Déficit en autophagie dans les troubles neurodéveloppementaux, partie 3

FIP200 (également connu sous le nom de Rb1cc1) est un gène essentiel pour l'induction de l'autophagie. Le groupe de Guan a précédemment rapporté que l'épuisement de FIP200 provoque une perte progressive des NSC et altère la différenciation neuronale dans le cerveau postnatal des souris, qui peut être sauvée par un traitement avec l'antioxydant N-acétylcystéine (58).

Avec l’approfondissement continu de la recherche génétique ces dernières années, les gens comprennent mieux la relation entre les gènes et la mémoire. Chacun de nous a un certain degré d’influence génétique sur notre mémoire.

Certaines personnes naissent avec d’excellents souvenirs, tandis que d’autres peuvent oublier plus facilement ou avoir des difficultés à se souvenir. Le facteur clé réside dans les différents gènes présents dans notre corps et dans la manière dont ils sont exprimés. Certains de ces gènes sont considérés comme des « gènes essentiels » et jouent un rôle vital dans notre mémoire et nos capacités cognitives.

Plus précisément, les chercheurs ont découvert que les gènes essentiels sont des facteurs importants qui peuvent influencer le développement et le fonctionnement de notre cerveau. Ces gènes peuvent affecter notre fonction cellulaire de différentes manières, affectant notre cognition et notre comportement.

De plus, on pense que des gènes essentiels modifient nos synapses et augmentent le taux métabolique du cerveau, augmentent le nombre de neurones et améliorent la mémoire et l'apprentissage. Par conséquent, la recherche génétique peut nous aider à mieux comprendre les processus de mémoire et de développement cognitif et à gérer les troubles d’apprentissage et de mémoire.

Il convient de mentionner que les gènes essentiels occupent des positions spécifiques dans le génome humain. On pense que ces emplacements sont des zones associées au développement cognitif et neurologique, illustrant l’importance de ces gènes pour l’intelligence et la mémoire humaines.

On peut donc dire que les gènes essentiels font partie intégrante de la mémoire humaine et jouent un rôle crucial dans notre développement cognitif et intellectuel. En comprenant mieux ces gènes, nous pouvons mieux comprendre la nature des capacités de mémoire, nous aidant ainsi à étudier comment améliorer la mémoire et les capacités cognitives. On peut voir que nous devons améliorer la mémoire, et Cistanche deserticola peut améliorer considérablement la mémoire, car Cistanche deserticola a des effets antioxydants, anti-inflammatoires et anti-âge, qui peuvent aider à réduire l'oxydation et les réactions inflammatoires dans le cerveau, protégeant ainsi le santé du système nerveux. De plus, Cistanche deserticola peut également favoriser la croissance et la réparation des cellules nerveuses, améliorant ainsi la connectivité et le fonctionnement des réseaux neuronaux. Ces effets peuvent contribuer à améliorer la mémoire, la capacité d’apprentissage et la vitesse de réflexion, et peuvent également prévenir le développement de dysfonctionnements cognitifs et de maladies neurodégénératives.

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Récemment, le même groupe a trouvé des preuves que la dérégulation microgliale contribue à l'altération de la neurogenèse dans les NSC nuls FIP 200- de souris FIP200; p53hGFAP 2cKO (59).

Mécaniquement, l'étude révèle que l'ablation du FIP200 entraîne une infiltration accrue de la microglie dans la zone sous-ventriculaire et une activation ultérieure de la microglie dans le FIP200 ; Souris p53hGFAP 2cKO (59).

L'inhibition de l'infiltration et de l'activation des microglies peut sauver la neurogenèse défectueuse chez ces souris 2cKO [59]. Ces résultats démontrent que l'autophagie médiée par la FIP200- joue un rôle essentiel dans la régulation de la neurogenèse dans les CSN postnatals grâce au contrôle de la migration et de l'activation des microglies. En plus de la neurogenèse embryonnaire, la neurogenèse adulte peut également être régulée par l'autophagie (60).

La voie de signalisation Notch joue un rôle important dans la neurogenèse adulte (61). Des études antérieures ont montré que l'activation de la signalisation Notch inhibe la prolifération et la différenciation des NSC dans le cerveau adulte (62, 63).

Le groupe de Rubinsztein a récemment rapporté que Notch1, un récepteur résidant dans la membrane plasmique dans la signalisation Notch, est dégradé par l'autophagie via ATG16L1, protéine cruciale de l'autophagie. [64] Ils ont démontré que le niveau de protéine ATG16L1 était réduit, alors que les niveaux de protéines de signalisation Notch Notch1, NICD et Hes1 sont significativement augmentés dans le cerveau des souris hypomorphes ATG16L 1- [64]. Ilsa en outre montré une diminution de la différenciation des NSC et des cortiplateslates plus petits dans l'hypomorphe ATG16L 1- par rapport aux souris témoins [64]. En utilisant le marquage BrdU, ils ont montré que le nombre de cellules BrdU-positives était significativement réduit chez les souris hypomorphes ATG16L 1- par rapport aux témoins âgés de 9 à 11 mois (64). LeLes résultats indiquent que l'autophagie médiée par ATG16L1- contrôle à la fois la neurogenèse embryonnaire et adulte en régulant la dégradation des protéines dans la voie de signalisation Notch.

Les protéines Forkhead Box O (FOXO) sont une classe de facteurs de transcription conservés qui contrôlent les programmes d'expression génique impliqués dans plusieurs voies de signalisation cellulaire (65). Des études antérieures ont rapporté le rôle des protéines FOXO dans la régulation de l'homéostasie des NSC adultes et de l'induction de l'autophagie (66-68).

Une étude récente a démontré que FOXO3 régule directement la voie de l'autophagie pour maintenir la protéostasie chez les NSC adultes (69). Wurst et coll. a récemment rapporté que l'inactivation conditionnelle de FOXO1/3/4 dans les NSC adultes en utilisant GLAST :: CreERT2 altère le flux de l'autophagie à la fois in vitro et in vivo (70). Le déficit en FOXO1/3 entraîne une altération du développement des dendrites et de la colonne vertébrale des neurones générés par l'adulte et une altération de la survie à long terme finalement (70).

D'autres preuves indiquent que la rapamycine, inductrice de l'autophagie, non seulement sauve le flux d'autophagie altéré dans les NSC, mais inverse également les phénotypes altérés de la dendrite et de la colonne vertébrale des neurones générés par l'adulte présentant un déficit en FOXO1/3/4 [70]. Les résultats indiquent que les protéines FOXO régulent la morphogenèse neuronale via le maintien du flux d'autophagie au cours de la neurogenèse adulte.

L'autophagie régule le développement présynaptique et postsynaptique et l'activité synaptique
Les neurones sont des cellules postmitotiques qui sont conservées pendant toute la durée de vie de l'organisme. Cependant, les synapses des neurones sont très dynamiques, en particulier au début de la vie, car le taux croissant de synapses connaît une augmentation initiale puis une diminution avant une éventuelle stabilisation du développement des synapses.

Au cours du développement des synapses, les propriétés des synapses peuvent être modifiées et remodelées, tandis que de nouveaux circuits neuronaux sont développés dans des circonstances telles que l'apprentissage et le stress.

Les preuves disponibles ont montré que l'autophagie joue un rôle dans la formation et l'élagage des synapses, un processus facilitant la suppression des connexions neuronales exubérantes (71). De plus, l’autophagie peut également réguler l’activité synaptique, dont la fonction dépend de la transmission et de la plasticité des synapses.

L'autophagie régule le développement présynaptique et postsynaptique

Au début du développement, l'autophagie est nécessaire pour la recherche de chemin et la formation de regroupements de vésicules synaptiques au début de la synaptogenèse (72–74). Des études antérieures ont montré que la perte de la protéine d'échafaudage autophagique ALFY entraîne un échec du guidage des axones et une croissance excessive du développement du cerveau de la souris (75).

La déplétion neuronale spécifique de l'ATG9 entraîne un développement anormal des voies axonales dans les régions du cerveau de la souris, notamment le corps calleux et la commissure antérieure (73). Chez C. elegansinterneuron, l'autophagie contrôle l'assemblage présynaptique et la dynamique de croissance des axones, qui est régulée spatialement par la coordination de l'ATG9 et de la kinésine des vésicules synaptiques, KIF1A/UNC-104 (76).

Conformément à cette notion, une étude antérieure menée chez la drosophile a indiqué que le mutant Atg1 (un orthologue de ULK1 chez S. cerevisiae) entraînait une réduction de la surface totale de la jonction neuromusculaire (NMJ) et une diminution du nombre de synapses (77).

Cependant, la surexpression de Atg1 de type sauvage augmente le nombre de boutons synaptiques NMJ d'une manière dépendante de l'autophagie (77). Dans le site postsynaptique, il a été démontré que l'autophagie est impliquée dans la prune synaptique. Les déficits de l'autophagie entraînent une surabondance d'épines dendritiques, se manifestant finalement par des phénotypes de type autistique ]. Par exemple, les cultures primaires de neurones de l'hippocampe avec une expression réduite d'Atg7 ont montré une densité PSD95 accrue, un marqueur de l'abondance post-synaptique [33]. Des résultats similaires ont été présentés dans des modèles de souris avec Atg7knockdown [33].

Une autre étude a montré que les NMJ des neurones déficients en autophagie présentaient des plis postsynaptiques sans terminaisons axonales présynaptiques contrairement à eux, suggérant un élagage postsynaptique anormal (78). Ces résultats indiquent que l'autophagie basale peut jouer un rôle important dans la dégradation spécifique des récepteurs postsynaptiques et dans l'élagage postnatal de la colonne vertébrale.

L'autophagie régule l'activité synaptique

Plusieurs éléments de preuve montrent que l'autophagie module la libération de neurotransmetteurs et la plasticité neuronale. Marijn Kuijpers et al. ont récemment découvert que la neurotransmission et la sensibilité au calcium augmentaient de manière significative dans les neurones excitateurs primaires de l'hippocampe chez la souris Atg5knock en raison de la dérégulation du renouvellement des urgences [79].

De plus, une étude précédente a révélé que l'épuisement de l'autophagie en utilisant une souris knock-out Atg7 spécifique aux neurones dopaminergiques affecte de manière plus significative la libération et la recapture de dopamine. récupération présynaptique améliorée après une stimulation par impulsions appariées.

De plus, le traitement à la rapamycine a réduit les tranches de libération de dopamine évoquées par un stimulus chez les souris Atg7 DAT::Cre [80]. Ces études fournissent des preuves du rôle de l'autophagie présynaptique dans la régulation de la neurotransmission.

Une étude récente a montré que l'autophagie régule la plasticité synaptique et la mémoire liées au développement [81]. La dépression à long terme dépendante du récepteur NMDA (NMDAR-LTD) est une forme durable de plasticité synaptique (82). L'induction de NMDAR-LTD est médiée par l'élimination des récepteurs AMPA des membranes postsynaptiques vers les endosomes tardifs pour dégradation (83). Elle est induite au stade précoce du développement neuronal alors qu'elle est considérablement réduite à l'âge adulte au cours du développement du SNC.

La régulation négative de NMDAR-LTD chez les adultes est physiologiquement importante pour la formation de la mémoire. Shen et étal. a révélé que le flux autophagique dans les neurones CA1 était diminué de manière transitoire pendant la phase d'induction du NMDAR-LTD. L'inhibition de l'autophagie a provoqué une réduction du recyclage endocytaire et est nécessaire à l'internalisation des récepteurs AMPA et à la dépression synaptique dans les neurones CA1 de souris.

À l'âge adulte, l'autophagie est régulée positivement pour diminuer l'inductibilité de la LTD, empêchant ainsi l'effet néfaste d'une LTD excessive sur la consolidation de la mémoire [81]. De plus, Compans et al. ont découvert que l'autophagie est nécessaire à la dégradation de la forme phosphorylée T19- du PSD95 dans l'induction NMDAR-LTD, ce qui déclenche un épuisement du PSD95 des synapses et augmente finalement la plasticité à court terme pour améliorer la réactivité neuronale des synapses déprimées (84).

Une étude la plus récente a montré que l'induction constitutive de l'autophagie dépendante de mTOR sauve la prévention du NMDAR-LTD induit en perturbant l'action synergique de CREB et CRTC1, deux facteurs transcriptionnels essentiels pour la potentialisation synaptique à long terme en phase tardive (85). fonctions de l'autophagie dans la régulation de la plasticité synaptique et de la mémoire (Fig. 1).

Remarques concluantes

De plus en plus de preuves ont mis en évidence le rôle important de l’autophagie dans la régulation du développement neurologique et de la plasticité synaptique.

L'altération de l'autophagie peut entraîner un développement neurologique anormal et un dysfonctionnement des synapses dans le cerveau. Des études génétiques et cliniques humaines récentes ont identifié le lien entre des mutations congénitales des gènes liés à la cléautophagie et des troubles du développement neurologique (Tableau 1).

Cependant, la causalité du déficit en autophagie dans la maladie attend des éclaircissements supplémentaires en raison de fonctions non autophagiques associées à de nombreux gènes liés à l'autophagie. Il est également extrêmement difficile d’aborder le rôle spécifique de l’autophagie en raison de la difficulté de surveiller la fonction de l’autophagie directement dans le cerveau humain. Alors que les modèles de rongeurs sont des outils précieux pour disséquer le toit de l'autophagie dans le développement neurologique et la différenciation (par exemple, la suppression du gène de l'autophagie dans le SNC), les fonctions différentielles possibles des gènes homologues de l'autophagie entre les rongeurs chez l'homme et l'homme ont été remarquées et peuvent compliquer l'interprétation des résultats [86].

Une étude la plus récente a identifié des mutations récessives et avec perte de fonction dans les deux allèles ATG7 chez des patients atteints de troubles du développement neurologique dans cinq familles non apparentées (15). Malgré l'absence totale de la protéine ATG7, les patients porteurs des variantes faux-sens de l'ATG7 avaient approché l'espérance de vie de la population [15,87]. En revanche, les souris dépourvues du gène Atg7 meurent tôt après la naissance.

Les données suggèrent que les humains sont beaucoup plus tolérants à la perte de l'autophagie médiée par l'ATG7 ou l'ATG7-. Une autre explication est que les fonctions cellulaires qui peuvent compenser la perte de la fonction de l'ATG7 lors de la survie sont plus robustes chez l'homme que chez les rongeurs. Pour disséquer directement l'autophagie médiée par l'ATG7-dans le développement neurologique chez l'humain, les expériences futures devraient utiliser des neurones humains portant les mutants correspondants. Leles neurones humains dérivés de cellules souches pluripotentes induites (CSPi) fourniraient un modèle important pour étudier le mécanisme par lequel le déficit de l'autophagie conduit à une maladie neurodéveloppementale et pour tester une stratégie thérapeutique en restaurant la fonction de l'autophagie.

Remerciements

Nous remercions les membres du laboratoire Yue et du laboratoire Lu pour leurs suggestions.

Contributions des auteurs

ZY, JL et ZD ont conçu le projet. ZD et XZ ont effectué des recherches dans la littérature et rédigé le manuscrit. ZY, JL, ZD et XZ ont édité et révisé le manuscrit. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit financier.

Financement

Cette étude a été financée par le ministère chinois de la Science et de la Technologie, subvention MoST -2017YFE0120100, le Fonds de développement scientifique et technologique de la RAS de Macao (n° 0110/2018/A3, 0128/2019/A3, Chine), l'Université de Macaugrants ( No. MYRG2019-00129-ICMS, Chine) attribué à Jia-Hong Lu, et NIH/R01NS060123 et R01 R01AG072520 attribués à Zhenyu Yue.

Disponibilité des données et du matériel

N'est pas applicable.

Approbation éthique et consentement à participer

N'est pas applicable.

Consentement à la publication

N'est pas applicable.

Des intérêts concurrents

Les auteurs déclarent qu'ils n'ont aucun intérêt concurrent.

AutoDétailsls

Laboratoire clé d'État de recherche sur la qualité en médecine chinoise, Institut des sciences médicales chinoises, Université de Macao, RAS de Macao 999078, Chine. 2Département de neurologie, Friedman Brain Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY 10029, États-Unis. 3Département de gériatrie, hôpital de Xiangya, Université Central South, Changsha 410008, Hunan, Chine.

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