce dysfonctionnement consistent en une perte de régulation du Ca 2+ [134, 135], une production excessive de ROS, l'initiation de cascades de mort cellulaire et l'ouverture des pores de transition de perméabilité mitochondriale (mtPTP ; [136]).

Des augmentations cytosoliques élevées de Ca2+ et des transitoires de Ca2+ conduisent à des oscillations de Ca2+ plus fréquentes, et une accumulation excessive de Ca2+ dans les mitochondries épuise le potentiel de la membrane mitochondriale, entraînant une altération de la production et de l'ouverture d'ATP. de mtPTP.

L'ouverture du mtPTP entraîne la libération du cytochrome c ainsi que d'autres cytokines et ROS [137]. Compte tenu du réseau astrocytaire et de l'étendue de la communication entre les astrocytes, un dysfonctionnement mitochondrial, le recrutement de plus d'astrocytes et l'expansion de la zone de leur réseau peuvent avoir des effets d'une grande portée. En conséquence, par exemple, le stress oxydatif induit par l’amyloïde dans les astrocytes provoque des dommages neuronaux importants loin des zones de dépôt amyloïde (138, 139).

Les lésions neuronales peuvent être encore potentialisées par la libération de cytokines, de ROS et de facteurs inflammatoires (140-142). Les expériences ajoutant du FC aux cultures d'astrocytes, qui dissipent les potentiels de membrane mitochondriale des astrocytes, réduisent l'absorption du glutamate, entraînant une neurotoxicité accrue (120).

De même, le ciblage de la chaîne de transport d’électrons des astrocytes a provoqué une mort neuronale diffuse (128). Ces éléments de preuve impliquent que les mitochondries astrocytaires sont essentielles au soutien des neurones et de leur fonction.

Par conséquent, le dysfonctionnement des mitochondries entrave les rôles protecteurs des astrocytes, ce qui suggère que le ciblage des astrocytémitochondries pourrait fournir des approches thérapeutiques pour les neurones environnants. Les mitochondries au niveau des pieds terminaux des astrocytes sont associées à des structures cérébrovasculaires et démontrent une activité métabolique élevée et une signalisation dynamique du Ca2+ [143] .

Cependant, la manière dont la dynamique mitochondriale des astrocytes contribue aux NVU, BBB et/ou aux pathologies cérébrovasculaires telles que la démence vasculaire reste sous-explorée.

Trafic mitochondrial entre astrocytes et neurones

Les mitochondries des astrocytes peuvent également jouer un rôle central dans les rôles protecteurs et bénéfiques des astrocytes. En réponse aux demandes énergétiques des astrocytes, les mitochondries peuvent réguler la libération de facteurs de croissance, soutenir la fonction synaptique et/ou former une cicatrice gliale.

En cohérence avec cela, à la suite d'une lésion cérébrale, les astrocytes ne peuvent pas initier une réponse proliférative protectrice si leurs mitochondries sont dysfonctionnelles (128). En effet, les astrocytes se débarrassent de leurs mitochondries dysfonctionnelles via la mitophagie [144], vraisemblablement pour minimiser les effets délétères. Il est intéressant de noter que les astrocytes peuvent capter ou acheminer des mitochondries vers et depuis d’autres cellules.

Par exemple, les mitochondries des cellules ganglionnaires de la rétine sont absorbées par les astrocytes, tandis que les mitochondries des astrocytes peuvent être transférées aux neurones, ce qui suggère un trafic bidirectionnel des mitochondries entre les astrocytes et les neurones. Les preuves actuelles suggèrent que le but de cette activité est de transmettre les mitochondries endommagées des neurones aux astrocytes pour qu'elles subissent une mitophagie, tandis que les mitochondries saines se déplaçant des astrocytes aux neurones soutiennent les neurones en détresse. Les mitochondries sont libérées dans les vésicules dans une voie de signalisation CD38-cADPR dépendante du Ca (145).

Par la suite, la régulation positive du CD38 augmente de manière significative la libération de vésicules contenant des mitochondries dans des conditions in vitro et in vivo (145). Les mitochondries provenant des astrocytes fusionnent avec les mitochondries neuronales situées dans la région de la pénombre et améliorent la survie des neurones. Comme on pouvait s'y attendre, la régulation négative du CD38 dans un modèle d'ischémie a eu un impact négatif sur les mesures des résultats, confortant l'observation selon laquelle la libération mitochondriale médiée par les astrocytes est médiée par la signalisation CD38 dans le cerveau.

Il existe un intérêt considérable à savoir si un mécanisme de survie similaire, ou son absence, contribue aux maladies neurodégénératives. En utilisant des cellules neurales primaires et des cellules neurales dérivées de cellules souches pluripotentes humaines (hPSC), un transfert dynamique de mitochondries des astrocytes et des cellules neurales vers les astrocytes a été démontré via la signalisation CD38/cADPR et impliquant Miro1 et Miro2. L'introduction de mutations de points chauds associées à la maladie d'Alexander (AxD) dans le gène GFAP des hPSC a altéré le transfert mitochondrial entre les cellules neurales et les astrocytes et a révélé que les mutations associées à l'AxD dans le gène GFAP ont perturbé le transfert de mitochondries astrocytaires, fournissant un mécanisme pathogène potentiel dans l'AxD (146).

Il est intéressant de noter que Miro1, ainsi que Miro2, ont joué un rôle dans le transfert mitochondrial, ce qui semble plausible compte tenu de l'implication des deux GTPases dans le transport et le trafic mitochondriaux intracellulaires (147, 148). Le potentiel de Miro1 à réguler le transfert mitochondrial des cellules souches mésenchymateuses vers les cellules épithéliales des voies respiratoires et les cardiomyocytes a déjà été démontré (149, 150).

Fait intéressant, Miro1 et Miro2 ont deux domaines de liaison EF-handCa2+- [147, 151] ; il reste à explorer s'ils interagissent avec la signalisation CD38/cADPR. Déterminer si le transfert mitochondrial entre les astrocytes et des cellules neuronales vers les astrocytes se produit également in vivo et révéler les fonctions cellulaires plus détaillées du transfert nécessite des recherches plus approfondies.

Les mitochondries astrocytes comme cible thérapeutique pour les maladies neuronales

Les approches thérapeutiques ciblant les mitochondries pour diverses lésions cérébrales et maladies neurodégénératives utilisant des antioxydants, des inhibiteurs de mtPTP, des découpleurs et des carburants alternatifs suscitent un intérêt de longue date.

Classiquement, la majorité de ces investigations ont été réalisées dans le but de sauver les mitochondries neuronales. Cependant, le dysfonctionnement astrocytomitochondrial peut avoir des effets plus étendus en fonction du rôle, de la fonction et de l'emplacement des astrocytes dans diverses structures cérébrales, provoquant une dérégulation importante du Ca2+, des réponses inflammatoires et une dérégulation du glutamate dues à une privation d'énergie.

Le traitement des mitochondries dans les astrocytes peut bénéficier directement à la survie neuronale en raison de l'interdépendance neurone-astrocyte. Développer des méthodes spécifiques aux cellules et aux organites constitue un défi. Plusieurs approches telles que des vecteurs viraux recombinants, des nanoparticules ou des peptides spécialisés [88, 152-156] ont été développées. Grâce à ces approches, des preuves de la conservation des neurones via le ciblage des mitochondries des astrocytes ont été collectées dans plusieurs modèles de maladies telles que les lésions corticales aiguës [157], la maladie d'Alzheimer exprimant l'amyloïde [87, 88, 158, 159], la douleur chronique [160] et la moelle épinière. blessure [161] et blessure du SNC [89, 162].

Sur la base de ces résultats encourageants, d'autres études comprenant un cocktail d'antioxydants, de modulateurs mtPTP et de substrats énergétiques alternatifs ainsi que des activateurs CD38 peuvent être testées pour établir la valeur thérapeutique de la conservation des mitochondries astrocytes dans divers modèles de lésions cérébrales. Isolement des mitochondries fonctionnelles et saines des mitochondries endogènes ou Les sources exogènes à transplanter sur le site de la blessure sont devenues un autre sujet d'intérêt.

Les données originales et inspirantes proviennent du domaine cardiaque, dans la mesure où des patients pédiatriques atteints d'une maladie myocardique congénitale après transplantation de mitochondries du muscle pectoral ont montré une amélioration instantanée dans les essais cliniques (163). Des études similaires portant sur les maladies liées au SNC n'ont pas encore été menées. Cependant, des observations encourageantes provenant de plusieurs études animales [145, 164-167] fournissent une justification convaincante, comme l'étude montrant que l'injection de mitochondries isolées dans des gliomes de souris vivantes déclenche un passage métabolique de la glycolyse à la respiration aérobie, ce qui est corrélé à une croissance tumorale réduite [168]. ].

Dans un modèle murin d'accident vasculaire cérébral, les mitochondries transplantées ont été absorbées par les cellules neuronales, et il a été démontré que les astrocytes de la région de la pénombre délivrent les mitochondries aux neurones. En conséquence, la mort neuronale a été réduite, ce qui a été associé à une amélioration de la fonction motrice et neurologique[145]. L'administration mitochondriale complétée par PEP1, un transporteur peptidique du faisceau médial du cerveau antérieur d'un modèle de rat atteint de la maladie de Parkinson, a épargné les neurones de la substance noire et amélioré la fonction locomotrice (169). En revanche, l’administration de mitochondries viables à des animaux blessés à la moelle épinière a maintenu leur énergie mais n’a pas réussi à épargner les tissus ni à améliorer la récupération fonctionnelle (166).

Ces résultats apportent la preuve du principe selon lequel les mitochondries sont des organites transférables d'un organe à un autre et assumant le rôle de performance requis par le tissu receveur. De plus, il peut être échangé et transféré entre différentes cellules pour soutenir la fonction et la survie. Les signaux qui différencient le donneur du receveur ne sont actuellement pas connus.

En résumé, il existe plusieurs raisons importantes pour lesquelles il est important d’étudier les astrocytémitochondries en tant que cible thérapeutique. Premièrement, face à une blessure aiguë telle qu’un accident vasculaire cérébral, les neurones sont les premiers à mourir ; par conséquent, la fenêtre d’opportunité pour protéger les neuronalmitochondries est très étroite d’un point de vue clinique. Deuxièmement, les astrocytes survivent à une blessure aiguë ; par conséquent, le maintien de leur nature bénéfique offre une protection durable en plus de réduire l’apparition de blessures.

Troisièmement, parce que les astrocytes s'intègrent dans de nombreuses unités fonctionnelles et interagissent avec la plupart des structures cellulaires et anatomiques, les mesures de protection agiront sur une multitude d'éléments en plus des neurones. Enfin, différentes mesures de protection spécifiques à l'évolution de la pathologie de la maladie peuvent être mises en œuvre au fur et à mesure que les besoins de prévention et de protection progressent vers les phases de régénération et de guérison.

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