Effets bénéfiques des suppléments cétogènes exogènes sur les processus de vieillissement et les maladies neurodégénératives liées à l'âge, partie 3

2.4. Dysfonctionnement mitochondrial

Le dysfonctionnement mitochondrial est associé au déclin de l'activité mitochondriale, tel qu'un défaut de la chaîne respiratoire, une diminution de la synthèse et du niveau d'ATP, ainsi qu'une augmentation de la production de ROS.

De plus en plus de recherches montrent qu’une activité mitochondriale réduite peut nuire à la mémoire. Les mitochondries sont un élément important de la cellule. Ils sont responsables de la conversion de l’énergie en produits chimiques dont la cellule a besoin, soutenant ainsi sa survie et son fonctionnement. Les mitochondries ne sont pas seulement le centre de conversion d’énergie, mais sont également étroitement liées aux membranes cellulaires, au réticulum endoplasmique et à d’autres structures cellulaires. Ils jouent un rôle essentiel dans la régulation du métabolisme cellulaire, dans le maintien de l’homéostasie cellulaire et dans la protection des cellules contre les dommages causés par le stress oxydatif.

Des études ont montré que le dysfonctionnement mitochondrial est étroitement lié au déclin de la mémoire. Par exemple, le nombre et la fonction des mitochondries dans les cellules cérébrales des patients atteints de la maladie d'Alzheimer sont considérablement réduits, et des lésions ou mutations de l'ADN mitochondrial peuvent également conduire à l'apparition et à la progression de la démence. En outre, certaines études ont également montré qu’une capacité antioxydante mitochondriale affaiblie, un métabolisme énergétique ralenti et un métabolisme désordonné des ions calcium sont également liés au déclin de la mémoire.

Mais il faut aussi voir le côté positif. En favorisant la fonction et la santé des mitochondries, nous pouvons améliorer la mémoire et prévenir de nombreuses maladies liées à l’âge. Voici quelques moyens simples de vous aider à maintenir des mitochondries saines :

1. Ayez une alimentation équilibrée. Des quantités appropriées de nutriments doivent être consommées dans l’alimentation, notamment des vitamines, des minéraux, des protéines, des glucides et des graisses. Portez une attention particulière à l'apport d'antioxydants riches en vitamine B, vitamine C, vitamine E, sélénium, zinc, etc.

2. Continuez à faire de l’exercice. Un exercice modéré peut favoriser la santé des systèmes cardiovasculaire et respiratoire et améliorer l’efficacité métabolique et la capacité de fonctionnement des mitochondries.

3. Évitez les mauvaises habitudes telles que la consommation excessive d'alcool, le tabagisme, la suralimentation, etc., qui nuisent à votre santé.

4. Dormez bien. Le sommeil joue un rôle important dans la récupération et le maintien de la fonction mitochondriale. Il est recommandé d'assurer 7-8 heures de sommeil la nuit, de maintenir un rythme d'horloge biologique régulier et d'essayer d'éviter de veiller tard dans la nuit.

En bref, nous devons prêter attention à la santé et au fonctionnement des mitochondries et promouvoir le fonctionnement et le métabolisme normaux des mitochondries en maintenant un mode de vie sain et une alimentation équilibrée, améliorant ainsi la mémoire et protégeant la santé physique. On voit que nous devons améliorer la mémoire, et Cistanche deserticola peut améliorer considérablement la mémoire, car Cistanche deserticola peut également réguler l'équilibre des neurotransmetteurs, comme en augmentant les niveaux d'acétylcholine et de facteurs de croissance. Ces substances sont très importantes pour la mémoire et l’apprentissage. En outre, Cistanche deserticola peut également améliorer la circulation sanguine et favoriser l'apport d'oxygène, ce qui peut garantir que le cerveau reçoive suffisamment de nutriments et d'énergie, améliorant ainsi la vitalité et l'endurance du cerveau.

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Cette caractéristique du vieillissement peut être évoquée, par exemple, par une diminution de la biogenèse mitochondriale, une mitophagie défectueuse et des mutations de l'ADNmt conduisant à des processus (par exemple, une augmentation des processus inflammatoires), qui peuvent réduire la durée de vie, une augmentation du vieillissement et le risque de maladies liées à l'âge. ].

En effet, il a été démontré qu’une diminution des fonctions mitochondriales ou des dommages aux mitochondries peuvent également être à l’origine du développement de maladies neurodégénératives [154] par une formation excessive de ROS conduisant à une inflammation et à une instabilité génomique. Ces processus peuvent améliorer la sénescence cellulaire, les processus de vieillissement et le développement de maladies liées à l'âge (154).

Il a également été démontré qu'un niveau accru de ROS peut générer des processus protecteurs et homéostatiques (allégants) (par exemple, sur les processus cellulaires limitant la durée de vie via des voies de réponse au stress dépendantes des ROS), mais, en raison du vieillissement, au-dessus d'un certain niveau. , ROScan évoque (aggrave) des dommages liés à l'âge [155].

Il a été démontré que l'autophagie (et la mitophagie) diminuait avec l'âge [156], ce qui peut générer une accumulation de mitochondries endommagées augmentant ainsi l'inflammation (par exemple, via une augmentation du niveau de ROS évoquée par l'activation du domaine 3 de la pyrine du récepteur de type NLRP3/NOD et du NF-κB). ), la mort cellulaire (par exemple, par l'activation des caspases et la transition de perméabilité mitochondriale/pore mPT par un excès de ROS) et les dommages à l'ADN (par les ROS conduisant à une augmentation de la signalisation apoptotique, telle que p53) (153).

De plus, il a été démontré que des défauts dans les mitochondries et l'autophagie (par conséquent l'agrégation non seulement de -synucléine et du peptide A, mais également de mitochondries altérées) pourraient jouer un rôle dans le développement de maladies neurodégénératives, telles que la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer (153, 156-158).

Ainsi, des médicaments ou des interventions, tels que la restriction calorique, qui peuvent favoriser l'autophagie et la mitophagie, donc inhiber le dysfonctionnement mitochondrial, la production de ROS, l'agrégation de protéines toxiques, l'inflammation, la mort cellulaire et la sénescence cellulaire, peuvent retarder la dégénérescence liée à l'âge, prolonger la durée de vie en bonne santé et soulager les maladies neurodégénératives. [159-161].

En effet, par exemple, il a été démontré que SIRT1 joue un rôle dans l'élimination des mitochondries endommagées via l'autophagie (par une activité accrue des protéines de l'autophagie) [162-164] et dans la biogenèse mitochondriale (augmentation de la biogenèse mitochondriale) via une augmentation du cofacteur transcriptionnel PGC {{3 }} activité [87] (Figure 1), tandis qu'une désacétylase mitochondriale SIRT3 contrôle (diminue) le niveau de ROS en améliorant l'activité antioxydante de la superoxyde dismutase 2 (SOD2) pendant la restriction calorique, conduisant à une résistance accrue au stress oxydatif [165].

De plus, il a également été démontré qu'une activité accrue de SIRT3 peut supprimer la formation de pores mPT, ce qui peut prévenir les dysfonctionnements mitochondriaux (166). Il a également été démontré que l'activation de la PGC-1 peut améliorer la biogenèse mitochondriale et améliorer le métabolisme énergétique des mitochondries, augmentant ainsi la durée de vie et protégeant contre les maladies neurodégénératives (167).

PGC-1 peut se lier et co-activer le facteur de transcription PPAR (appartient à la superfamille des récepteurs nucléaires) et favorise non seulement la biogenèse mitochondriale mais également l'activité SOD et catalase, le métabolisme du glucose et la phosphorylation oxydative (162, 168-170), alors que réduit le niveau de NF-κB et de cytokines pro-inflammatoires [171,172], ainsi que la génération A [173,174].

En effet, un niveau réduit de PGC1- peut entraîner une diminution de la respiration mitochondriale et une augmentation des processus inflammatoires (175). De plus, le découplage mitochondrial via la surexpression de la protéine de découplage 1 (UCP1) peut également augmenter la durée de vie (176).

2.5. Communication intercellulaire altérée : augmentation des processus inflammatoires

Les processus de vieillissement sont également liés à une dérégulation de la connectivité cellule-cellule et de la communication intercellulaire conduisant, entre autres, à une inflammation stérile (activation de la réponse immunitaire sans apparition d'agents pathogènes), chronique et de faible intensité (appelée « inflammatoire ») avec activation du NF-κB. , ainsi qu'une synthèse et une libération accrues de cytokines pro-inflammatoires (par exemple, IL-1 et TNF-/facteur de nécrose tumorale-) [69,125,177,178].

L'augmentation des processus inflammatoires et des niveaux de cytokines proinflammatoires peut également améliorer (déclencher) les processus de vieillissement, par exemple, grâce à une activation accrue de l'inflammasome du capteur multiprotéique intracellulaire NLRP3, à la libération évoquée par les cellules sénescentes de cytokines proinflammatoires et au niveau et à la signalisation de NF-κB (177, 179, 180). Un échec de l'autophagie chez les organismes âgés (par exemple, diminution de l'activité de l'autophagie) et chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer et de la maladie de Parkinson [181, 182] a également été démontré.

Il a été suggéré que le vieillissement (par exemple, une diminution de l'autophagie avec l'âge) peut stimuler la signalisation NF-κB, lequel facteur de transcription NF-κB (de la même manière qu'une augmentation des ROS par les mitochondries et l'agrégation de A) stimule les processus inflammatoires, par exemple via une expression accrue de NLRP3 et La libération d'IL -1 [161, 179, 183–185], tandis que l'absorption autophagique des mitochondries endommagées (diminution résultant du niveau de ROS) supprime la stimulation de NLRP3 (161). Ainsi, il a été suggéré que l'autophagie pourrait générer un effet anti-inflammatoire par inhibition de l'inflammasome NLRP3, atténuant ainsi le clivage évoqué par NLRP3- de la pro-IL-1 en sa forme active/IL-1 par la caspase. -1 [186,187]entraînant un retard dans les processus de vieillissement [180].

De plus, la réactivité de la signalisation AMPK diminue avec l’âge [180,188], ce qui atténue son activité inhibitrice sur la signalisation NF-κB [82] (Figure 1) et altère l’activité autophagique conduisant à une augmentation du stress oxydatif et à l’activation des inflammasomes [180] et peut atténuer la durée de vie [82 ].

Comme mTORC1 est capable d'inhiber l'autophagie (par exemple, la mitophagie ou la macroautophagie de protéines altérées), tous les médicaments ou interventions pouvant inhiber mTORC1 (par exemple, la restriction calorique conduisant à l'inhibition de mTOR) peuvent être un puissant retardateur des processus de vieillissement et améliorer la durée de vie via l'inhibition de l'inflammation. ] (Figure 1), qui peut soulager non seulement la neuroinflammation mais également la neurodégénérescence et les maladies associées, telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et la sclérose latérale amyotrophique [183,189]. En effet, l'inhibition de la signalisation NF-κB a pu prévenir les caractéristiques associées à l'âge dans les modèles murins, prolongeant leur longévité (190).

2.6. Sénescence cellulaire

La sénescence cellulaire peut être évoquée par des stimuli et des dommages nocifs intracellulaires et extracellulaires, génomiques et épigénomiques entraînant des caractéristiques du vieillissement (par exemple, stress lié à l'âge : stress oxydatif et raccourcissement des télomères ; stress métabolique et ER ; dysfonctionnement mitochondrial, perte de protéostase) [ 191-193].

L'une des principales caractéristiques du vieillissement est l'amélioration de la sénescence cellulaire (arrêt irréversible du cycle cellulaire régulé, par exemple, par l'attrition des télomères/les dommages à l'ADN évoqués par une réponse aux dommages à l'ADN dépendante de p53-, dans laquelle p53 est activé).

Une accumulation excessive de cellules sénescentes, qui diminuent la régénération tissulaire et sont résistantes à l'apoptose (par exemple, par la régulation positive des protéines antiapoptotiques de la famille des lymphomes Bcl-2/Bcell lymphome-2, entraînant une résistance aux signaux induisant l'apoptose), peut provoquer des effets nocifs. processus sur les cellules environnantes par sécrétion d'agents pro-inflammatoires (facteurs SASP, par exemple, IL-1,) et d'autres composants (par exemple, IGF-1) [2,191,194,195].

Par exemple, des études antérieures montrent que l'administration aiguë d'IGF-1 peut favoriser la prolifération et la survie cellulaires, tandis que l'administration prolongée d'IGF-1 favorise l'arrêt de la croissance cellulaire et la sénescence (et cette dernière améliore les processus de vieillissement et inhibe la tumorigenèse) via SIRT1. inhibition et augmentation de l'activité de p53 (par augmentation de l'acétylation) [196] et suppression de l'autophagie (par exemple, via mTOR) [197] (Figure 1).
En effet, SIRT1 peut inhiber non seulement les dommages à l'ADN mais également la sénescence cellulaire via la désacétylation (inhibition) de p53, entraînant des effets anti-âge (198). Contrairement à la sénescence cellulaire, la quiescence cellulaire se produit lorsque les niveaux de nutrition ou de facteurs de croissance sont très faibles (ou absents), conduisant à un arrêt réversible du cycle cellulaire. Dans cet état, les cellules peuvent empêcher l’initiation de la sénescence cellulaire [199] et jouer un rôle dans le maintien de la souche [200]. Quel que soit le maintien de l’équilibre cellulaire, la sénescence des cellules est une arme à double tranchant [2].

Par exemple, la sénescence cellulaire peut réduire la fibrose hépatique [201], favoriser la réparation des tissus et jouer un rôle non seulement dans les processus physiologiques, mais également physiopathologiques (par exemple, l'embryogenèse et la cicatrisation des plaies) [195] et prévenir le développement du cancer [202], mais elle est exagérée. l'atténuation des processus de sénescence cellulaire et l'accumulation de cellules sénescentes peuvent générer (ou favoriser) le vieillissement et, par conséquent, le développement de maladies liées à l'âge, telles que la maladie d'Alzheimer et le cancer [192, 195, 203-205].

Ainsi, les médicaments contre la sénescence cellulaire nécessitent une attention particulière. Dans des conditions de manque de glucose, l'activation de p53 induite par l'AMPK potentialise la survie cellulaire (arrêt métabolique dépendant de p53-), mais une activation excessive (durable) de l'AMPK conduit à une sénescence cellulaire accrue dépendant de p53- [206, 207]. Cependant, non seulement l’activation du SIRT mais aussi de l’AMPK peuvent améliorer la sénescence cellulaire via, par exemple, l’inhibition des médiateurs pro-inflammatoires [5,81,82] (Figure 1).

2.7. Perte de protéostase et épuisement des cellules souches

Une altération de l'homéostasie des protéines (perte de protéostasie) en raison de l'âge peut également être à l'origine du vieillissement et des maladies associées (par exemple, les maladies neurodégénératives) conduisant à une dérégulation de la synthèse, de la dégradation et de l'agrégation, de la désagrégation, de l'assemblage, du repliement et du trafic des protéines [208 ].

Par exemple, l'activité du système f ubiquitine-protéasome et l'autophagie ont diminué avec l'âge [209], tandis que l'activité accrue du réseau f protéostasie (par exemple, autophagie améliorée) a prolongé la durée de vie et la durée de vie [210]. L'inhibition des voies mTOR (par exemple, par restriction calorique via une diminution de la synthèse des protéines et l'activation de l'autophagie) peut améliorer l'homéostasie des protéines et prolonger la durée de vie [211, 212] (Figure 1).

Il a été démontré que le maintien de la protéostase mitochondriale prolongeait la durée de vie et réduisait l'agrégation de la protéine A dans les modèles de la maladie d'Alzheimer [213]. De plus, une diminution de l'activité de la voie fautophagie-lysosomale pourrait jouer un rôle dans le développement de la maladie d'Alzheimer et de la maladie de Parkinson ainsi que d'autres maladies neurodégénératives (77).

En effet, l'activation de la mitophagie (par laquelle le système pathologique de l'autophagie-lysosomal déplace les mitochondries endommagées/dysfonctionnelles) a pu augmenter la durée de vie des vers et inverser les déficits cognitifs dans les modèles de maladie d'Alzheimer (214, 215). L'activation de l'AMPK pourrait participer au maintien de la protéostase via l'inhibition de mTOR et la phosphorylation de eIF2 (facteur d'initiation eucaryote 2 ; entraînant une atténuation de la synthèse protéique) et via l'activation de l'autophagie [79,80] (Figure 1). De plus, il a également été démontré que l'autophagie pouvait être améliorée via l'inhibition de mTOR par SIRT1 (216) (Figure 1).

Ainsi, l’activation de l’AMPK/SIRT1 et l’inhibition de l’activité de mTOR (mTORC1, mais pas mTORC2 car cette dernière est nécessaire à l’autophagie) pourraient être une cible prometteuse dans la thérapie anti-âge [77]. En effet, le vieillissement et les maladies associées à l’âge peuvent réguler positivement mTORC1 [77]. 69]. L'épuisement des cellules souches peut jouer un rôle dans le vieillissement et l'apparition de maladies liées à l'âge à travers la perte de la capacité de régénération des cellules, des tissus, des organes et des organes.

Par exemple, l'activité et le nombre de cellules hématopoïétiques et de cellules souches intestinales diminuent avec l'âge, entraînant une diminution du nombre de cellules lymphoïdes et de la réponse immunitaire adaptative, une augmentation du risque de développement d'anémie et du nombre de cellules myéloïdes, ainsi que des dysfonctionnements des fonctions intestinales. . De plus, une diminution liée à l'âge de la fonction n d'autres cellules souches, telles que les cellules souches neuronales, a également été démontrée (71).

Il a été suggéré que le vieillissement des cellules souches pourrait être provoqué par plusieurs facteurs, tels que les dommages et mutations de l'ADN, la sénescence cellulaire, les défauts de protéostase, le dysfonctionnement mitochondrial et l'attrition des télomères (63,71).

Ainsi, nous pouvons conclure que l'activation des voies de signalisation modulées par l'AMPK/SIRT, l'inhibition des effets de mTOR (par exemple, par l'inhibition de la voie IIS) et la modulation de l'expression des gènes (par exemple, par les inhibiteurs de HDAC) peuvent atténuer les processus de vieillissement (marques) de manière directe et indirecte. manière (par exemple, l'amélioration de l'une des caractéristiques du vieillissement, telle que l'attrition des télomères, peut améliorer d'autres caractéristiques du vieillissement, telles que la sénescence et le dysfonctionnement mitochondrial), conduisant à une durée de vie prolongée et retardant l'apparition de maladies neurodégénératives.

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