Mémoire autobiographique et fonction de réseau en mode par défaut dans la schizophrénie : une étude FMRI

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Marta Martin-Subero1,2,3,*, Paola Fuentes-Claramonte1,2,*, Pilar Salgado-Pineda1,2, Josep Salavert1,3,4, Antoni Arevalo1,5, Clara Bosque1,6, Carmen Sarri1,6,

Amalia Guerrero-Pedraza1,6, Aniol Santo-Angles1, Antoni Capdevila7,8, Salvador Sarró1,2, Raymond Salvador1,2, Peter J. McKenna1,2

et Edith Pomarol-Clotet1,2

1FIDMAG Germanes Hospitalàries Research Foundation, Barcelone, Espagne ; 2CIBERSAM (Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental), Madrid, Espagne ; 3Département de psychiatrie et de médecine légale, Universitat Autònoma de Barcelona, ​​Barcelone, Espagne ; 4Département de Psychiatrie, Hôpital Sant Rafael, Barcelone, Espagne ; 5Département de Psychiatrie, Hôpital Sagrat Cor Martorell Barcelone, Barcelone, Espagne ; 6Centre Benito Menni Assistencial en Salut Mental, Sant Boi de Llobregat, Barcelone, Espagne; 7Unité de radiologie, Hôpital de la Santa Creu i Sant Pau (HSCSP), Barcelone, Espagne et 8CIBER-BBN (Centro de Investigación Biomédica en Red en Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina), Saragosse, Espagne

Résumé

Arrière plan. Les corrélats fonctionnels cérébraux d'un rappel autobiographique sont bien établis mais ont été peu étudiés dans la schizophrénie. De plus, autobiographiqueMémoireest l'une des quelques tâches cognitives qui activent plutôt que de désactiver le réseau en mode par défaut, qui s'est avéré dysfonctionnel dans ce trouble.

Méthodes. Vingt-sept patients schizophrènes et 30 témoins sains ont subi une imagerie par résonance magnétique fonctionnelle tout en visionnant des mots de repère qui évoquaient des souvenirs autobiographiques. Les conditions de contrôle comprenaient à la fois des non-Mémoire- évoquant des indices et une ligne de base de bas niveau (fixation croisée). Résultats. Par rapport aux deux non-Mémoireévoquant des indices et une ligne de base de bas niveau, le rappel autobiographique était associé à l'activation dans les régions du réseau en mode par défaut chez les témoins, y compris

le cortex frontal médial, le cortex cingulaire postérieur et l'hippocampe, ainsi que d'autres zones. Des grappes de désactivation ont été observées en dehors du réseau en mode par défaut. Il n'y avait pas de différences d'activation entre les patients schizophrènes et les témoins, mais les patients présentaient des grappes d'échec de la désactivation dans les régions du réseau en mode non par défaut.

Conclusions. Selon cette étude, les patients atteints de schizophrénie montrent une activation intacte du réseau du mode par défaut et d'autres régions associées au rappel de souvenirs autobiographiques. La découverte d'un échec de la désactivation en dehors du réseau suggère que la schizophrénie peut être associée à une difficulté générale de désactivation plutôt qu'à un dysfonctionnement du réseau en mode par défaut en soi.

Le rappel autobiographique fait référence à la réimagination consciente d'événements du passé, les souvenirs étant généralement accompagnés de certaines de leurs qualités sensorielles et émotionnelles d'origine (Rubin, 1996 ; Svoboda et al., 2006). AutobiographiqueMémoirefait partie de la construction plus large de l'épisodiqueMémoire, mais différemment de l'épisodique standardMémoiretâches, qui utilisent des stimuli générés par l'expérimentateur tels que des listes de mots, il est testé en demandant aux sujets de se rappeler des événements mémorables de leur propre vie. Celles-ci peuvent être suscitées en réponse à des mots-clés comme « rivière » ou « chiot » (la tâche de Crovitz ; Crovitz et Schiffman, 1974), ou au moyen d'invites concernant des événements tels que commencer un nouvel emploi ou assister à un mariage (la tâche autobiographiqueMémoireTest, AMI ; Kopelman et al., 1989). AutobiographiqueMémoirea été lié conceptuellement à la capacité d'imaginer des événements futurs et, ensemble, ils forment le concept de « voyage mental dans le temps » (Schacter et al., 2007). Il a également été avancé que la mémoire autobiographique joue un rôle clé dans la construction du sens de soi (Conway et Pleydell-Pearce, 2000).

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Comme prévu, compte tenu des preuves deMémoiredéficience dans le trouble (par exemple Palmer et al., 2009), autobiographiqueMémoires'est avérée altérée dans la schizophrénie. Une méta-analyse de 20 études (Berna et al., 2016) a révélé des performances nettement inférieures à celles des témoins sains dans tous les aspects du rappel autobiographique examinés ; les tailles d'effet étaient importantes pour la richesse des détails et la spécificité des souvenirs et modérées pour le souvenir conscient, c'est-à-dire le degré de conscience personnelle de participer aux événements revécus. À ce jour, il n'y a eu qu'une seule étude des corrélats fonctionnels cérébraux du rappel autobiographique dans la schizophrénie : Cuervo-Lombard et al. (2012) ont comparé 13 patients schizophrènes et 14 témoins sains en utilisant une tâche où ils ont vu des mots de repère et appuyé sur un bouton lorsqu'ils se sont souvenus d'un événement personnel qui leur était associé. La tâche de contrôle consistait en une pression sur un bouton en réponse aux instructions d'utiliser le majeur ou l'index pour le faire. L'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) du cerveau entier avec correction pour les comparaisons multiples n'a révélé aucun groupe majeur de différence significative entre les groupes dans le cortex, mais il y avait de petits groupes d'activation réduite chez les patients dans la zone tegmentale ventrale latérale, le cervelet droit , et les deux noyaux caudés. Des comparaisons non corrigées au sein d'un masque comprenant les zones activées par les patients et/ou les témoins ont cependant révélé des zones supplémentaires d'activation réduite chez les patients dans le cortex frontal médial, le précunéus, le cortex préfrontal latéral gauche, le lobe temporal médial gauche, et le cortex occipital.

Le rappel autobiographique est également intéressant du point de vue de l'imagerie fonctionnelle car il a été trouvé qu'il activait le réseau dit de mode par défaut (Buckner et al., 2008 ; Raichle, 2015). Ce réseau consiste en un ensemble de régions cérébrales qui sont normalement actives au repos mais qui se désactivent lors de l'exécution d'un large éventail de tâches exigeantes en matière d'attention. Il comprend en évidence deux zones de la ligne médiane, le cortex préfrontal médian et le cortex cingulaire postérieur/précuneus, ainsi que des parties du cortex du lobe pariétal et temporal et de l'hippocampe (Gusnard et Raichle, 2001 ; Raichle et al., 2001 ; Buckner et al., 2008). Le petit nombre de tâches qui se sont avérées activer plutôt que désactiver les régions du réseau en mode par défaut incluent imaginer l'avenir (Schacter et al., 2007), porter des jugements sur soi-même et sur les autres (van der Meer et al., 2010 ; Murray et al., 2012), portant des jugements moraux (Boccia et al., 2017), s'engageant dans la théorie du raisonnement de type mental (Schurz et al., 2014) et autobiographiqueMémoire. En ce qui concerne ce dernier paradigme, Svoboda et al. (2006) ont méta-analysé 24 tomographies par émission de positrons (TEP) et études IRMf à l'aide deMémoiretâches et trouvé des preuves regroupées d'activations dans le cortex frontal médial et le cortex rétrosplénial / cingulaire postérieur, c'est-à-dire les deux « nœuds » corticaux médians du réseau de mode par défaut, ainsi que d'autres régions, y compris le cortex préfrontal dorsolatéral (DLPFC), le cortex ventrolatéral cortex préfrontal, d'autres régions préfrontales latérales, le cortex temporal médial et latéral, la jonction temporo-pariétale et le cervelet.

Un dysfonctionnement du réseau en mode par défaut lors de l'exécution de diverses tâches cognitives a été rapporté dans la schizophrénie depuis 2007. Deux études initiales (Garrity et al., 2007 ; Harrison et al., 2007) ont trouvé une désactivation accrue ou un schéma mixte d'activation et échec de la désactivation, respectivement. Depuis lors, cependant, la découverte presque invariable a été l'échec de la désactivation, qui est généralement observée dans le cortex frontal médial (Pomarol-Clotet et al., 2008 ; Whitfield-Gabrieli et al., 2009 ; Mannell et al. , 2010 ; Salgado-Pineda et al., 2011 ; Schneider et al., 2011 ; Dreher et al., 2012 ; Haatveit et al., 2016), bien que le gyrus cingulaire postérieur/précuneus ait parfois été affecté ( Salgado-Pineda et al., 2011 ; Schneider et al., 2011). Il semble n'y avoir que deux exceptions : l'utilisation d'un outil de travail visuelMémoiretâche avec différents niveaux de difficulté, Hahn et al. (2017) ont constaté que 21 patients schizophrènes et 16 témoins ne présentaient aucune différence de désactivation dans 13 régions d'intérêt placées dans le réseau en mode par défaut, et qu'aux deux niveaux les plus difficiles, la désactivation était significativement plus élevée chez les patients. Dans une autre étude utilisant une tâche nécessitant une direction de l'attention sur des stimuli visuels qui prédisaient ou ne prédisaient pas l'emplacement d'une cible ultérieure, le même groupe (Hahn et al., 2016) n'a de nouveau trouvé aucune différence dans la désactivation du réseau en mode par défaut dans 20 patients schizophrènes comparés à 20 témoins sains (lorsque le signal était prédictif) ou désactivation plus importante (lorsque le signal était non prédictif).

Compte tenu des preuves de l'échec de la désactivation du mode par défaut (et peut-être de la désactivation accrue dans certaines circonstances) dans la schizophrénie, comment le réseau se comporte pendant une tâche comme l'autobiographieMémoire, qui normalement l'active, présente clairement un certain intérêt. Dans la présente étude, nous avons examiné à la fois les activations et les désactivations associées au rappel autobiographique dans la schizophrénie, en utilisant un plus grand échantillon de patients et de témoins que dans l'étude de Cuervo-Lombard et al. (2012) et en utilisant une analyse du cerveau entier avec correction pour plusieurs comparaisons.

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Méthodes

Sujets

L'échantillon de patients était composé de 27 patients droitiers répondant aux critères du DSM-IV pour la schizophrénie, recrutés dans trois hôpitaux psychiatriques de Barcelone (Benito Menni CASM, Hôpital Sagrat Cor de Martorell et Hôpital Sant Rafael). Le diagnostic a été établi à l'aide de l'entretien clinique structuré pour les troubles du DSM (SCID) (First et al., 2002). Les patients ont été exclus s'ils (a) avaient moins de 18 ans ou plus de 65 ans, (b) avaient des antécédents de traumatisme cérébral ou de maladie neurologique, ou (c) avaient montré un abus d'alcool / de substances / une dépendance dans les 12 mois précédant la participation. En ce qui concerne le dernier critère, tous les participants ont été interrogés sur la consommation d'alcool et de drogues au cours de l'année précédente, et nous avons également exclu ceux qui ont déclaré une consommation habituelle de cannabis. L'usage social de l'alcool était autorisé, tout comme l'usage non habituel du cannabis. Tous les patients prenaient un traitement antipsychotique (23 sous neuroleptiques atypiques, un sous neuroleptiques typiques et trois sous les deux).

L'échantillon de contrôle était composé de 30 personnes droites en bonne santé recrutées parmi le personnel non clinique travaillant dans les hôpitaux, leurs proches et connaissances, ainsi que des sources indépendantes dans la communauté. Ils répondaient aux mêmes critères d'exclusion que les patients et ils ont également été interrogés à l'aide du SCID pour exclure les troubles psychiatriques actuels et passés. Ils ont été interrogés et également exclus s'ils rapportaient des antécédents de traitement avec des médicaments psychotropes au-delà de l'utilisation non habituelle de la sédation nocturne.

Les deux groupes ont été sélectionnés pour être appariés sur l'âge, le sexe et le QI estimé (QI prémorbide chez les patients). Cette dernière a été mesurée à l'aide du Word Accentuation Test (Test de Acentuación de Palabras, TAP ; Del Ser et al., 1997 ; Gomar et al., 2011). Tous les patients ont été scannés lorsqu'ils étaient dans un état relativement stable.

Tous les participants ont donné leur consentement éclairé par écrit. Toutes les procédures d'étude ont été approuvées par le comité local d'éthique de la recherche.

Tâche de mémoire autobiographique

La tâche utilisée était basée sur celle développée par Oertel-Knochel et al. (2012), qui utilisaient des indices personnalisés qui avaient précédemment été trouvés pour évoquer des souvenirs autobiographiques chez les sujets. Alors qu'ils utilisaient un contrôle qui impliquait de compléter une phrase avec un mot sémantiquement approprié, nous l'avons changé en un contrôle impliquant la visualisation d'indices qui s'étaient auparavant avérés ne pas évoquer de souvenirs autobiographiques.

Avant la séance d'IRMf, chaque participant a reçu les mots de repère du test de Crovitz (Crovitz et Schiffman, 1974) et les phrases autobiographiques de l'AMI (Kopelman et al., 1989), afin de générer entre quatre et six souvenirs autobiographiques. pour chacune des périodes couvrant l'enfance, l'adolescence, l'âge adulte et l'année précédente. Les stimuli choisis pour le paradigme IRMf consistaient en des groupes de trois mots personnalisés pour chaque participant. Le premier mot du groupe faisait référence à l'une des quatre périodes ci-dessus, et les deux autres mots ont été choisis sur la base qu'ils avaient précédemment évoqué des souvenirs autobiographiques (par exemple, enfance-grand-mère-gâteau ; adulte-vol de voiture). Tous les souvenirs devaient avoir reçu la note maximale de 3 dans l'AMI, indiquant qu'ils étaient clairement spécifiés dans le temps et l'espace et riches en description. Pour les conditions de contrôle, nous avons sélectionné au hasard des groupes de trois mots parmi les mots qui n'évoquaient pas de souvenirs autobiographiques.

Dix blocs de non-Mémoire-les stimuli évoquant étaient alternés avec dix blocs deMémoire- évoquant des stimuli ; tous les blocs ont duré 20 s. Chaque bloc contenait deux phrases de repère du type approprié. Les sujets devaient se souvenir du souvenir précédemment évoqué par la phrase de trois mots, ou dans le cas du non-Mémoire-phrase évoquant, pour lire la phrase sans autre exigence. Une condition de base de bas niveau a également été utilisée, la fixation croisée. Cela a été présenté entre les blocs pendant 16 s.

À la fin de la séance d'analyse, on a demandé à tous les participants à quoi ils avaient pensé pendant chaque condition. Plus précisément, nous leur avons demandé s'ils pouvaient se souvenir des souvenirs qu'ils avaient rapportés lors de l'entretien précédent pendant la condition évoquant la mémoire et s'ils étaient bien éveillés et concentrés pendant la séance. Les participants ayant répondu négativement à l'une ou l'autre de ces questions ont été exclus.

Acquisition d'image

Les images ont été acquises avec un scanner 3T Philips Achieva (Philips Medical Systems, Best, Pays-Bas). Les données fonctionnelles ont été acquises à l'aide d'une séquence d'imagerie écho-planaire pondérée T2* (EPI) avec les paramètres d'acquisition suivants : TR=2000 ms, TE=30 ms, angle de retournement=78 degré, résolution dans le plan=3 × 3 mm, champ de vision=240 mm, épaisseur de tranche=3 mm, espace entre les tranches=1 mm. L'autobiographiqueMémoireconsistait en 360 volumes. Les tranches (32 par volume) ont été acquises avec un ordre entrelacé parallèle au plan AC-PC. Avant les séquences fonctionnelles, un volume 3D anatomique haute résolution a été acquis à l'aide d'une séquence Turbo Field Echo pour la référence anatomique et l'inspection (TR=8.15 ms ; TE=3.73 ms ; angle de retournement {{ 9}} degré ; taille de voxel=0.9375 × 0,9375 mm ; épaisseur de tranche=1 mm ; numéro de tranche=160 ; FOV=240 mm).

Any subjects with excessive head movement during the fMRI sequence, defined as an estimated maximum absolute movement >3.0 mm or an average absolute movement >0.3 mm, ont été exclus.

Prétraitement et analyse d'images

Le prétraitement et l'analyse ont été effectués avec le module FEAT inclus dans le logiciel FSL (FMRIB Software Library) (Smith et al., 2004). Les 20 premières secondes, correspondant à la stabilisation du signal, ont été écartées. Le prétraitement comprenait la correction du mouvement (à l'aide de l'algorithme MCFLIRT) et le co-enregistrement et la normalisation dans un espace stéréotaxique commun (modèle MNI). Avant les analyses de groupe, les images normalisées ont été spatialement filtrées avec un filtre gaussien (FWHM=5 mm).

L'analyse statistique a été réalisée au moyen d'un modèle linéaire général (GLM). Deux régresseurs d'intérêt ont été définis au niveau de l'analyse à sujet unique (Mémoire-évoquant des blocs et des non-Mémoire-évoquant des blocs) et le GLM a été adapté pour générer des cartes d'activation de chaque condition par rapport à la ligne de base et la comparaison entre les conditions. Des comparaisons de groupe entre patients et témoins ont été effectuées dans le module FEAT, avec des GLM à effets mixtes (Beckmann et al., 2006). Des tests statistiques ont été effectués au niveau du cluster avec une valeur p corrigée de 0,05 en utilisant des méthodes de champ aléatoire gaussien. Un seuil de z=3.1 a été utilisé pour définir l'ensemble initial de clusters.

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Contrastes utilisés dans l'analyse

Pour examiner l'autobiographieMémoire-activations associées, le principal contraste utilisé était celui entre les signaux qui évoquaient et n'évoquaient pas des souvenirs autobiographiques, ce qui devrait éliminer le « bruit » dû aux aspects de la performance communs aux deux tâches.

Pour la désactivation, nous nous sommes concentrés sur le contraste entreMémoire- évoquant des indices et la ligne de base de bas niveau. Il s'agissait d'éviter un problème méthodologique identifié par Gusnard et Raichle (2001), à savoir que l'examen des changements relatifs entre deux tâches actives ne révélera pas nécessairement la véritable image des activations et des désactivations. Plus précisément, parce que l'analyse IRMf est soustractive, les diminutions d'inactivation associées à la tâche seront obtenues non seulement lorsqu'il y a une plus grande désactivation par rapport aux niveaux de base dans la tâche d'intérêt (dans ce casMémoire-évoquant des signaux) que dans la tâche de contrôle (dans ce cas, des signaux n'évoquant pas de mémoire), mais aussi s'il y a une plus grande activation à partir des niveaux de base dans la tâche de contrôle que dans la tâche d'intérêt. Il s'ensuit que les désactivations ne peuvent être identifiées avec certitude que par rapport à une ligne de base de bas niveau.

Résultats

Données démographiques

Les données sur l'âge, le sexe et le QI estimé par TAP pour les patients et les témoins sont présentées dans le tableau 1. Comme on peut le voir, les deux groupes ont été appariés sur les trois variables. Aucun des patients et deux des témoins n'ont signalé une consommation sporadique de cannabis.

Résultats IRMf :Mémoire-évoquant v. non-Mémoireévoquant des indices

Dans ce contraste, les témoins sains ont montré un grand groupe de plus grande activation de laMémoire-évoquant des indices que le non-Mémoire-évoquant des signaux dans le cortex frontal médial s'étendant bilatéralement au cortex orbitofrontal et aux pôles temporaux, ainsi qu'au thalamus, aux ganglions de la base, à l'hippocampe et au cortex parahippocampique. Ce groupe s'est également étendu vers l'arrière pour inclure une partie du cortex cingulaire postérieur / précuneus et du cortex calcarin. D'autres groupes d'activation comprenaient la jonction temporo-pariétale gauche (comprenant la partie postérieure du cortex temporal moyen, le gyrus angulaire et le cortex occipital moyen), le cortex temporal moyen gauche et le gyrus angulaire droit (voir Fig. 1, panneau supérieur , et tableau supplémentaire en ligne S1).

Les témoins sains ont également montré trois groupes d'activation accrue pour les non-Mémoire-évoquant que deMémoire- évoquant des indices. Ceux-ci étaient dans le cortex occipital bilatéralement, le cortex pariétal latéral bilatéralement, plus dans l'hémisphère droit, le cortex temporal supérieur bilatéralement et le cortex polaire frontal droit.

Les patients schizophrènes (Fig. 1, panneau du milieu) ont montré un schéma d'activation globalement similaire, bien que cela semble visuellement moins étendu dans le cortex frontal médial et les régions sous-corticales. Contrairement aux témoins, ils n'ont montré aucune région où il y avait une activation relativement plus importante en réponse à des signaux non évoquant la mémoire.

Des différences de groupe significatives (Fig. 1, panneau du bas) ont été observées dans quatre groupes relativement petits : le gyrus lingual droit [294 voxels, pic d'activation à BA 19, MNI (26, -54, -4), score z {{6} }.52,p=0.003], le cuneus droit [279 voxels, pic d'activation à BA 18, MNI (6, −90, 26), score z=3.86 , p=0.004], le cortex temporal moyen gauche [263 voxels, pic d'activation à BA 21, MNI (−68, − 10, −2), score z=4.48, p { {26}}.006] et le gyrus angulaire droit [199 voxels, pic d'activation à BA 40, MNI (54, −52, 38), score z=4.03, p=0.02 ]. Comme on peut le voir sur la figure 1, ces groupes de différences significatives se trouvaient tous dans des régions où les témoins sains montraient une plus grande activation aux non-Mémoire-évoquant des indices que deMémoire- évoquant des indices. Les boîtes à moustaches des activations moyennes au sein de ces quatre groupes sont présentées dans le supplément en ligne

Figure S1. Cela a confirmé qu'ils représentaient tous des régions d'activation relativement plus importante chez les patients.

Pour étudier l'influence possible du traitement antipsychotique sur les résultats ci-dessus, l'analyse intra-groupe pour les patients schizophrènes a été répétée en ajoutant la dose de médicament (en équivalents de chlorpromazine) comme covariable. Les résultats de ce groupe sont restés étroitement similaires (voir le matériel supplémentaire en ligne, Fig. S2A).

Résultats IRMf :Mémoire- évoquant des indices v. ligne de base de bas niveau

Par rapport à la fixation croisée, les témoins sains ont montré un modèle d'activation similaire mais plus étendu que dans le

autobiographiqueMémoire- évoquant le contraste de repères non évoquants. Un grand groupe englobait le cortex cingulaire postérieur et le précuneus, le gyrus angulaire gauche, le cortex temporal moyen bilatéralement, des parties du cortex préfrontal latéral et de l'insula antérieure bilatéralement et le cortex préfrontal médial, et s'étendait également au cortex occipital, l'hippocampe , et le parahippocampe, le thalamus, les ganglions de la base et le cervelet. Un deuxième groupe couvrait la partie postérieure du cortex temporal moyen droit et du gyrus angulaire droit. Le troisième groupe d'activation était situé dans le précuneus. Les résultats sont présentés sur la figure 2, panneau supérieur ; de plus amples détails sont donnés dans le tableau supplémentaire S2 en ligne.

Comme on peut également le voir sur la figure 2, les témoins sains ont également montré des grappes de désactivation par rapport à la fixation croisée. Il y avait des grappes bilatérales dans le gyrus temporal supérieur s'étendant jusqu'au gyrus post-central ; le groupe de droite s'étendait également au cortex pariétal supérieur et à des parties du cortex cingulaire postérieur et du précuneus. Deux autres groupes bilatéraux ont été observés dans le cortex temporal inférieur s'étendant jusqu'au cortex occipital latéral. Un cinquième groupe était dans le cortex pariétal supérieur gauche.

Les patients ont montré un schéma d'activation globalement similaire à celui des témoins sains, avec de grands groupes dans le cortex préfrontal médian et le cortex cingulaire postérieur/précuneus, l'hippocampe et le parahippocampe, ainsi que dans le cortex préfrontal latéral bilatéralement, le temporal gauche et le pariétal cortex et parties du cortex occipital bilatéralement. Cependant, ils n'ont montré aucun groupe de désactivation (voir Fig. 2, panneau du milieu et tableau supplémentaire en ligne S2). Comme dans le contraste entreMémoire-les signaux évoquant et non évoquant, la répétition de l'analyse intra-groupe pour les patients schizophrènes en ajoutant la dose de médicament (en équivalents de chlorpromazine) en tant que covariable n'a eu que peu d'effet sur les résultats (voir Matériel supplémentaire, Fig. S2B).

Il n'y avait aucune région où les patients ont montré moins d'activation par rapport à la fixation croisée que les témoins (Fig. 2, panneau du bas). Cependant, les patients ont montré une plus grande activation que les témoins dans sept clusters : le plus important était dans le cortex pariétal droit [1 336 voxels, pic d'activation à BA 4{{10}}, MNI (38, −44 , 50), score z=4.86, p < 0,001] ;="" un="" cluster="" à="" peu="" près="" symétrique="" mais="" plus="" petit="" se="" trouvait="" dans="" le="" cortex="" pariétal="" gauche="" [563="" voxels,="" pic="" d'activation="" à="" ba="" 40,="" mni="" (−42,="" −46,="" 52),="" score="" z="4.39," p="">< 0,001] ;="" d'autres="" clusters="" se="" trouvaient="" dans="" le="" gyrus="" post-central="" [324="" voxels,="" pic="" d'activation="" à="" ba="" 48,="" mni="" (−64,="" −="" 18,="" 22),="" score="" z="4.08," p="">< 0,001] ;="" le="" cortex="" temporal="" moyen="" gauche="" [255="" voxels,="" pic="" d'activation="" à="" ba="" 22,="" mni="" (−62,="" −="" 12,="" −2),="" score="" z="5.01," p="0.00329] ;" le="" cortex="" temporal="" inférieur="" gauche="" [191="" voxels,="" pic="" d'activation="" à="" ba="" 37,="" mni="" (−48,="" −56,="" −8),="" score="" z="4.58," p="0.0145] ;" le="" cortex="" occipital="" supérieur="" gauche="" [163="" voxels,="" pic="" d'activation="" à="" ba="" 19,="" mni="" (−20,="" −74,="" 40),="" score="" z="4.22," p="0.029] ;" et="" l'insula="" [148="" voxels,="" pic="" d'activation="" à="" ba="" 48,="" mni="" (−36,="" −20,="" 12),="" score="" z="4.56," p="">

Les boîtes à moustaches des activations moyennes au sein de ces sept groupes ont confirmé que dans six cas, elles représentaient un échec de la désactivation chez les patients schizophrènes (voir Fig. S3 supplémentaire). Le septième groupe (dans le cortex occipital supérieur) se trouvait dans une région où les témoins n'ont montré aucune activation ou désactivation significative.

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Discussion

Cette étude a examiné les corrélats fonctionnels cérébraux du rappel autobiographique dans la schizophrénie, en le comparant à deux tâches de contrôle, la visualisation de non-Mémoireévoquant des indices et une fixation croisée. Dans les deux conditions, les témoins sains ont montré une activation sur le territoire du réseau en mode par défaut, en particulier dans ses deux régions corticales médianes. Les patients ne différaient pas significativement des témoins sains dans le degré d'activation de ces régions. Cependant, ils ont montré des preuves de changements, qui ont principalement pris la forme d'un échec de la désactivation, dans les régions en dehors du réseau en mode par défaut.

Les témoins sains de notre étude ont montré un schéma d'autobiographieMémoireactivations associées raisonnablement cohérentes avec celles trouvées par Svoboda et al. (2006) dans leur méta-analyse de 24 études. La différence la plus importante était que, alors que Svoboda et al. (2006) ont trouvé des preuves d'activation frontale latérale pendant l'exécution de la tâche. Dans notre étude, cela n'a été observé que dans la condition évoquant un signal de mémoire par rapport à une ligne de base de bas niveau (fixation croisée), et non dans le signal de mémoire évoquant un contraste non évoquant. . Une explication possible de cette différence pourrait être que les participants se sont activement engagés dans des stratégies de recherche (c'est-à-dire exécutives) pendant les deux conditions actives, avant de localiser ou de ne pas localiser une autobiographie pertinenteMémoire. Un certain soutien à cette explication provient d'une étude sur des sujets sains par Cabeza et al. (2004) qui, comme dans notre étude, opposaient des indices destinés à susciter et non des souvenirs autobiographiques (en l'occurrence, des photographies d'un campus universitaire prises par le sujet lui-même ou par d'autres). Les deux conditions ont été trouvés pour activer le dorsolatéral et

cortex préfrontal ventrolatéral par rapport à la fixation croisée, aucune différence n'étant trouvée entre les deux conditions actives.

Nos résultats chez les patients schizophrènes diffèrent nettement de ceux de la seule autre étude à ce jour, celle de Cuervo-Lombard et al. (2012). Ces auteurs ont trouvé une activation réduite chez les patients dans le cortex frontal médial et le précunéus, ainsi que dans le cortex préfrontal latéral gauche, le lobe temporal médial gauche et d'autres zones, alors que nous n'avons trouvé aucune preuve d'activation réduite dans aucune région. Cependant, il existe une explication potentielle évidente à cet écart : comme indiqué dans l'introduction, les conclusions de Cuervo-Lombard et al. (2012) sur l'activation corticale réduite chez les patients schizophrènes n'ont été obtenues que lorsqu'une analyse masquée utilisant un seuil non corrigé a été effectuée. employé; l'analyse corrigée du cerveau entier a révélé des différences entre les patients et les témoins uniquement dans de petits groupes situés dans des régions non corticales.

Néanmoins, les patients schizophrènes de notre étude ont montré des signes d'anomalie fonctionnelle cérébrale au niveau corrigé du cerveau entier. Des groupes de différences significatives ont été observés à la fois dansMémoire-évoquant v. non-Mémoireévoquant des indices et dans leMémoire- évoquant des signaux contre des contrastes de bas niveau, qui ont pris la forme d'une activation relativement plus importante dans les deux cas. Comme l'ont souligné Gusnard et Raichle (2001, voir Méthodes), l'interprétation des changements relatifs entre deux tâches actives peut être difficile, mais les résultats dans le contraste entre l'autobiographieMémoire-les signaux d'évocation et la ligne de base de bas niveau étaient clairs : ils représentaient un échec de la désactivation chez les patients dans six des sept groupes de différence significative qui ont émergé (le schéma dans le septième groupe, dans le cortex occipital supérieur, était l'un des activation dans une région où les contrôles n'ont montré ni activation ni désactivation). Tous ces sept clusters se trouvaient en dehors des régions généralement considérées comme faisant partie du réseau en mode par défaut, telles qu'identifiées par les désactivations dans les études utilisant des tâches exigeant de l'attention (Buckner et al., 2008) ou basées sur la connectivité à l'état de repos (Yeo et al. ., 2011).

L'interprétation évidente de cette découverte est que les patients schizophrènes présentent l'échec de la désactivation en dehors du réseau en mode par défaut lors de l'exécution d'une tâche qui l'active normalement. De toute évidence, cependant, une telle interprétation dépend de la mesure dans laquelle le rappel autobiographique peut être considéré comme normalement associé à un schéma de désactivation du réseau en mode non par défaut. Malheureusement, il est difficile de répondre à cette question, car la plupart des études de rappel autobiographique chez des sujets sains n'ont pas rapporté de désactivations. Quatre premières études de rappel autobiographique utilisant la TEP ont noté à la fois des activations liées à la tâche (c'est-à-dire rappel> repos) et des désactivations (c'est-à-dire repos> rappel) (Andreasen et al., 1995; Fink et al., 1996; Gemar et al., 1996 ; Andreasen et al., 1999), mais la taille des échantillons était généralement petite (7 à 19 sujets) dans ces études et les domaines de désactivation variaient considérablement. Seules deux études IRMf semblent avoir signalé des désactivations. Ino et al. (2011) ont examiné 21 sujets sains et ont trouvé une plus grande activation dans une condition « sans pensée » que pendant le rappel autobiographique dans les pôles temporaux, le cortex orbitofrontal, l'insula postérieure et des parties du cortex temporal moyen/supérieur bilatéral, pariétal inférieur et occipital. La désactivation a également été observée dans le cortex médio-cingulaire et le précuneus, s'étendant dans le cortex pariétal supérieur. Bado et al. (2014) ont examiné 18 sujets sains et ont trouvé une plus grande activation pendant une condition « se détendre et rester éveillé » que pendant le rappel des souvenirs autobiographiques émotionnels et neutres dans le cortex cingulaire antérieur subgenual, le striatum ventral et l'hypothalamus/zone septale, et en plus dans le lobe pariétal inférieur bilatéralement lors du rappel des souvenirs émotionnels. Collectivement, ces résultats soutiennent l'idée que le rappel autobiographique est associé à des désactivations, et il y a des indices de chevauchement avec les résultats de notre propre groupe de témoins sains.

Les seules autres données pertinentes proviennent d'une étude de DuPre et al. (2016) dans laquelle 31 adultes en bonne santé ont visionné des images émotionnelles et se sont engagés dans le rappel autobiographique, la prospective ou la théorie du raisonnement de l'esprit en fonction de leur contenu. Les données de cette étude sont accessibles au public sur NeuroVault (https://neurovault.org/collections/1866/). En comparant la pensée auto-générée (c'est-à-dire combinant les trois conditions de tâche) à une ligne de base consistant à visualiser une image brouillée suivie d'une pression sur un bouton, des grappes de désactivation ont été observées dans les régions pariétales et temporales similaires à celles que nous avons observées dans notre étude , ainsi que dans le cortex occipital.

Si elle est reproduite, la découverte de l'étude actuelle d'une activation intacte du mode par défaut mais de l'échec de la désactivation en dehors du réseau du mode par défaut dans la schizophrénie semblerait avoir deux implications principales pour la physiopathologie du trouble. La première est que, plutôt qu'il y ait un dysfonctionnement du réseau en mode par défaut spécifiquement dans la schizophrénie, il se peut qu'il y ait un problème plus général de désactivation, qui se manifeste dans différentes régions (c'est-à-dire à l'intérieur ou à l'extérieur du réseau en mode par défaut) selon la tâche utilisée. Une telle proposition a été récemment faite par Allen et al. (2019), qui soutiennent qu'au lieu que la schizophrénie soit associée à des dysfonctionnements « statiques » dans le cortex préfrontal et le réseau du mode par défaut, en réalité, le dysfonctionnement cérébral sous-jacent implique l'équilibre dynamique entre les réseaux « à tâche positive » (dont l'un est le réseau de contrôle frontopariétal, exécutif ou cognitif) et le réseau « tâche négative » ou mode par défaut avec lequel ils sont normalement anticorrélés (Fox et al., 2005). Allen et al. (2019) poursuivent en associant ce dysfonctionnement à une modification de l'équilibre entre les principaux transmetteurs excitateurs et inhibiteurs dans le cerveau, le glutamate et le GABA, bien que les preuves d'un dysfonctionnement dans ce dernier de ces systèmes de transmission dans la schizophrénie soient actuellement minces.

Deuxièmement, les résultats de l'étude actuelle portent sur la question de savoir dans quelle mesure le dysfonctionnement du réseau en mode par défaut pourrait sous-tendre les troubles cognitifs observés dans la schizophrénie. Anticevic et al. (2012) ont examiné les preuves de la relation entre l'activité du réseau en mode par défaut et la fonction cognitive chez les sujets sains, notant qu'une activité réseau en mode par défaut plus faible s'est avérée associée à de meilleures performances dans un certain nombre de tâches cognitives et que des niveaux d'activité plus élevés sont corrélée avec des manques d'attention. Sur cette base, ils ont suggéré que la pertinence de la désactivation du réseau en mode par défaut pour la cognition dans la schizophrénie justifiait une enquête plus approfondie. Jusqu'à présent, cependant, cette enquête a été extrêmement limitée. Dans ce qui semble être la seule étude à aborder directement cette question, Ortiz-Gil et al.

(2011) ont examiné 18 patients schizophrènes atteints de troubles cognitifs et 19 patients schizophrènes (relativement) préservés sur le plan cognitif lors de l'exécution du travail n-backMémoiretâche. Ils ont constaté que, bien que les patients atteints de troubles cognitifs aient montré une hypoactivation par rapport aux patients cognitivement préservés dans le DLPFC et d'autres régions, aucune différence de désactivation entre les deux groupes n'a été observée, même si le groupe de patients était un ensemble a montré l'échec attendu de désactivation dans le cortex frontal médial. La découverte de l'étude actuelle d'une activation intacte pendant le rappel autobiographique dans la schizophrénie ajoute une autre dimension, si elle n'est actuellement pas entièrement claire, à ce débat.

En conclusion, la présente étude ne trouve aucune preuve d'une fonction de réseau en mode par défaut altérée dans la schizophrénie lors de l'exécution d'une tâche qui l'active normalement, le rappel autobiographique. Ce résultat doit être considéré dans le contexte (a) des résultats contradictoires de la seule autre étude à utiliser une telle tâche dans la schizophrénie ; et (b) le manque actuel de certitude que le rappel autobiographique est associé à la désactivation en dehors du réseau du mode par défaut chez les sujets sains. D'autres études utilisant non seulement desMémoiremais peut-être aussi d'autres tâches qui activent le réseau en mode par défaut et, surtout, qui utilisent une ligne de base de bas niveau afin d'examiner les désactivations, seraient donc souhaitables. Certaines limites doivent être reconnues. Les tailles d'échantillon que nous avons utilisées étaient relativement petites, et il est possible que des différences d'activation entre les patients schizophrènes et les témoins aient pu apparaître si elles étaient plus grandes. Les patients schizophrènes prenaient des médicaments antipsychotiques, et ce facteur de confusion potentiel n'est pas facile à aborder pleinement dans une étude faisant des comparaisons avec des sujets sains. Nous n'avons pas mesuré l'autobiographieMémoireperformances chez les patients et il reste donc une question sans réponse quant à savoir si et dans quelle mesure les activations (et les désactivations) liées aux tâches ont été influencées par une mauvaise performance des tâches.

Matériel complémentaire. Le matériel supplémentaire pour cet article peut être trouvé à https://doi.org/10.1017/S0033291719003052.

Aide financière. Ce travail a été soutenu par la CIBERSAM et le gouvernement catalan (2017 SGR 1271 et 2017 SGR 1265). Également grâce à une subvention du Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades : contrat Juan de la Cierva-formación (FJCI-2015-25278 à PF-C) et une subvention de projet de recherche (FFI2016-77647-C{{8} }P à PS-P). Et par l'Instituto de Salud Carlos III, cofinancé par l'Union européenne (ERDF/ESF, 'Investing in your future'): contrat de recherche Miguel Servet (MSII16/00018 à EP-C), contrat Rio Hortega (CM15/00024 à MM-S) et les subventions de projets de recherche (PI18/00877 à RS, PI18/00880 à PM).