L'autophagie rencontre le vieillissement : un aperçu
Jul 19, 2023
Le vieillissement est caractérisé par des troubles biologiques qui augmentent la vulnérabilité aux facteurs de stress, le développement de maladies chroniques (par exemple, le diabète, les maladies cardiovasculaires, le cancer, la neurodégénérescence) et le déclin fonctionnel. Les altérations de l'autophagie et d'autres systèmes de contrôle de la qualité cellulaire ont récemment été incluses parmi les processus sous-jacents au vieillissement et aux maladies associées [1]. L'autophagie compromise échoue à recycler les composants cellulaires obsolètes et contribue à l'accumulation d'agrégats de protéines intracellulaires, de mitochondries endommagées et de dépôts de lipofuscine. Des voies d'autophagie spécifiques aux organites (dont la mitophagie, qui cible sélectivement les mitochondries) ont également été identifiées [2,3]. Les composants intracellulaires peuvent avoir des propriétés pro-inflammatoires ; par conséquent, l'activité coordonnée des machines de recyclage est particulièrement pertinente au cours du vieillissement pour limiter la libération massive de molécules associées aux dommages et arrêter le vieillissement inflammatoire [3,4]. Si les déterminants moléculaires de ces changements étaient dévoilés, des remèdes anti-âge innovants et des interventions personnalisées ciblant le contrôle de la qualité cellulaire pourraient être développés pour prolonger la santé et la durée de vie.
Le glycoside de cistanche peut également augmenter l'activité de la SOD dans les tissus cardiaques et hépatiques et réduire considérablement la teneur en lipofuscine et en MDA dans chaque tissu, piégeant efficacement divers radicaux réactifs de l'oxygène (OH-, H₂O₂, etc.) et protégeant contre les dommages à l'ADN causés par des radicaux OH. Les glycosides phényléthanoïdes de Cistanche ont une forte capacité de piégeage des radicaux libres, une capacité de réduction supérieure à la vitamine C, améliorent l'activité de la SOD dans la suspension de sperme, réduisent la teneur en MDA et ont un certain effet protecteur sur la fonction de la membrane du sperme. Les polysaccharides Cistanche peuvent améliorer l'activité de la SOD et du GSH-Px dans les érythrocytes et les tissus pulmonaires de souris sénescentes expérimentalement causées par le D-galactose, ainsi que réduire la teneur en MDA et en collagène dans les poumons et le plasma et augmenter la teneur en élastine, ont un bon effet de piégeage sur le DPPH, prolonge le temps d'hypoxie chez les souris sénescentes, améliore l'activité de la SOD dans le sérum et retarde la dégénérescence physiologique du poumon chez les souris expérimentalement sénescentes Avec la dégénérescence morphologique cellulaire, des expériences ont montré que Cistanche a la bonne capacité antioxydante et a le potentiel d'être un médicament pour prévenir et traiter les maladies du vieillissement cutané. Dans le même temps, l'échinacoside dans Cistanche a une capacité significative à piéger les radicaux libres DPPH et a la capacité de piéger les espèces réactives de l'oxygène et d'empêcher la dégradation du collagène induite par les radicaux libres, et a également un bon effet réparateur sur les dommages anioniques des radicaux libres thymine.
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Dans le numéro spécial, intitulé "L'autophagie rencontre le vieillissement II", nous avons recueilli des contributions sur les changements dans l'autophagie et d'autres processus de contrôle de la qualité cellulaire dans le contexte du vieillissement et des conditions associées. Ce numéro spécial est une deuxième édition du projet éditorial "L'autophagie rencontre le vieillissement" qui a réuni des contributions de points de vue différents, mais complémentaires, de cliniciens et de chercheurs fondamentaux travaillant dans le domaine de la biogérontologie chez l'homme et des modèles précliniques [5–12 ].
Une autophagie altérée et un dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés après une ischémie/reperfusion (I/R) dans le foie, entraînant une réduction de la survie des hépatocytes [6]. Cela a été en partie attribué à l'activité dérégulée de l'inhibiteur endogène de la calpaïne, la calpastatine (CAST), qui est activée par l'I/R et déclenche la mort des hépatocytes [6]. L'analyse des biopsies hépatiques de souris et d'humains âgés a précisé que la tolérance réduite du foie âgé à l'I/R était associée à la demi-vie intrinsèque réduite du CAST après l'I/R. Par conséquent, la déplétion CAST a été proposée comme un facteur contribuant aux lésions hépatiques liées à l'âge après I/R [6].
La sarcopénie, la diminution de la masse musculaire et de la force qui survient avec l'âge, a également été associée à une altération de l'autophagie [10,13]. Le marquage et l'élimination défectueux des mitochondries ont été impliqués dans l'ensemble des événements conduisant à l'atrophie musculaire et au déclin de la fonction physique en raison de la génération d'énergie inefficace et de la production accrue d'espèces réactives de l'oxygène. La clairance des cargaisons englouties par la mitophagie a été indiquée comme une voie pouvant être exploitée pour développer des thérapeutiques contre la sarcopénie [10]. La relation entre les marqueurs de la mitophagie, les mesures de la performance physique et la composition tissulaire du membre inférieur a été étudiée chez des personnes âgées physiquement inactives [14]. Un volume musculaire plus petit et des indices de composition tissulaire plus faibles ont été trouvés chez les adultes plus âgés par rapport aux participants plus jeunes, ce qui suggère qu'une mitophagie altérée peut être associée à la détérioration de la composition tissulaire des membres inférieurs et à un dysfonctionnement musculaire [14]. Des altérations mitochondriales ont également été associées à des perturbations de l'homéostasie du fer dans les muscles des personnes âgées à faible performance physique [8]. L'analyse des niveaux de protéines des transporteurs de fer (mitoferrine et frataxine), de la suppression de l'ADN mitochondrial (ADNmt) et des marqueurs d'autophagie/mitophagie dans des échantillons musculaires de personnes âgées physiquement inactives a révélé des perturbations dans l'homéostasie cellulaire et mitochondriale du fer [8]. Pris dans leur ensemble, ces résultats soutiennent l'hypothèse selon laquelle des perturbations liées à l'âge dans les processus de contrôle de la qualité des mitochondries peuvent contribuer à l'instabilité de l'ADNmt [8].
L'accumulation de protéines neurotoxiques mal repliées dans les motoneurones en raison d'une clairance inefficace de l'autophagie a été reconnue comme une caractéristique pathologique de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et un déclencheur de la neurodégénérescence. Il a été démontré que la régulation à la hausse de l'autophagie via des agents pharmacologiques favorise la clairance des agrégats de protéines et atténue les phénotypes de la maladie in vitro et in vivo [12]. Cependant, des études supplémentaires sont nécessaires pour tester les stratégies thérapeutiques ciblant l'autophagie dans la SLA [12].
Des altérations de l'autophagie et de la lipophagie ont été décrites dans les fibroblastes de patients porteurs de la mutation p.K126R RAB7 responsable de la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 2B, une neuropathie périphérique axonale dominante [5]. Les patients porteurs de mutations K126R ont montré une augmentation concomitante de l'activité lysosomale et de l'autophagie associée à un phénotype moteur [5]. Inversement, une augmentation associée à l'âge de l'expression protéique de l'inhibiteur de l'autophagie Rubicon a été observée dans les cerveaux post-mortem et les cellules souches pluripotentes induites par l'homme de personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer (MA), ainsi que dans les souris transgéniques et les cellules de neuroblastome [15]. Il est à noter que la protéine Rubicon s'est avérée localisée au niveau des neurones et impliquée dans la neurodégénérescence via l'accumulation d'agrégats de protéines toxiques [15]. Des souris transgéniques AD dépourvues de la protéine Rubicon ont montré une accumulation de la protéine amyloïde dans l'hippocampe et une expression plus faible du récepteur de l'autophagie p62 [15]. En conséquence, les cellules de neuroblastome exprimant la protéine précurseur amyloïde (APP) ont montré une sécrétion APP/amyloïde plus élevée en l'absence de Rubicon, ce qui n'a pas été observé dans les cellules dépourvues de protéine 5 liée à l'autophagie ou de protéine 27 liée à Ras, un régulateur de la sécrétion d'exosome [15 ]. Ces résultats suggèrent un rôle pour Rubicon dans la voie amyloïde et une nouvelle cible thérapeutique possible pour la MA et d'autres troubles neurodégénératifs [15].
Un déclin de l'autophagie neuronale a également été impliqué dans la détermination de la durée de vie et de la durée de vie [11]. Une mort cellulaire prématurée a été rapportée chez l'ascomycète Podospora anserina, appauvri en PaATPE, un facteur d'assemblage, de la F1Fo-ATP-synthase mitochondriale [7]. Le PaATPE est essentiel pour déterminer la forme et le maintien de l'ultrastructure mitochondriale, qui a un impact sur la fonction des organites, la génération d'oxydants et la mort cellulaire programmée [7]. La suppression des gènes PaAtpe et PaAtg1, codant pour des composants clés de la machinerie de l'autophagie, a entraîné une diminution de la mitophagie et une restauration de la durée de vie chez Podospora anserina [7]. Ces données suggèrent qu'une dimérisation altérée de la F1Fo-ATP-synthase est impliquée dans la mort cellulaire induite par l'autophagie.
La résilience cellulaire est obtenue via l'inhibiteur de kinase cycline-dépendante p27Kip1 qui favorise l'autophagie et inhibe l'apoptose. Les fonctions de p27Kip1 varient selon sa localisation. Alors que l'isoforme cytosolique de p27Kip1 favorise la résilience cellulaire, p27Kip1 nucléaire peut inhiber la progression du cycle cellulaire et déclencher l'apoptose et/ou la sénescence cellulaire [9]. La localisation différentielle de p27Kip1 est régulée par la phosphorylation dépendante de la kinase, y compris la protéine kinase B (AKT) et la protéine kinase activée par 50 AMP (AMPK). La relocalisation nucléaire de p27Kip1 est favorisée au cours du vieillissement [9].
Il a été démontré que l'hormone folliculo-stimulante (FSH), un facteur de croissance folliculaire pro-survivant bien connu, atténue les effets du vieillissement sur les cellules de la granulosa cultivées dans des milieux enrichis en Dgalactose [16]. Ce phénomène semble se produire via l'activation de la mitophagie et de la signalisation AMPK. Enhanced Glucophage a été trouvé dans les cellules sénescentes D-gal, un effet qui a été renforcé par le traitement à la FSH et encore favorisé par l'activation des phosphoinositides 3-kinases (PI3K)/AKT [16]. Notamment, les inhibiteurs de PI3K et AKT (LY294002 et GSK690693) ont atténué les effets de la FSH sur Glucophage. Le blocage simultané des voies AMPK et PI3K/AKT a atténué les effets positifs de la FSH sur la modulation de l'énergie dans la sénescence des cellules ovariennes, suggérant que le Glucophage et la mitophagie via PI3K/AKT et AMPK pourraient être ciblés pour atténuer le vieillissement ovarien [16]. Enfin, les conclusions de Harhouri et al. [17] indiquent que la promotion de l'autophagie via les inhibiteurs du protéasome pourrait servir de stratégie pour la prise en charge des syndromes progéroïdes.
Les conflits d'intérêts:Les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêt.
Les références
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