Effets bénéfiques des suppléments cétogènes exogènes sur les processus de vieillissement et les maladies neurodégénératives liées à l'âge, partie 2

Les SIRT et l'AMPK jouent également un rôle dans la modulation de la durée de vie. L'activation des voies médiées par l'AMPK par de faibles niveaux d'énergie joue un rôle dans l'inhibition de la production de glucose, l'augmentation de l'activité de la bêta-oxydation (brûlure des graisses) et la promotion des fonctions mitochondriales et de la biogenèse mitochondriale [79,80] (Figure 1).

En tant que principaux producteurs d’énergie au sein de la cellule, les mitochondries ont un impact qui va bien au-delà. Ces dernières années, de plus en plus d’études ont montré que la fonction des mitochondries est étroitement liée à nos capacités cognitives et à notre mémoire. Cette connexion offre une nouvelle façon de mieux comprendre et de prévenir les troubles cognitifs et la perte de mémoire.

Le rôle des mitochondries va au-delà de la reproduction et du maintien de la fonction cellulaire. De nouvelles recherches montrent que les mitochondries jouent un rôle crucial dans la régulation du métabolisme cellulaire, la réduction des dommages cellulaires et le maintien de la santé. Leur lien avec la mémoire, les capacités cognitives et bien plus encore découle de leur rôle essentiel dans le processus d’approvisionnement en énergie au sein des cellules. Les cellules du cerveau consomment beaucoup d’énergie et ont besoin d’une grande quantité d’énergie pour maintenir des activités métaboliques normales. Un approvisionnement énergétique insuffisant affectera la survie et le fonctionnement des neurones, entraînant des problèmes tels qu’une perte de mémoire et des troubles cognitifs.

La fonction des mitochondries est affectée par diverses substances et activités vitales. Par exemple, l’exercice et la perte de poids favorisent la prolifération et le fonctionnement efficace des mitochondries. Une bonne nutrition et une consommation accrue d’aliments riches en antioxydants peuvent également améliorer l’efficacité du travail mitochondrial et réduire les dommages cellulaires.

Bien que la fonction mitochondriale soit liée à notre mémoire et à nos capacités cognitives, toutes les conditions n’affectent pas négativement les mitochondries. Éviter le stress excessif, réduire la pollution de l’air et apprendre à réguler les émotions positives sont également étroitement liés à la santé mitochondriale.

En résumé, les mitochondries sont intégralement liées à notre mémoire et à nos capacités cognitives. Maintenir de bonnes habitudes de vie et prendre soin de votre corps et de votre santé contribuera à maintenir la santé mitochondriale et à évoluer vers la santé mentale. On peut voir que nous devons améliorer la mémoire, et Cistanche deserticola peut améliorer considérablement la mémoire, car Cistanche deserticola a des effets antioxydants, anti-inflammatoires et anti-âge, qui peuvent aider à réduire l'oxydation et les réactions inflammatoires dans le cerveau, protégeant ainsi le santé du système nerveux. De plus, Cistanche deserticola peut également favoriser la croissance et la réparation des cellules nerveuses, améliorant ainsi la connectivité et le fonctionnement des réseaux neuronaux. Ces effets peuvent contribuer à améliorer la mémoire, l’apprentissage et la vitesse de réflexion, et peuvent également prévenir le développement de dysfonctionnements cognitifs et de maladies neurodégénératives.

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L'AMPK exerce son effet sur le métabolisme énergétique par phosphorylation, par exemple, (i) des ACC (acétyl-CoA carboxylases), telles que l'ACC1, dont l'inhibition de l'ACC1 conduit à une amélioration de l'oxydation des acides gras/de l'oxydation mitochondriale et à la suppression de la lipogenèse ; et (ii) le facteur de transcription SREBP1 (protéine 1 de liaison aux éléments régulateurs des stérols).

L'effet inhibiteur de l'AMPK entraîne une réduction de la synthèse des acides gras [80]. Il a été suggéré que l'activation de l'AMPK pourrait constituer une cible thérapeutique anti-âge prometteuse, par exemple en améliorant le dysfonctionnement mitochondrial. L’activation de l’AMPK diminue non seulement l’activité des voies anabolisantes et l’augmentation de l’activité des voies cataboliques, entraînant une augmentation de l’activité des voies génératrices d’énergie (ATP) et une diminution des processus de consommation d’énergie (ATP), mais augmente également la durée de vie des patients diabétiques. ,80].

De plus, une augmentation de l'activité de l'AMPK diminue l'expression des cytokines pro-inflammatoires, modulant ainsi la communication intercellulaire (Figure 1) par l'inhibition des produits finaux de glycation avancée (AGE), provoquant une augmentation du niveau de facteur de transcription NF-κB (facteur nucléaire kappa-light- activateur de chaîne des cellules B activées) ARNm et protéines [81].

Cependant, l'activation de l'AMPK peut supprimer l'inflammation via l'inducteur de réponse inflammatoire NF-κB par d'autres voies, par exemple en déclenchant l'activité inhibitrice de SIRT1, PGC-1 (récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes / coactivateur PPAR 1 ), FOXO et p53 ( protéine suppresseur de tumeur du facteur de transcription 53) sur la signalisation NF-κB ou via l'inhibition du stress de l'activateur NF-κB ER (réticulum endoplasmique) et du stress oxydatif (82). De plus, l'AMPK peut augmenter l'activité de la PGC-1 non seulement directement (par phosphorylation, avant la désacétylation ultérieure de la PGC1- par SIRT1) [83] mais également via l'arrêt de l'effet inhibiteur de la PGC-1 de mTORC1 [66 ] (Figure 1).

Il a également été démontré que la restriction calorique peut exercer son effet sur la durée de vie grâce aux SIRT [84], les SIRT sont donc considérés comme des facteurs anti-âge putatifs. Les SIRT, tels que SIRT1 et SIRT3, peuvent détecter de faibles niveaux d'énergie via la détection de niveaux élevés de NAD+. Les SIRT sont des histones désacétylases HDAC de classe III, dont les enzymes utilisent la coenzyme NAD+ pour éliminer les groupes acyle de protéines, tels que les résidus acétyl-lysine des histones et non -histones, telles que PGC-1, FOXO, p53 et NF-κB [69,85].

En cas de privation de nutriments (restriction calorique), le niveau d'une désacétylase SIRT1 détectant les nutriments est élevé (ce qui, par exemple, augmente la production hépatique de glucose via la PGC-1), mais son niveau est réduit par la suralimentation [86, 87]. Il a été démontré que l'activation (surexpression) de SIRT1 peut augmenter la durée de vie et avoir un rôle atténuant dans tous les processus liés à l'âge (marqueurs) (Figure 1) et dans plusieurs maladies, telles que les maladies neurodégénératives [88-90]. En effet, l’expression de SIRT1 diminue avec l’âge, par exemple dans le cerveau [91].

De plus, il a également été démontré qu'une diminution du niveau de SIRT1 dans la microglie peut conduire à un déclin cognitif (déficits de mémoire médiés par Tau) lors du vieillissement et à une neurodégénérescence par régulation positive de l'IL -1 (interleukine -1) [91]. Il a également été démontré que la restriction calorique peut atténuer la progression de la maladie d'Alzheimer, par exemple en diminuant l'accumulation de plaque A [92] et en favorisant la longévité et le vieillissement en bonne santé [93], probablement via l'activation de SIRT1 [93-95], alors qu'un apport calorique plus élevé peut augmenter le risque. du développement de la maladie d'Alzheimer [96].

La réduction des niveaux de SIRT1 a également été démontrée dans le cortex pariétal chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, associée à l'accumulation de A et de Tau [97], alors que l'activation de SIRT1 peut supprimer l'agrégation de -synucléine [98]. Il a été démontré que la neuroprotection évoquée par SIRT1-peut évoquer non seulement une diminution de l'excitotoxicité et de la neurodégénérescence [99,100], mais également une amélioration de la durée de vie et une durée de vie prolongée, probablement grâce à l'activation de la PGC-1 (régulation de la biogenèse mitochondriale). (Figure 1) et FOXO (amélioration de la réponse au stress via l'autophagie, la résistance au stress oxydatif et aux dommages de l'ADN et la capacité de FOXO30 à induire un arrêt du cycle cellulaire), ainsi que l'inhibition de p53 (régulation de l'apoptose et du cycle cellulaire) et de SREBP1 (régulation du métabolisme lipidique). ) activation [6,88,101,102].

Ces voies peuvent conduire à atténuer les effets des maladies neurodégénératives, telles que la maladie d'Alzheimer et la sclérose latérale amyotrophique via, par exemple, la désacétylation (et l'activation) générée par SIRT 1- de la PGC -1 [94].

Il a été démontré que SIRT1 peut inhiber le vieillissement cellulaire via p53 (la désacétylation inhibe ainsi à la fois p53 et son activité pro-apoptotique) [103] et peut moduler le développement (le destin) des cellules progénitrices neurales [104]. Il a également été démontré que le niveau cellulaire de NAD+ diminuait avec l'âge (évoqué, par exemple, par des dommages accumulés à l'ADN au cours du vieillissement), entraînant une diminution de l'activité SIRT, un dysfonctionnement mitochondrial [88, 105] et le développement de maladies liées à l'âge, telles que des maladies neurodégénératives [106]. Par conséquent, les outils thérapeutiques, tels que l'administration de différents médicaments et thérapies métaboliques, qui augmentent les niveaux de NAD+, peuvent évoquer des effets apaisants sur les processus et les maladies liés au vieillissement, ainsi que favoriser la longévité [6,106] (Figure 1).

Il a également été démontré que la mutation, l'absence de variantes génétiques ou l'inactivation du récepteur insuline/IGF-1, ainsi que la restriction calorique (inhibant la signalisation insuline/IGF-1)(Figure 1), prolongent la durée de vie, non uniquement chez différents animaux, comme les souris mais aussi les inhumains [6,107,108] via la voie PI3K (phosphatidyl inositol-3-kinase)/Akt/FOXOs favorisant la défense contre le stress.

Dans ces conditions (par exemple, diminution du taux d'insuline provoquée par une restriction calorique), les FOXO non phosphorylés peuvent être transportés vers le noyau pour favoriser la transcription de plusieurs gènes (à savoir, leur phosphorylation empêche leur translocation vers le noyau), conduisant à une résistance accrue au stress, à un arrêt du cycle cellulaire, à des dommages. réparation et longévité accrue (durée de vie) [72,109].

2.2. Raccourcissement des télomères et instabilité du génome

La longueur réduite des séquences ribonucléoprotéiques répétitives aux extrémités distales des chromosomes eucaryotes (télomères) au cours de la division cellulaire a été démontrée au cours du vieillissement physiologique (« naturel ») des mammifères (110).

Cependant, si la longueur des télomères est trop courte, cela peut provoquer des dommages aux molécules d'ADN, une sénescence cellulaire, des dysfonctionnements mitochondriaux (diminution de la biogenèse et des fonctions mitochondriales, ainsi qu'une augmentation du niveau de ROS/espèces d'oxygène réactives via p53-répression évoquée de la PGC -1 / ), et l'inflammation entraînant ainsi le vieillissement [110-112]. Il a également été suggéré que l'activation de l'activité de la télomérase améliore non seulement le temps de survie et augmente la durée de vie des mammifères [3,113], mais pourrait également être favorable au développement des cellules cancéreuses (par une diminution de la sénescence et de l'immortalisation) [2,114].

Ainsi, des télomères plus courts et une sénescence évoquée par une activité télomérase faible (le cas échéant) peuvent prévenir la tumorigenèse au moins chez les animaux ayant une longue durée de vie [2]. Il a également été suggéré que la télomérattrition pourrait jouer un rôle dans le développement de maladies neurodégénératives liées à l'âge, telles que la maladie d'Alzheimer (111). L'AMPK et le SIRT1 peuvent atténuer le raccourcissement des télomères lié à l'âge grâce à la PGC-1 (Figure 1), suggérant le rôle bénéfique de l'activation de l'AMPK/SIRT1 sur les maladies neurodégénératives (115).

Non seulement le raccourcissement des télomères, mais aussi l'aneuploïdie chromosomique, les mutations somatiques et les mutations de copie peuvent jouer un rôle dans les dommages à l'ADN (116). De plus, des défauts des mécanismes de réparation de l’ADN (tels que la réparation par excision de bases), des mutations de l’ADN mitochondrial et des perturbations de la lame nucléaire peuvent également générer une instabilité du génome (accumulation de dommages génétiques), un dysfonctionnement cellulaire et un vieillissement via la sénescence [63, 117-119], que les processus peuvent évoquer. (ou jouent un rôle dans) les maladies liées à l’âge [78].

En effet, les dommages à l'ADN peuvent déclencher l'apparition de maladies neurodégénératives, telles que la maladie de Parkinson et la sclérose amyotrophique latérale [120]. Des changements dans l'intégrité et la stabilité de l'ADN peuvent être provoqués à la fois par des effets exogènes (par exemple, par des agents chimiques, physiques et biologiques) et par des influences endogènes (par exemple, par une augmentation du niveau de ROS et des erreurs de réplication de l'ADN) (118).

SIRT1 a une influence positive sur la réparation de l'ADN, donc sur l'instabilité génomique (Figure 1), suggérant un atténuation de l'effet de l'activation de SIRT1 sur les maladies neurodégénératives (115).

2.3. Altérations épigénétiques

L'épigénome contient des commutateurs moléculaires par lesquels les gènes peuvent être activés ou inhibés tout au long de la vie (121). Il a été démontré que des altérations épigénétiques, telles que des changements dans les modèles de méthylation de l'ADN (dont la méthylation est inversement proportionnelle à l'activation génique), le remodelage de la chromatine, l'expression d'ARN non codants et les modifications post-traductionnelles des histones peuvent également favoriser les processus de vieillissement (78, 122).

Par exemple, il a été démontré que l’(hyper)méthylation des séquences promotrices des gènes (et en général de l’ADN) peut conduire à l’inactivation de gènes liés par exemple à l’apoptose [123], alors que l’hypométhylation de l’ADN favorise l’activation des gènes [124,125]. Il a également été démontré que les changements dans le schéma de méthylation de l'ADN (hyperméthylation ou hypométhylation) en fonction de l'âge pouvaient être importants dans le mécanisme du vieillissement [126] et utilisés comme horloge du vieillissement (par exemple, un lien entre la méthylation de la méthylcytosine/ADN et l'âge a été démontré) [125,127 ].

Une diminution globale de la méthylation de l'ADN (dont l'hypométhylation peut induire une instabilité génomique associée à l'âge et une perte de l'intégrité des télomères) et une hyperméthylation spécifique au site des séquences promotrices ont été observées selon l'âge (122-124, 128). Une étude précédente a montré que l'hypométhylation induite par l'âge était corrigée par la restriction calorique (129).

Il a été suggéré que la restriction calorique peut réguler positivement la transcription de SIRT1, entraînant une augmentation de la désacétylation des histones et de la méthylation de l'ADN, effets qui pourraient compenser la diminution de l'activité de SIRT1 et de la méthylation de l'ADN, ainsi qu'une augmentation de la désacétylation des histones avec l'âge et l'augmentation de la durée de vie. (par exemple, en maintenant un modèle de méthylation de l'ADN et une stabilité génomique adéquats) [90, 130] (Figure 1).

Les histones acétyltransférases (HAT) peuvent attacher des groupes acétyle aux histones, entraînant une augmentation de la charge positive et une atténuation de l'interaction avec l'ADN, améliorant ainsi la transcription de l'ADN. À l’inverse, les HDAC peuvent éliminer les groupes acétyle des histones, ce qui améliore l’interaction entre les histones et l’ADN, entraînant une diminution de la transcription.

Par conséquent, les antagonistes des HDAC pourraient faciliter la transcription de l’ADN [131, 132]. Sur la base des résultats ci-dessus, l'expression des gènes peut être bloquée (inhibée) non seulement par la méthylation de l'ADN (par exemple, la méthylation des séquences promotrices des gènes), mais également par la désacétylation des histones, la désactivation continue des gènes pouvant être un facteur important dans le vieillissement progressif. ].

De plus, la méthylation et la déméthylation des histones (par les histones méthyl transférases et déméthylases) ainsi que l'acétylation et la désacétylation des histones (par les HAT et les HDAC) peuvent moduler la durée de vie, le vieillissement et les maladies liées à l'âge (124, 133, 134). Par exemple, la désacétylation évoquée par SIRT1- de l'homéobox 1 Nk2 peut prolonger la durée de vie et retarder les processus de vieillissement chez la souris (133). Il a été démontré que les inhibiteurs des HDAC (HDAC de classes I, II et IV), tels que la Trichostatine A, peuvent être efficaces dans le traitement des maladies neurodégénératives et dans l'allongement de la durée de vie (135, 136).

De plus, les inhibiteurs de HDAC ont diminué la mort des motoneurones, amélioré les performances motrices, augmenté la durée de survie et entraîné une prolongation de la vie dans un modèle murin de sclérose latérale amyotrophique (137), restauré l'apprentissage de la peur, diminué l'accumulation d'A et amélioré les performances cognitives dans des modèles murins. de la maladie d'Alzheimer [138,139] et généré une neuroprotection dans un modèle de la maladie de Parkinson [140].

Il a également été suggéré que les miARN (microARN ; une classe de petits ARN silencieux non codants, qui jouent un rôle dans la régulation de la traduction de l'ARNm) pourraient favoriser la longévité et jouer un rôle à la fois dans la neurodégénérescence et les maladies neurodégénératives liées à l'âge (141, 142). Par exemple, la régulation hippocampique positive de miR-181 et la diminution associée de l'expression de SIRT1 et, par conséquent, la réduction de la plasticité synaptique ont été démontrées dans un modèle murin de la maladie d'Alzheimer (143).

En réponse à des dommages graves et persistants à l'ADN (par exemple, par le stress oxydatif), la poly(ADP-ribose)-polymérase-1 (PARP-1) activée ajoute des unités ADP-ribose aux histones, conduisant à la promotion de la relaxation de la chromatine [144], améliore la PARylation (générant des polymères PAR comme effet épigénétique) sur les sites de dommages à l'ADN (altération) [63] et induit la mort des cellules neuronales via la modulation de l'expression des gènes et du dysfonctionnement mitochondrial [145].

De plus, une activation excessive de PARP1 a été démontrée dans le vieillissement et les maladies neurodégénératives entraînant un dysfonctionnement mitochondrial, une neuroinflammation, une dérégulation ionique et une dérégulation de l'autophagie (et de la mitophagie ; par exemple, via l'activation de mTOR) (144, 146). Par exemple, PARP1 améliore l'inflammation via NF-κB, diminue le niveau de NAD+ et l'activité SIRT1, et joue un rôle dans le raccourcissement des télomères et, par conséquent, améliore la sénescence, conduisant à une neurodégénérescence et à une durée de vie réduite (144, 146, 147). À mesure que l'activité de SIRT1 diminue par âge [91], dans ces conditions, l'acétylation (activation) de PARP1 et la neuroinflammation évoquée par PAPR1- peuvent être augmentées. Cependant, pour conserver ses fonctions via la préservation des niveaux de NAD+, SIRT1 est capable de désactiver (désacétyler) Parp1 [148].

De plus, une expression accrue et une activation excessive de PARP1 ont été démontrées dans la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer et la sclérose latérale amyotrophique (145, 149, 150). Comme cela a été démontré, l'accumulation de A et de -synucléine peut générer l'activation de PAPR1 via, par exemple, une augmentation du niveau de ROS ; ainsi, une activité accrue de PARP1 aggrave les symptômes de la maladie d'Alzheimer et de la maladie de Parkinson en favorisant l'agrégation de l'A et de la -synucléine, respectivement (145, 149).

Par conséquent, l’inhibition de PARP1 peut atténuer la neuroinflammation, la dérégulation de l’autophagie et le dysfonctionnement mitochondrial, inhibant ainsi le développement de maladies neurodégénératives liées à l’inflammation (âge) (ou atténuer leurs symptômes), par exemple via l’activation de SIRT1 (146, 151).

Il a également été démontré qu'une augmentation du niveau de HB peut évoquer une régulation épigénétique (post-traductionnelle) des gènes par -hydroxybutyrylation des histones, entraînant la régulation de l'expression des gènes, adaptant ainsi les cellules à une source d'énergie cellulaire modifiée (152).

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