Points clés

Ces dernières années, la recherche sur l'utilisation des cellules souches et unRemède à base de plantes chinoisespour le traitement des maladies rénales a suscité une grande attention. Le mécanisme principal des deux thérapies est de favoriser la réparation des tissus rénaux lésés et de protéger les fonctions rénales restantes.Le remède à base de plantes chinoises, cistanche, a été utilisé en médecine traditionnelle chinoise pour traiter diversmaladies rénales chroniquesdepuis les temps anciens. Il est rapporté que le cistanche a le potentiel de réduire l'inflammation, de réduire la fibrose rénale et de favoriser la synthèse des composants de la matrice extracellulaire. Il a été révélé que ces effets sont dus à ses composants bioactifs, notamment de nombreuses substances phénoliques, des triterpénoïdes et des coumarines.

D'autre part, la technologie des cellules souches a provoqué une révolution dans la pratique médicale. La recherche a démontré que les cellules souches peuvent se différencier en divers types de cellules rénales et exercer des activités thérapeutiques, notamment en protégeant les tissus rénaux fonctionnels restants, en ralentissant la fibrose tissulaire et en réparant les tissus rénaux endommagés.

En fin de compte, la combinaison de la médecine traditionnelle chinoise avec la science moderne pourrait être la clé du traitement de diverses maladies rénales. Cette stratégie a été progressivement acceptée par la communauté médicale et des études ont déjà montré que la thérapie combinée du cistanche et du traitement par cellules souches pouvait réduire considérablement le taux de mortalité des maladies rénales.

En conclusion, l'utilisation decistancheet le traitement par cellules souches dans le traitement demaladies rénalesmontre un grand potentiel et nécessite des recherches supplémentaires. La thérapie combinée des deux traitements pourrait fournir une option de traitement améliorée pour les personnes confrontées à des maladies rénales.

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·La polykystose rénale autosomique dominante (ADPKD) n'était pas un facteur de risque significatif et indépendant pour les quatre principaux critères de jugement étudiés chez les anciens combattants atteints d'une maladie à coronavirus confirmée 2019 (COVID-19).

·La PKRAD n'a pas augmenté de manière significative le risque de commencer une nouvelle dialyse (après contrôle de l'IRC) chez les anciens combattants positifs pour COVID-19.

·Les facteurs de risque établis pour la maladie COVID-19 sévère ont eu des effets significatifs dans cette cohorte (par exemple, le diabète de type 2 et la race noire).

Introduction

Selon les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) des États-Unis, les personnes de tout âge atteintes d'IRC courent un risque accru de maladie grave due à la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) (1). Dans les premières études menées en Chine (2), à New York (3) et au Mexique (4), l'IRC s'est avérée être un facteur de risque de maladie grave et de décès liés au COVID-19. L'IRC a également augmenté le risque de visites à l'hôpital parmi les 2 millions d'utilisateurs d'une application intelligente COVID-19 (MN Lochlainnet al., observations non publiées). Parmi les 17 millions de participants au National Health Service du Royaume-Uni, le rapport de risque estimé de l'IRC comme facteur de risque de décès lié au COVID-19 était de 1,33 (IC à 95 %, 1,28 à 1,40) pour un DFGe de 30 à 60 ml/min par 1,73 m2, et de 2,52 (IC à 95 %, 2,33 à 2,72) pour un DFGe de 30 ml/min par 1,73 m2, après contrôle des comorbidités majeures (5).

L'évaluation des effets directs de l'IRC sur les résultats de la COVID-19 est compliquée par les relations imbriquées entre les causes de l'IRC et les facteurs de risque de la COVID-19. Par exemple, l'obésité est un facteur de risque d'apparition et de progression de l'IRC. Il augmente également le risque d'autres facteurs de risque d'IRC, tels que le diabète sucré de type 2 (DT2), l'hypertension et les troubles auto-immuns (revu dans Kovesdy et al. [6]). Notamment, l'obésité, le DT2 et l'immunosuppression (un traitement couramment utilisé pour les maladies auto-immunes) sont tous des facteurs de risque de maladie grave due au COVID-19 (1). Par conséquent, il est difficile de faire la distinction entre les risques COVID-19 attribuables à l'IRC et les risques attribuables aux causes sous-jacentes de l'IRC et à leurs complications.

Cependant, la quatrième cause principale d'IRC et d'ESKD, la polykystose rénale autosomique dominante (ADPKD ; Online Mendelian Inheritance in Man entrées 173900 et 613095) (7,8), affecte principalement les reins. Par conséquent, la PKRAD peut révéler les effets directs de la MRC sur les principaux résultats de la COVID-19, avec des effets de confusion limités par d'autres complications médicales.

Pour explorer l'effet de la PKRAD sur les principaux résultats de la COVID-19 (hospitalisation, admission en unité de soins intensifs [USI], besoin de ventilateur et mortalité), nous avons étudié les participants au plus grand système de santé américain intégré, la Veterans Health Administration (servant chaque année . 9 millions d'anciens combattants). Le but de cette étude était de comparer ces principaux résultats entre des groupes de patients atteints de PKRAD par rapport à une autre maladie rénale kystique (par exemple, des kystes rénaux simples) ou ceux atteints d'une maladie kystique du foie uniquement (sans kystes rénaux) chez des anciens combattants positifs et négatifs pour COVID {{ 2}}.

Matériels et méthodes

Nous avons créé une cohorte de rein et de foie kystiques des Anciens Combattants (VA) en extrayant les données pertinentes pour tous les patients atteints de maladie rénale kystique (International Classification of Diseases, Tenth Revision [ICD-10] et ICD-9 codes Q61 et 753.1) et maladie kystique du foie (codes CIM-10 et CIM-9 Q44.6 et 751.62) de l'entrepôt de données d'entreprise VA (limité du 1er janvier 2000 au 31 janvier 2020). Un sous-ensemble de cette cohorte, un groupe enrichi en MPRAD, tel que défini par le code CIM-10 pour la polykystose rénale, type adulte (Q61.2) et les codes CIM-9 pour la MPRAD et la polykystose rénale (753.13 et 753.12). Nous avons assigné les patients restants au groupe témoin (groupe "autre rein kystique"). Les patients atteints d'une maladie kystique du foie qui n'étaient affectés à aucun des groupes de maladie rénale kystique ont servi d'autre témoin (le groupe "foie kystique uniquement"). Les patients avec plusieurs codes CIM ont été inclus dans un seul groupe, la priorité étant donnée au groupe enrichi en PKRAD, suivi de l'autre groupe de rein kystique. Nous avons utilisé cette stratégie pour identifier les patients avec des diagnostics pertinents. Cependant, les études présentées dans ce manuscrit découlent strictement du chevauchement (sur l'identifiant du patient) de ces données de diagnostic, avec les données extraites des ressources partagées VA COVID-19.

Plus précisément, nous avons extrait le statut COVID-19, les données démographiques, les conditions préexistantes (y compris les facteurs de risque COVID-19), les symptômes, les conditions et les procédures de prétest et de post-test le 18 août 2020, à partir du COVID{ {5}} ressources partagées fournies par VA Informatics and Computing Infrastructure. Nous avons identifié les patients de la cohorte VA kystique rénale et hépatique à partir des ressources partagées COVID-19. Les variables qui ne figurent pas dans les ressources partagées COVID-19 ont été extraites des ensembles de données VA Observational Medical Outcomes Partnership (9) et des dossiers médicaux électroniques VA (limités à 2 ans avant le test COVID-19). Les résultats COVID-19 ont été déterminés dans les 60 jours suivant le test COVID-19 de chaque patient. Le stade CKD utilisé dans nos analyses était le stade CKD le plus documenté dans les 2 ans précédant la date du test COVID-19. Les stades CKD ont été extraits à l'aide des codes CIM (stade 1, N18.1 et 585.1 ; stade 2, N18.2 et 585.2 ; stade 3, N18.3 et 585.3 ; stade 4, N18.4 et 585.4 ; stade 5, N18. 5 et 585.5 ; ESKD, N18.6 et 585.6).

Les statistiques récapitulatives ont été générées à l'aide du package R TableOne. Les valeurs P provenaient du test exact de Fisher ou du test du chi carré pour les variables catégorielles (selon la taille de l'échantillon) et du test de somme des rangs de Wilcoxon pour les variables continues. La régression logistique multivariée a été réalisée en utilisant uniquement les patients avec des résultats non manquants. La race a été regroupée en deux catégories : Noir et autre. Nous avons effectué une analyse de sensibilité, dans laquelle nous avons traité les valeurs de résultat manquantes comme des résultats négatifs pour la régression logistique multivariée. Le finaliste des packages R, ggplot2, et les outils ont été utilisés pour le résumé et la visualisation des résultats.

Cette étude a été approuvée par le comité d'examen institutionnel de l'Université Emory (IRB00115069) et le comité R&D du centre médical d'Atlanta VA (2019-111232).

Résultats

La distribution des caractéristiques démographiques des patients positifs pour le COVID-19 dans la cohorte étudiée des reins et du foie kystiques VA (figure 1A) ressemble étroitement à la population de patients VA à prédominance masculine (environ 90 %) (tableau 1). Le groupe enrichi en PKRAD avait un âge médian inférieur (66 ans) par rapport aux autres groupes de rein kystique et de foie kystique uniquement (72 et 71 ans, respectivement), mais un taux plus élevé d'affections préexistantes liées aux reins (p. ex., insuffisance rénale aiguë , stade CKD et besoin de dialyse).

Les taux d'incidence des principaux résultats de la COVID-19 ont été comparés entre les patients dont le test COVID était positif et négatif-19 et les groupes de maladies (Figure 1B). Le taux d'hospitalisation était similaire entre les patients positifs et négatifs pour COVID-19 dans les groupes ADPKD enrichis et autres groupes de maladie rénale kystique (34 % et 40 %, respectivement), et inférieur dans le groupe foie kystique uniquement (environ 25 %). pour cent). L'absence d'augmentation du taux d'hospitalisation parmi les patients positifs pour la COVID-19 dans les trois groupes était probablement liée au dépistage prioritaire des patients hospitalisés pendant la période d'étude. Le taux d'admission aux soins intensifs était plus élevé chez les patients positifs (par rapport aux patients négatifs) pour le COVID-19 dans les trois groupes de maladies (16 % des patients positifs pour le COVID-19 dans la PKRAD enrichie et l'autre maladie rénale kystique et 10 % dans le groupe foie kystique uniquement). Les taux respectifs chez les patients positifs par rapport aux patients négatifs pour COVID-19 n'étaient pas significativement différents parmi les patients des groupes ADPKD enrichi ou foie kystique uniquement, probablement en raison de la taille relativement petite de l'échantillon. Les taux de besoin de ventilateur dans les groupes parmi les patients positifs pour COVID-19 (8 % -9 %) étaient le double de ceux parmi les patients négatifs pour COVID-19 (3 % -4 % ) ; la signification n'a été atteinte que dans l'autre groupe de maladie rénale kystique (et non dans les groupes enrichis en PKRAD et foie kystique uniquement en raison de la taille réduite des échantillons). Les taux d'incidence étaient similaires entre les trois groupes. Les taux de mortalité des patients positifs pour COVID-19 dans tous les groupes étaient significativement plus élevés que ceux des patients négatifs pour COVID-19 (taux de mortalité de 10 % contre 2 % -3 %, respectivement). Des résultats similaires pour les quatre critères de jugement principaux ont été obtenus lorsque les analyses ci-dessus ont été menées sur des patients hospitalisés seuls (pour rendre nos données plus comparables avec des études antérieures qui n'analysaient que des patients hospitalisés).

Pour évaluer l'effet de la PKRAD en tant que facteur de risque indépendant pour les quatre principaux résultats COVID{{0}} chez les patients positifs pour COVID-19, nous avons effectué une analyse de régression logistique multivariable (indiquée par des symboles noirs sur la figure 2A). Le statut de la maladie (PKRAD versus autre rein kystique versus foie kystique uniquement) était la principale exposition. Nous avons contrôlé l'âge, l'indice de masse corporelle, les antécédents d'IRC, le DT2, la dialyse, le cancer et les problèmes hépatiques. La PKRAD n'a atteint une signification statistique en tant que facteur de risque indépendant pour aucun des quatre résultats COVID-19 (hospitalisation, admission en USI, besoin de ventilateur et mortalité). Cependant, un rapport de cotes (OR) supérieur à un a été estimé pour l'hospitalisation (1,52 [IC à 95 %, 0 0,71 à 3,26]), l'admission en USI (1,93 [IC à 95 %, 0. 79 à 4,70]), et le besoin en ventilateur (1,71 [IC à 95 %, 0,52 à 5,70]), et cela pourrait atteindre une signification statistique lorsque davantage de données seront disponibles. À titre de comparaison de fond, nous avons également modélisé le négatif du patient envers COVID -19 (gris sur la figure 2).

Nous avons confirmé l'effet des facteurs de risque COVID-19 établis sur les principaux résultats COVID-19 dans la cohorte étudiée. Le DT2 était le facteur de risque indépendant le plus important pour l'hospitalisation (OR, 2,39 ; IC à 95 %, 1,67 à 3,40), l'admission en USI (OR, 2,33 ; IC à 95 %, 1,53 à 3,54) et le besoin d'un ventilateur (OR, 2,32 ; 95 % IC, 1,33 à 4,03). D'autres facteurs de risque significatifs comprenaient la race noire pour le besoin de ventilateur (OR, 2,08 ; IC à 95 %, 1,22 à 3,55) et l'âge au décès (OR, 1,10 ; IC à 95 %, 1,07 à 1,13), où l'unité d'âge était de 1 an .

Enfin, nous avons analysé l'effet du COVID{{0}} sur le nouveau démarrage de la dialyse. Chez les patients négatifs versus positifs pour COVID-19, la dialyse a été démarrée après leur test COVID-19 chez 7 % contre 8 % des patients, respectivement, dans le groupe enrichi en ADPKD ; 2 % contre 4 % des patients de l'autre groupe de rein kystique ; et 1 % des patients du groupe de la maladie du foie kystique uniquement. Le risque de commencer la dialyse chez les patients qui n'étaient pas sous dialyse au moment de leur test COVID -19 a été évalué à l'aide d'une régression logistique multivariable (figure 2B et tableau 2). En raison du petit nombre de patients nouvellement dialysés, nous avons combiné les autres groupes rein kystique et foie kystique uniquement comme groupe de référence pour le groupe enrichi en PKRAD. Nous avons également analysé le statut CKD (oui contre non) sans autre séparation en stades CKD. Le facteur de risque le plus important pour une nouvelle dialyse chez les patients positifs pour le COVID-19 était une IRC préexistante (OR, 6,37 ; IC à 95 %, 2,43 à 16,7). La relation était encore plus importante chez les patients négatifs pour COVID -19 (OR, 72,99 ; IC à 95 %, 26,83 à 198,57). La race noire était un facteur de risque supplémentaire (OR, 3,47 ; IC à 95 %, 1,48 à 8,1) pour les patients positifs pour le COVID-19 et ceux négatifs pour le COVID-19 (OR, 1,82 ; IC à 95 %, 1,35 à 2,46). La PKRAD était un facteur de risque significatif chez les patients négatifs pour le COVID-19 (OR, 2,36 ; IC à 95 %, 1,62 à 3,45) ; il n'a pas atteint la signification statistique chez les patients positifs pour COVID -19 (OR, 3,48 ; IC à 95 %, 0,97 à 12,4).

Discussion

Parmi les 61 patients atteints de PKRAD inscrits à la Veterans Health Administration et positifs pour la COVID-19, les taux d'hospitalisation, d'admission aux soins intensifs, de besoin de ventilateur et de décès étaient comparables à ceux des patients atteints d'une autre maladie rénale kystique et d'un foie kystique. seule maladie (la proportion de patients hospitalisés atteints de COVID-19 dans ces groupes étudiés était de 35 %, 35 % et 20 %, respectivement, dans la PKRAD, une autre maladie rénale kystique et les groupes de foie kystique uniquement, permettant comparaison significative de ces principaux résultats, en particulier dans la PKRAD par rapport aux autres groupes de maladie rénale kystique). Comme prévu, ces taux étaient systématiquement plus élevés que ceux des patients négatifs pour COVID-19. Le taux d'admission aux soins intensifs parmi les patients hospitalisés atteints de PKRAD qui étaient positifs pour COVID-19 était similaire aux 49 % rapportés chez les patients masculins positifs pour COVID-19 qui ont été admis dans les hôpitaux Kaiser Permanente (10). Le taux de mortalité parmi les patients hospitalisés positifs au COVID-19 était également comparable (environ 20 % dans les deux études). Le diagnostic de PKRAD ne semblait pas être un facteur de risque indépendant de contracter le COVID-19, et il n'a pas augmenté les complications majeures associées à cette maladie (y compris le décès).

La validité de notre étude est étayée par l'identification des facteurs de risque établis pour la maladie COVID -19 sévère comme statistiquement significatifs dans la cohorte étudiée (par exemple, le DT2 en tant que facteur de risque indépendant d'hospitalisation, d'admission aux soins intensifs et d'utilisation d'un ventilateur ; et la race noire et l'âge en tant que facteurs de risque de nécessité d'un ventilateur et de décès). De plus, conformément à la reconnaissance de l'IRC comme facteur de risque central d'IRA (11), nous avons identifié l'IRC comme le principal facteur de risque de nouvelle dialyse chez les patients positifs pour COVID-19 dans cette cohorte.

Alors que la conception de cette étude ne nous a permis d'analyser que les principaux résultats COVID-19 et d'évaluer les effets de la PKRAD en tant que contributeur indépendant à ces résultats après avoir contrôlé les stades de l'IRC, nous ne pouvons pas prouver que le niveau d'IRC dans le La population ADPKD est un facteur indépendant contribuant à la gravité des résultats COVID-19 sans connaître les effets comparables du stade CKD en utilisant une cohorte ADPKD appariée sans infection COVID-19.

Bien que notre étude disposait d'un échantillon de taille adéquate pour révéler les effets robustes des facteurs de risque connus de maladie grave à COVID-19, elle n'était pas suffisamment puissante pour détecter des effets plus petits qui pourraient être exercés par la PKRAD. De même, cela n'a pas permis la stratification en stades individuels de MRC et les analyses de médiation ultérieures pour délimiter les contributions directes et indirectes au risque. Cette étude doit également être interprétée dans le contexte de la cohorte VA à prédominance masculine qui manque d'individus "en bonne santé", et des tests COVID-19 préférentiels probablement biaisés des patients admis à l'hôpital pendant l'intervalle de temps étudié. Enfin, bien que les codes CIM soient couramment utilisés pour le phénotypage des maladies sur la base des dossiers médicaux électroniques, leur précision est souvent inférieure aux méthodes complexes basées sur l'apprentissage automatique (12).

En résumé, nous avons étudié les hospitalisations, les admissions aux soins intensifs, les besoins en ventilateur et les taux de mortalité chez les anciens combattants positifs et négatifs pour COVID -19 affectés à des groupes ADPKD enrichis, à une autre maladie rénale kystique ou à des groupes de maladies kystiques du foie uniquement. La PKRAD, un type d'IRC qui affecte principalement les reins, n'a pas été identifiée comme un facteur de risque indépendant significatif pour aucun des quatre critères de jugement étudiés dans les analyses de régression logistique multiple, et elle n'a pas augmenté de manière significative le risque de début de dialyse (après contrôle de l'IRC ). En revanche, les facteurs de risque établis pour la maladie COVID-19 sévère ont eu des effets significatifs dans cette cohorte (par exemple, DT2 et race noire). Le principal facteur de risque pour l'initiation d'un nouveau traitement de dialyse était l'IRC et la race noire. Ensemble, cette étude suggère que la PKRAD n'est pas un facteur de risque robuste pour les principaux résultats du COVID-19 chez les anciens combattants par rapport à d'autres maladies kystiques des reins ou du foie. Cependant, cette étude initiale nécessitera une validation lorsqu'un plus grand nombre de patients positifs pour COVID-19 seront disponibles.

Divulgations

M. Mrug rapporte avoir des accords de conseil avec Chinook, Goldilocks Therapeutics, Natera, Otsuka Corporation et Sanofifi ; recevoir des fonds de recherche de Chinook, Goldilocks Therapeutics, Otsuka Corporation et Sanofifi ; recevoir des honoraires de Chinook, Natera, Otsuka Corporation et Sanofifi ; et en tant que conseiller scientifique pour - ou membre de - la Fondation PKD, membre d'un conseil consultatif pour Santa Barbara Nutrients et membre du comité de pilotage STAGED-PKD pour Sanofifi. Tous les autres auteurs n'ont rien à divulguer.

Financement

Le soutien de cette étude a été fourni, en partie, par la subvention de recherche 247G20a de la Fondation PKD (à X. Cui), le bureau de recherche du centre médical d'Atlanta VA (à X. Cui, JW Gallini et CL Jasien), l'Institut national du diabète et Subventions pour les maladies digestives et rénales P30 DK074038 (via l'Université de l'Alabama à Birmingham Hepato/Renal Fibrocystic Disease Core Center) et U54 DK126087 (via le Childhood Cystic Kidney Disease Core Center), US Department of VA grant 1-I{{ 7}}BX004232-01A2 (par l'intermédiaire du Bureau de la recherche et du développement, Service de recherche médicale) et par le Fonds de recherche de Detraz sur la polykystose rénale (à M. Mrug).

Remerciements

Ce manuscrit a déjà été publié sur le serveur de préimpression medRxiv sous le nom de doi.org/10.1101/2020.11.25.20238675.

Contributions d'auteur

X. Cui, JW Gallini et CL Jansen étaient responsables de la conservation des données ; X. Cui, JW Gallini et M. Mrug étaient responsables de la visualisation ; X. Cui et M. Mrug ont conceptualisé l'étude, assuré la supervision, étaient responsables de l'acquisition du financement et ont rédigé le projet original ; et tous les auteurs ont révisé et édité le manuscrit et étaient responsables de l'analyse formelle, de l'investigation, de la méthodologie, des ressources et de la validation.

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