Avantages et mécanismes des polysaccharides des herbes médicinales chinoises pour la thérapie anti-ostéoporose

Contact : Audrey Hu Whatsapp/hp : 0086 13880143964 E-mail :audrey.hu@wecistanche.com

Shan shan Lei a,1, Jie Su d,1, Yang Zhang a,1, Xiao wen Huang a, Xu ping Wang a, Min Cong Huang b,*, Bo Li c,*, Dan Shou a,d,**
a * Département de médecine, Académie de médecine traditionnelle chinoise du Zhejiang, Hangzhou, Zhejiang 310007, République populaire de Chine
b * Centre d'évaluation de la sécurité, Hangzhou Medical College, Hangzhou, Zhejiang 310053, République populaire de Chine
c * Université de technologie du Zhejiang, Hangzhou, Zhejiang 310014, République populaire de Chine
d * Université de médecine chinoise du Zhejiang, Hangzhou, Zhejiang 310053, République populaire de Chine

Résumé

L'ostéoporose est une maladie osseuse métabolique systémique avec un taux d'incidence croissant. Les herbes médicinales chinoises ont une longue histoire de traitement des maladies osseuses. Les polysaccharides sont une catégorie importante de composés phytochimiques dans les herbes médicinales chinoises, et leurs bienfaits pour la santé ont accru l'intérêt du public. De nombreuses études ont indiqué que les polysaccharides présentent des effets anti-ostéoporose en équilibrant la résorption osseuse et la formation osseuse, mais les effets et mécanismes détaillés n'ont pas été systématiquement résumés. Nous avons effectué une revue complète de la littérature pour consolider les études pour la période 2000-2021 en effectuant des recherches électroniques sur les bases de données PubMed, CNKI, VIP et Wanfang. Au total, les polysaccharides de 19 types d'herbes médicinales chinoises dans 54 études ont montré des propriétés protectrices de l'homéostasie osseuse. Des expériences in vivo et in vitro ont démontré que les polysaccharides présentent des propriétés dans le traitement de l'ostéoporose post-ménopausique, de l'ostéoporose sénile et de l'ostéoporose secondaire induite par les glucocorticoïdes, en particulier l'ostéoporose post-ménopausique. De plus, un certain nombre de voies de signalisation, telles que la voie de signalisation Wnt/-caténine, la voie de signalisation BMP/SMAD/RUNX2, la voie de signalisation OPG/RANKL/RANK, la voie de l'apoptose et les facteurs de transcription, sont régulées par les polysaccharides et participent à l'amélioration de la structure osseuse. homéostasie. Cette revue permettra de mieux comprendre les effets anti-ostéoporotiques des polysaccharides et les modulations concomitantes des voies de signalisation.

Mots clés:Polysaccharides, Plantes médicinales chinoises, Mécanismes, Homéostase osseuse

Herbe médicinale chinoise--Cistanche, est bon pour la lutte contre l'ostéoporose

1. Introduction

L'ostéoporose est une maladie osseuse métabolique systémique caractérisée par une détérioration de la microarchitecture, une faible masse osseuse et un risque accru de fractures. Selon les résultats de la première enquête épidémiologique sur l'ostéoporose menée par la Commission nationale de la santé de Chine en 2018, le taux de prévalence de l'ostéoporose chez les femmes de plus de 50 ans a atteint 32,1 %, tandis que celui chez les femmes de plus de 65 ans était de 51,6 %. Environ 10 millions de personnes de plus de 50 ans aux États-Unis souffrent d'ostéoporose et 34 millions de personnes sont à risque de contracter cette maladie. Au Royaume-Uni, 50 % des femmes de plus de 50 ans et 20 % des hommes souffrent de fractures ostéoporotiques [1]. Les fractures fragiles causées par l'ostéoporose peuvent entraîner une augmentation de la morbidité et de la mortalité, entraînant un énorme fardeau social [2].

Un déséquilibre de l'homéostasie osseuse est bien connu pour être causé par plus de résorption osseuse médiée par les ostéoclastes que la formation osseuse médiée par les ostéoblastes n'entraîne l'ostéoporose. De nombreux facteurs conduisent à l'homéostasie osseuse, mais le mécanisme fondamental est un déséquilibre entre les ostéoblastes et les ostéoclastes, notamment (i) une différenciation et une activité réduites des ostéoblastes (OB), entraînant une réduction du dépôt osseux ; (ii) augmentation de la différenciation et de l'activité des ostéoclastes (OC), entraînant une résorption osseuse excessive ; et (iii) état inflammatoire et oxydatif [3]. De plus, les fonctions d'OB et d'OC sont régulées par une variété de facteurs de transcription et de voies de signalisation.

En Chine, plusieurs herbes médicinales chinoises qui possèdent des fonctions pour soulager les articulations et renforcer les os et les muscles sont utilisées pour le traitement de l'ostéoporose depuis des centaines d'années. Les polysaccharides sont l'un des principaux composants actifs de nombreuses herbes médicinales chinoises, telles que Polygonatum sibiricum Delar. ex Redoute, Angelica sinensis (Oliv.) Diels et Morinda Officinalis How. Pendant ce temps, il a été prouvé que les polysaccharides ont de multiples fonctions, telles que des fonctions antioxydantes [4], immunomodulatrices [5] et anti-fatigue [6]. À ce jour, de nombreuses études ont indiqué que les polysaccharides présentent des effets anti-ostéoporose en équilibrant la résorption osseuse et la formation osseuse, mais les effets et mécanismes détaillés n'ont pas été systématiquement résumés.

Dans cette revue, nous avons rassemblé un total de 54 études de polysaccharides sur la lutte contre l'ostéoporose de 2000 à 2021 ans, et des polysaccharides de 19 types d'herbes médicinales chinoises ont été recherchés. Ces études comprenaient 25 études expérimentales in vivo et 40 expériences in vitro. Le modèle animal expérimental comprenait des rats ovariectomisés (OVX), des souris SAMP6 et des poissons zèbres induits par les glucocorticoïdes (GIOP). Les cellules MCET3-E1, les BMSC, les modèles de cellules OB induites par la dexaméthasone et les modèles de cellules BMM induites par RANK ont été largement utilisés dans des expériences in vitro. Les mécanismes des polysaccharides bruts ou des polysaccharides purifiés sur l'anti-ostéoporose se sont concentrés sur la prolifération des OB ou OC, la différenciation, y compris l'expression des facteurs de transcription, les facteurs inflammatoires, les voies de signalisation telles que la voie de signalisation Wnt/-caténine, la voie de signalisation BMP/SMAD/RUNX2, Voie de signalisation OPG/RANKL/RANK, etc. Nous avons examiné les effets et les mécanismes anti-ostéoporose des polysaccharides de 19 types d'herbes médicinales chinoises et les avons résumés dans le tableau 1.

2. Polysaccharides dérivés d'herbes médicinales chinoises pour lutter contre l'ostéoporose

Parmi les 19 sortes d'herbes, 13/19 provenaient de la partie rhizome, 1/19 de la fleur, 2/19 d'une partie feuille, 1/19 d'une partie fruit et 2/19 du champignon. Toutes les preuves des polysaccharides de ces herbes médicinales chinoises pour améliorer l'homéostasie osseuse et limiter la perte osseuse sont rapportées dans les paragraphes suivants.

2.1. Polysaccharides dérivés de rhizomes d'herbes médicinales chinoises

Achyranthes bidentata Blume (AC, "Niu xi"), Morinda Officinalis How (MO, "Ba-Ji-Tian"), Curculigo orchioides Gaertn (CO, "Xian Mao"), Cynomorium solarium Rupr. (CY, "Suo yang"), Cistanche deserticola Ma (CD, "Rou Cong Rong") et Cibotium barometz (L.) J. Sm (CB, "Gou Ji") sont des plantes médicinales chinoises qui "tonifient les reins et renforcer les os" et sont particulièrement appliqués pour le traitement de l'ostéoporose post-ménopausique. Les principaux composés actifs des polysaccharides auraient des effets bénéfiques exacts pour la lutte contre l'ostéoporose dans les modèles de rat OVX. Il a été rapporté que les polysaccharides bruts d'AC [7,8], MO [9–11], CO [12], CY [17] et ABPB-3 [13] (un polysaccharide purifié d'AC) augmentent la densité osseuse. densité minérale (DMO), améliorer les indices biomécaniques des fémurs chez les rats OVX et réguler la microarchitecture de l'os trabéculaire après une administration continue pendant près de 3 mois. Pendant ce temps, l'ABPB -3 pourrait également augmenter les taux d'ostéocalcine sérique (OCN) [13], de protéine glutamate osseuse (BGP) et de désoxypyridinol urinaire (DPD) [15]. Dans une expérience in vitro, des polysaccharides de CB (CBP) et un nouvel hétéropolysaccharide homogène COP70–3 de CO ont augmenté l'activité de la phosphatase alcaline (ALP) et amélioré le taux de minéralisation [12] [16]. Un autre polysaccharide purifié, COP90–1, issu du CO a favorisé la prolifération et la différenciation de l'OB primaire de souris [17]. De plus, deux nouveaux polysaccharides d'ABW50-1 et d'ABPB-3 d'AC ont considérablement augmenté la masse osseuse dans les modèles de poisson zèbre GIOP [18] [13]. Les polysaccharides de CD (CDP) ont remarquablement amélioré les dommages histopathologiques osseux et favorisé la formation de nouvel os chez les souris SAMP6 [45].

Astragali Radix (AS, "Huang qi"), Angelica sinensis (Oliv.) Diels (AN, "Dang Gui") et Hedysarum Polyporus Hand.-Mazz. (HP, « Hong qi ») sont des herbes médicinales chinoises qui « complètent le qi et nourrissent le sang ». Il a été rapporté que les polysaccharides AS (ASP) étaient capables d'inverser la diminution de la masse osseuse, d'augmenter l'ALP et la BGP sériques et de réguler les indices biomécaniques du fémur chez les souris OVX et les rats souffrant d'ostéoporose induite par Dex et induite par le stress dans une dose dépendante. manière [20,21]. Les polysaccharides de l'AN (ANP) ont augmenté le nombre de trabécules et favorisé la réparation des lésions osseuses chez les rats diabétiques de type 2. Dans une étude in vivo, 40 mg/L d'ASP ont augmenté le nombre de nodules de calcium et l'activité de l'ALP dans les BMSC induites par 25,5 mmol/L de glucose [22]. L'ANP et les polysaccharides de HP (HPP) semblent améliorer la prolifération de l'OB et renforcer l'activité de l'ALP de manière dose-dépendante [23,24].

Polygonatum sibiricum Delar. ex Redoute (RP, "Huang Jing") et Dendrobium officinale Kimura et Migo (DO, "Tie pi shi hu") sont des herbes médicinales chinoises qui "nourrissent le Yin". Des études in vivo ont démontré que les polysaccharides de RP (RPP) pouvaient augmenter significativement la DMO totale et améliorer la microstructure trabéculaire osseuse des rats OVX après administration continue [25,26] et pourraient également améliorer les symptômes dans un modèle de fracture ostéoporotique [27]. Les polysaccharides DO (DOP) ont empêché la dégradation de la microstructure trabéculaire et amélioré BS/TV, Tb. N, et la réduction du modèle d'ostéoporose induite par l'âge Tb.Sp [28]. De même, l'administration quotidienne de polysaccharides de Gastrodia elata Bl. (GA, "Tian ma") et Saposhnikovia divaricata (Turcz.) Schischk. (SA, "Fang Feng") a également augmenté la DMO [29,30] et les taux sériques de Ca2 plus , Mg2 plus et P2− [31] dans le modèle OVX.

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2.2. Polysaccharides dérivés des feuilles d'herbes médicinales chinoises

Epimedium brevicornum Maxim (EB, "Yin Yang Huo") est une feuille très populaire, traditionnellement utilisée pour traiter les maladies osseuses et le dysfonctionnement des gonades dans la médecine chinoise depuis des milliers d'années. L'EB pourrait soulager les symptômes post-ménopausiques et inhiber l'ostéoporose et d'autres maladies liées à la perte osseuse. Une étude in vitro récente a indiqué que le polysaccharide EB (EBP) pourrait stimuler et améliorer la prolifération et la différenciation des cellules OB induites par la dexaméthasone [32].

Hairyvein Agrimonia Herb and Bud (AP, "Xian he cao") appartient aux Rosaceae et est utilisé en médecine chinoise pour le traitement du diabète et de l'arythmie. Un polysaccharide hydrosoluble (APP-AW) a été isolé de l'AP, et trois dérivés sulfatés (S1, S2 et S3) de l'APP-AW pourraient inhiber l'apoptose dans un modèle OB induit par la dexaméthasone [33].

2.3. Polysaccharides dérivés de champignons et de champignons d'herbes médicinales chinoises

La médecine chinoise de Poria cocos (Schw.) Wolf. (PO, "Fu ling") a été utilisé pour l'alimentation quotidienne et la médecine en Chine et dans d'autres pays asiatiques depuis des années. En tant qu'agent antioxydant classique, le PO a plus récemment présenté des avantages pour le traitement de l'angine de poitrine, de l'hypertension et du métabolisme osseux. Le polysaccharide PO (POP) est un composé actif et primaire extrait du PO. Une étude in vivo a indiqué que le traitement POP altérait la formation d'OC induite par RANKL dans les cellules RAW264.7 et BMMS de manière dose-dépendante et atténuait l'activité de résorption [34].

Polystictus versicolor (L.) Fr. (TV, "Yun Zhi") est l'un des champignons médicinaux les plus populaires de Coriolus Versicolor (L. ex Fr.) Quel en raison de ses divers composants biologiquement actifs. Il a été démontré que les polysaccharopeptides de TV (TVP) ont des fonctions immunorégulatrices chez des rats normaux et des rats diabétiques de type I (DM). Une étude récente a démontré que la TVP était un traitement efficace de l'ostéoporose chez les rats diabétiques. Par rapport au groupe modèle, la TVP a atténué la détérioration osseuse induite par le DM, comme déterminé par l'augmentation du volume osseux du tibia proximal, du nombre de trabécules et de la résistance de l'os fémoral (charge maximale de 11 %, rigidité de 22 % et module de 14 %) et par réduisant la porosité corticale fémorale de 25 % [35].

2.4. Polysaccharides dérivés d'autres herbes médicinales chinoises

Lycium chinense Miller (LY, "Gou qi"), appartenant à Lycium barbarum L., est largement distribué dans le nord-ouest de la Chine, et ses fruits sont connus pour jouer un rôle dans l'intervention dans le métabolisme post-ménopausique. Des modèles de rongeurs d'ostéoporose induite par une carence en œstrogène post-ménopausique et d'ostéoporose induite par la dexaméthasone ont montré que la LYP pouvait fournir un traitement efficace contre l'ostéoporose. Des études in vivo ont démontré que le polysaccharide LY (LYP) augmentait significativement

DMO lombaire et poids sec des fémurs chez les rats OVX après 12 semaines de traitement, amélioration de la structure osseuse trabéculaire et réduction de l'absorption lacunaire [24]. De plus, le LYP a également augmenté le calcium sanguin, la teneur en PAL et la DMO chez les rats atteints d'ostéoporose induite par les glucocorticoïdes [36].

Carthamus Flos (SF, "Hong Hua") de Carthamus tinctorius L. a été utilisé en médecine chinoise pour le traitement des accidents vasculaires cérébraux et des maladies coronariennes. Des expériences pharmacologiques modernes ont également démontré que les polysaccharides isolés de SF (SFP) possèdent une valeur thérapeutique potentielle pour le traitement de l'ostéogenèse imparfaite et de l'ostéoporose. Des études in vitro ont montré que la SFP pouvait augmenter de manière dose-dépendante la prolifération de l'OB primaire et la minéralisation et que cette amélioration s'accompagnait d'une augmentation de l'activité de l'ALP et de l'expression de la synthèse du collagène [37].

3. Mécanisme par lequel les polysaccharides améliorent l'homéostasie osseuse en régulant OB et OC

3.1. Mécanisme par lequel les polysaccharides favorisent la formation osseuse médiée par les ostéoblastes

L'OB subit quatre étapes dans la formation osseuse, y compris la prolifération des ostéoblastes, la maturation de la matrice extracellulaire, la minéralisation de la matrice extracellulaire et l'apoptose des ostéoblastes. De nombreux facteurs, tels que les voies de signalisation et les facteurs de transcription, peuvent réguler ces étapes et, en fin de compte, réguler la formation osseuse. Ici, nous résumons les facteurs de transcription et les voies de signalisation par lesquelles les polysaccharides affectent la formation osseuse dans l'OB. Les mécanismes de la formation osseuse médiée par OB et de la régulation polysaccharidique de la fonction OB qui sont impliqués dans notre recherche sont présentés dans les Fig. 1 et 2.

Fig. 1. Résumé des mécanismes de l'ostéoporose impliqués dans notre recherche. Promouvoir (→), inhiber (⊥). Dans les BMSC, la liaison des protéines Wnt avec les récepteurs frizzles liés à la membrane et le co-récepteur LRP5/6 initie le complexe Axin1 inhibe l'ubiquitination et la dégradation de la -caténine et accélère sa translocation dans le noyau [38]. Cette -caténine nucléaire se lie et co-active les membres de la famille des facteurs de transcription T-cell factor/lymphoid-enhancing factor (TCF/LEF) active les gènes cibles en aval, tels que Runx2 et Osterix (Osx), conduisant ainsi à une promotion pour la différenciation et la prolifération des OB [32]. DKK-1 inhibe la liaison de Wnt aux récepteurs frizzled et LRP5/6, la voie de signalisation wnt/-caténine est bloquée. Dans l'OB, les protéines morphogénétiques osseuses (BMP) se lient au récepteur BMP (BMPR), activent les protéines SMAD1/5/8 qui pénètrent dans le noyau, puis régulent l'expression du gène RUNX2. Runx2 peut se combiner avec le facteur de liaison au noyau pour former une structure dimère hétérologue, puis se lier à l'ADN, induisant l'expression de gènes liés à la formation osseuse, tels que Osx, la protéine glutamate osseuse (BGP) et l'ALP. PIP3 produit par l'activation de PI3K se lie au domaine PH à l'extrémité N d'Akt, transloque Akt vers la membrane plasmique, qui catalyse la phosphorylation des sites Akt ser473 et Thr308. Après activation d'Akt, il favorise l'expression des facteurs pro-apoptotique en aval de bax-2, caspase 3 et inhibe le facteur anti-apoptotique de BCL-2. Dans le pré-OC, IL-1, IL-6 et NF-κB actif TNF, ce qui améliore la translocation de NF-κB dans le noyau, ce qui induit une différenciation de pré-OC en OC. Dans le CO, IL-6 se lie au récepteur de l'interleukine 6 (IL-6R), le TNF- se lie au récepteur du TNF- (TNFR), RANKL se lie au RANK et recrute en outre des facteurs liés au TNFR (TRAF) pour initier des cascades de signalisation en aval, y compris la phosphorylation de NF-κB, la phosphorylation de p38, JNK et ERK1/2. Le résultat final de la signalisation RANKL-RANK est l'activation des facteurs de transcription des ostéoclastes, tels que NF-κB, protéine activatrice 1 (AP{ {55}}), protéine proto-oncogène (FOS) et facteur nucléaire activé des lymphocytes T activés (NFATc1). NFATc1 a induit l'expression de gènes spécifiques aux ostéoclastes tels que la phosphatase acide tartrate-résistante (TRAP) et la cathepsine K (Ctsk), ce qui conduit à la différenciation et favorise la maturation de l'OC.

Fig. 2. Résumé des polysaccharides et des mécanismes possibles impliqués dans le traitement de l'ostéoporose. ACP : polysaccharide d'Achyranthes bidentata Blume ; ASP : polysaccharide d'Astragali Radix ; ANP : polysaccharide d'Angelica Sinensis (Oliv.) Diels ; APP : polysaccharide de Hairyvein Agrimonia Herb and Bud ; COP : polysaccharide de Curculigo orchioides Gaertn ; CYP : polysaccharide de Cynomorium songaricum Rupr ; CDP : polysaccharide de Cistanche deserticola Ma ; CBP : polysaccharide de Cibotium barometz (L.) J. Sm ; DOP : polysaccharide de Dendrobium officinale Kimura et Migo ; EBP : polysaccharide d'Epimedium brevicornum Maxim ; WSS25 : polysaccharide de Gastrodia elata Bl. ; HPP : polysaccharide de Hedysarum Polyporus Hand.-Mazz. ; LYP : polysaccharide de Lycium chinense Miller ; MOP : polysaccharide de Morinda Officinalis How ; POP : polysaccharide de Poria cocos (Schw.) Wolf. ; RPP : polysaccharide de Polygonatum sibiricum Delar. ex Redoute; SAP : polysaccharide de Sap oshnikovia divaricata (Turcz.) Schischk. ; SFP : polysaccharide de Carthami Flos. ; TVP : polysaccharide de Polystictus Versicolor (L.) Fr.

3.1.1. Facteurs de transcription

La différenciation ostéogénique des BMSC est régulée par divers facteurs de transcription, tels que le facteur de transcription lié à Runt 2/core binding factor 1 (Runx2/Cbfa1) et osterix. Cbf 1, également connu sous le nom de polyomavirus enhancer-binding protein 2 A (PEBP2 A) ou facteur 3 de leucémie myéloïde aiguë (AML3), est un facteur de transcription de la famille des gènes de structure runt. Osterix, un facteur critique qui contrôle les cibles en aval dans la formation osseuse, est un régulateur important de la différenciation OB et est le marqueur le plus précoce et le plus spécifique de la différenciation OB.

L'intervention sérique médiée par la MOP des BMSC pendant 14 jours a régulé positivement l'expression de l'ARNm de Cbf 1 et favorisé la différenciation ostéogénique [39]. Une autre étude a montré que l'expression de l'ARNm de Cbf 1 dans l'OB calvarial de rat était régulée positivement après un traitement avec un extrait aqueux de Morinda Officinalis et du sérum contenant du MOP pendant 72 h, et l'effet du MOP était meilleur que l'effet d'un extrait aqueux. de Morinda Officinalis [40]. Le MOP administré à des rats ostéoporotiques OVX pendant 30 jours a augmenté l'expression des gènes tibiaux Cbf 1 et DMP1 [10]. Un nouveau fructane d'inuline MOW90-1 isolé de MO90 a régulé positivement l'expression de Runx2 et d'Osterix et a favorisé la prolifération, la différenciation et la minéralisation des cellules MC3T3-E1 [14].

Une étude in vitro récente a évalué l'effet de l'HPP sur la différenciation ostéogénique des cellules ostéoblastiques MC3T3-E1 et a découvert que l'HPP régulait à la hausse l'activité de l'ALP de manière dose-dépendante et augmentait l'expression et l'activité transcriptionnelle de Runx2 et d'Osterix, le deux gènes maîtres de différenciation OB [24]. Liao et al ont découvert que l'ANP pouvait notamment réguler à la hausse l'expression de l'ARNm de CyclinD1, Runx2 et Osterix [22,23]. L'ASP a également augmenté l'expression de CyclinD1 et favorisé la prolifération [41].

3.1.2. Voie de signalisation Wnt/-caténine

La voie de signalisation Wnt/-caténine joue un rôle important dans l'auto-renouvellement, la différenciation directionnelle, la prolifération des préostéoblastes, la formation d'OB et l'apoptose des BMSC. Dans le processus de promotion de la différenciation OB, Wnt contrôle les gènes de différenciation OB en régulant le niveau de -caténine dans les BMSC. La signalisation Wnt activée pourrait favoriser l'agrégation de la -caténine, entraînant la différenciation OB et la formation osseuse. L'expression de Wnt3a et Wnt10b dans les BMSC peut activer la voie de signalisation Wnt/-caténine et favoriser la prolifération des BMSC [42]. DKK-1 est un inhibiteur de la voie de signalisation Wnt, inhibe la formation osseuse et conduit à l'ostéoporose tandis que l'antagonisme de DKK-1 peut augmenter la masse osseuse [43].

MOP a augmenté le taux de prolifération des OB in vitro, a augmenté l'activité de l'ALP et a régulé à la baisse l'expression protéique de DKK-1 [44]. Une étude plus approfondie in vivo des mécanismes moléculaires à l'origine de l'effet anti-ostéoporose du CDP indique que l'atténuation de la dégénérescence osseuse est associée à l'activation de la voie de signalisation Wnt/-caténine [45]. L'intervention RPP a amélioré l'activité ALP des BMSC de manière dose-dépendante, amélioré de manière significative la capacité de minéralisation des cellules, augmenté de manière significative l'expression des gènes ALP, Runx2 et Osteocalcin dans les BMSC, régulé à la hausse de manière significative l'expression de la -caténine et favorisé la forte expression des sites de liaison du TCF. Le mécanisme peut être lié à l'activation de la voie de signalisation Wnt/-caténine et à la promotion de la différenciation des BMSC en OB [46], mais la RPP n'a eu aucun effet sur la voie BMP. Les résultats ont également démontré que la RPP favorisait la différenciation et la minéralisation de l'OB en régulant la voie de signalisation ERK/GSK-3/-caténine [47]. Li et al. ont constaté que BMP9 est la cible directe de miR-152, et ASP pourrait réguler à la baisse les expressions de miR- 152 et favoriser la régulation à la hausse de BMP9, activant ainsi la signalisation des voies PI3K/AKT et Wnt/-caténine dans les BMSC [ 41]. L'ASP atténue l'ostéoporose induite par le stress oxydatif en régulant la voie de signalisation FoxO3a/Wnt2/-caténine [48]. Le sérum médié par LYP active l'expression des protéines liées à la voie de signalisation Wnt -caténine et Wnt10b favorise la différenciation des BMSC en OB et augmente les nodules minéralisés [49].

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3.1.3. Voie de signalisation BMP/SMAD/RUNX2

La voie de signalisation BMP/SMAD joue un rôle important dans l'activation de la transcription des gènes de formation osseuse. La protéine morphogénétique osseuse II (BMP2), membre de la superfamille TGF-, est fortement exprimée dans l'OB et régule la différenciation à la fois in vitro et in vivo [50]. La BMP se lie aux récepteurs hétérodimériques pour activer les protéines SMAD, qui transactivent les gènes ostéoclastogènes soit directement, soit via Runx2 [51]. Runx2 est le gène cible en aval du mécanisme de transduction du signal BMP2/Smad et un facteur de transcription nécessaire à l'ostéoblastogenèse. Runx2 peut se combiner avec le facteur de liaison au noyau pour former une structure de dimère hétérologue, puis se lier à l'ADN, induisant l'expression de gènes liés à la formation osseuse, tels que COL-І, BGP et ALP.

Huang et al ont isolé deux nouveaux polysaccharides, CBP70-1-1 et CBP70-1-2, à partir de rhizomes de Cibotium barometz et ont découvert qu'ils pouvaient favoriser la prolifération des OB à faible concentration. CBP70-1-1 à 3,93 et ​​7,86 μM et CBP70–1-2 à 1,73 et 6,92 μM ont augmenté de manière significative l'activité ALP et les nodules minéralisés dans les cellules MC3T3-E1. De plus, CBP70-1-2 a augmenté l'expression et l'activité transcriptionnelle de BMP2, et l'expression accrue de BMP2 a ensuite stimulé le gène en aval Smad1. La phosphorylation de Smad1 est augmentée, ce qui stimule davantage le gène marqueur ostéogénique Runx2 pour favoriser la formation osseuse [50].

Une autre étude a démontré que le CEP pouvait améliorer l'information osseuse en régulant à la hausse l'expression protéique de BMP2/Smad1 et Smad5/Runx2 [52]. Chen et al ont découvert que Gastrodia elata Bl. le polysaccharide WSS25 pourrait inhiber l'expression des voies BMP2/Smad1 et inhiber la différenciation ostéoclastique [29]. La RPP a favorisé la formation osseuse chez les rats OVX en augmentant les niveaux d'ALP, d'OPG et de BGP et l'expression protéique de BMP2 [26]. L'APP a amélioré l'activité ALP, favorisé la prolifération et la différenciation de l'OB et augmenté les protéines marqueurs de différenciation de l'OB BMP2, Runx2, Osterix et Osteocalcin. Le mécanisme moléculaire était lié à l'expression accrue de miR-70 [53] et à la régulation de la voie de signalisation Wnt/-caténine [54].

3.1.4. Voies médiées par l'antiapoptose

L'apoptose, une forme de mort cellulaire programmée, joue un rôle central dans l'homéostasie tissulaire et la dérégulation de l'apoptose a été impliquée dans de nombreuses pathologies [55]. Les protéines de la famille Bcl-2 ont des activités pro- ou anti-apoptotiques et régulent la voie mitochondriale de l'apoptose en contrôlant la perméabilisation de la membrane externe mitochondriale (MOMP). MOMP est l'événement pivot de la voie apoptotique intrinsèque. Bax, qui participe à la formation des MOMP, conduit à la libération du contenu de l'espace intermembranaire mitochondrial dans le cytoplasme. Le cytochrome c libéré se lie à une protéine cytosolique contenant un domaine de recrutement de caspase (CARD) pour former l'apoptosome et par la suite pour recruter plusieurs molécules de procaspase -9, activant finalement les caspases exécutantes en aval telles que la caspase -3. Les protéines anti-apoptotiques de Bcl-2 bloquent la mort cellulaire en empêchant l'activation et l'homo-oligomérisation de Bax [56]. De plus, la protéine Bax est régulée par la phosphorylation de manière Akt-dépendante, et cet événement de phosphorylation inhibe les effets de Bax sur les mitochondries en le maintenant dans le cytoplasme [57].

Les glucocorticoïdes sont largement utilisés pour traiter les maladies inflammatoires et entraînent une apoptose des cellules OB d'environ 30 % chez les patients atteints d'ostéoporose causée par une application excessive de glucocorticoïdes. Un polysaccharide hydrosoluble (APP-AW) a été isolé d'Agrimonia pilosa, et trois dérivés sulfatés (S1, S2 et S3) de l'APP-AW ont inhibé l'apoptose dans un modèle OB induit par la dexaméthasone [33], ont inversé l'augmentation de Bax , cytochrome et caspase-3 et diminution de l'expression des protéines Bcl-2 et c-Myc dans les cellules MC3T3-E1. Une étude in vitro a montré que la MOP inhibait l'apoptose OB induite par l'acide tout-trans rétinoïque [58]. La SFP semble protéger les cellules OB de l'apoptose induite par la dexaméthasone, probablement en raison de son effet sur l'inversion de l'activation de la caspase -3 et du clivage de PARP [37]. L'EBP a régulé à la hausse l'expression de Bcl-xl et Bcl-2 et diminué l'expression de Bax et de caspase-3 via la voie de signalisation PI3K/Akt/mTOR dans l'OB induite par la dexaméthasone [32].

3.1.5. Voies médiées par le stress oxydatif

L'amélioration de la réponse au stress oxydatif au cours du vieillissement peut être un facteur important à l'origine de l'ostéoporose. Le stress oxydatif est un état pathologique qui implique une surproduction d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) dans des conditions où leur élimination est réduite. En tant qu'indicateur et régulateur des dommages oxydatifs, la voie du facteur nucléaire érythroïde 2- lié au facteur 2 (Nrf2)/hème oxygénase 1 (HO-1), qui protège contre les dommages oxydatifs et la mort cellulaire, a été la voie principal objet de recherche depuis de nombreuses années. Une étude in vivo a montré que le DOP pouvait sauver le changement induit par H2O2- du destin de différenciation BMSC et augmenter l'expression de Nrf2, HO-1 et Nqo1 [28].

3.1.6. Favorise la matrice osseuse spécifique et la minéralisation osseuse

La sialoprotéine osseuse (BSP), l'ostéopontine et l'ostéocalcine sont des marqueurs phénotypiques de l'OB mature et des marqueurs importants de la minéralisation de la matrice. L'ostéopontine est sécrétée par l'OB et participe à la minéralisation de la matrice osseuse, qui peut s'associer à l'hydroxyapatite à travers une région riche en acide aspartique et participe à la minéralisation de la matrice osseuse. La BSP, une protéine matricielle non collagène extracellulaire majeure dans le tissu osseux localisée dans la matrice minéralisée, peut favoriser la nucléation de la minéralisation de l'hydroxyapatite in vitro et augmenter l'incorporation de calcium et la formation de nodules. L'ostéocalcine, produite et sécrétée presque exclusivement par OB, se lie au Ca2 plus et est responsable de la minéralisation de la matrice osseuse [59].

MOP (50 ug⋅mL-1) a favorisé la prolifération des cellules MC3T3-E1, a favorisé la sécrétion de collagène de type 1 (COL-І) et d'ostéocalcine, et a amélioré l'activité ALP [60]. La RPP a amélioré les propriétés biomécaniques et la DMO de la fracture ostéoporotique chez le rat en réduisant la teneur en ALP osseux, TRAPa et TNF- dans l'ostéoporose du rat [25] et en augmentant les niveaux d'ALP, d'OPG et de BGP et l'expression protéique de BMP2 [ 26]. Un polysaccharide purifié ABW70-1, isolé de radix achyranthis bidentatae, a favorisé la prolifération des cellules MC3T3-E1, l'augmentation de l'activité ALP, la formation de nodules minéraux et l'expression génique d'Osterix, d'ostéocalcine et de BSP, et a favorisé différenciation ostéogénique [8].

Cistanche tubulosa est bénéfique pour les os

3.2. Mécanisme par lequel les polysaccharides inhibent la résorption osseuse médiée par les ostéoclastes

La résorption osseuse est le résultat de l'interaction entre le CO activé et la matrice osseuse. Le rôle de l'OC dans la résorption osseuse comprend principalement quatre étapes : l'adhésion et la polarisation des ostéoclastes, l'acidification du microenvironnement de la résorption osseuse, la dégradation de la matrice osseuse et le transport par endocytose. Dans le processus d'adhésion et de polarisation des ostéoclastes, les précurseurs des ostéoclastes sont recrutés à la surface de l'os sous l'action de l'intégrine et se différencient en OC stimulés par le M-CSF, le RANKL et les cytokines. Dans ce processus, les facteurs de transcription et les cytokines telles que IL-1 et IL-6 peuvent également favoriser la différenciation. Par la suite, l'OC génère un microenvironnement acide entre la cellule et la surface de l'os [61] et les OC matures sécrètent une variété d'enzymes, y compris la protéine kinase K, les métalloprotéinases matricielles (MMP) et la phosphatase acide tartrate-résistante [62] pour dégrader la matrice osseuse. Les mécanismes de la résorption osseuse médiée par les ostéoclastes et de la régulation polysaccharidique de la fonction OC qui sont impliqués dans notre recherche sont présentés dans les Fig. 1 et 2.

3.2.1. Facteurs de transcription

La différenciation de l'OC est régulée par divers facteurs de transcription. Au cours de l'ostéoclastogenèse, NFATc1, qui appartient à la superfamille de transcription NFAT, est généralement reconnu comme un facteur de transcription essentiel qui régule l'expression des gènes ostéoclastogènes induits par RANKL [63]. NFATc1 est un facteur de transcription nucléaire en amont qui joue un rôle clé dans la régulation de l'expression de nombreux gènes spécifiques aux ostéoclastes [64], tels que la phosphatase acide tartrate-résistante (TRAP), l'intégrine 3-, la cathepsine K (Ctsk), et MMP-9, qui sont impliqués dans la régulation de la différenciation, de la fusion et de l'activation des ostéoclastes. Pendant ce temps, Ctsk et MMP-9 dégradent la matrice osseuse organique et contribuent à l'activité de résorption osseuse [65].

Une étude in vivo a démontré que WSS25 (GAP) pouvait inhiber la différenciation ostéoclastique au stade précoce et inhiber l'expression des gènes spécifiques à la formation des ostéoclastes TRAP, NFATc1, MMP-9 et CtsK dans les cellules RAW264.7 induites par RANKL de manière dose-dépendante [29]. D'autres recherches ont montré que le mécanisme moléculaire de WSS25 dans la formation des ostéoclastes se faisait par l'inhibition de l'expression de la voie BMP2/Smad1 [29]. RPP a régulé négativement l'activité ostéoclastique de manière dose-dépendante, y compris une diminution de l'expression de TRAP, MMP-9, CtsK et NFATc1 dans les cellules RAW264.7 induites par RANKL [66]. De plus, l'expression de miR -1224 et la molécule de ciblage clé Limd1 dans la voie de signalisation Hippo dans les macrophages dérivés de la moelle osseuse (BMM) ont été régulées à la baisse par la RPP [67]. De plus, une enquête in vitro a montré que le CDP inhibait la différenciation des ostéoclastes induite par RANKL à partir des BMM et supprimait la fusion des ostéoclastes en inhibant l'activité de résorption de l'hydroxyapatite et en régulant à la baisse les niveaux d'ARNm des marqueurs ostéoclastiques de NFATC1, MMP9, Ctsk et TRAP [19]. Une autre étude a rapporté que la RPP réduisait également l'expression de gènes spécifiques, notamment TRAP, MMP-9, CtsK et NFATc1, lors de la formation de l'OC [66].

3.3.2. Voie de signalisation OPG/RANKL/RANK

Le système d'axes OPG/RANKL/RANK est un facteur clé dans la régulation de la différenciation des ostéoclastes et de la résorption osseuse [68]. Le rang, également connu sous le nom de membre 11a de la superfamille TNFR, joue un rôle crucial dans l'ostéoclastogenèse. RANKL se lie au rang et recrute en outre des facteurs liés au TNFR pour initier des cascades de signalisation en aval, notamment p38, JNK et ERK. Le résultat final de la signalisation RANKL-RANK est l'activation de facteurs de transcription des ostéoclastes tels que NF-κB, la protéine activatrice 1 (AP - 1), la protéine de liaison à l'élément de réponse à l'adénosine monophosphate cyclique (CREB) et la protéine t-nucléaire activée. factor-1 (NFATc1), qui induisent tous l'expression de marqueurs ostéoclastiques, tels que TRAP, 3 intégrine et CtsK [69]. L'OPG est un membre de la superfamille des récepteurs du TNF et est également connu sous le nom de facteur inhibiteur de l'ostéoclastogenèse (OCIF), qui peut antagoniser de manière compétitive RANKL, inhibant ainsi la différenciation de l'OC [70].

L'ACP a augmenté de manière dose-dépendante les marqueurs de formation osseuse de l'OC et du BAP sériques et a diminué les marqueurs de résorption osseuse du sérum TPACP5b, NTX et CTX chez les rats OVX, et le mécanisme peut être lié à l'augmentation de l'expression des protéines OPG et RANK dans le tissu de la moelle osseuse et la diminution de l'expression de RANKL, entraînant ainsi une inhibition de la résorption osseuse [7]. De plus, l'ACP a inhibé la phosphorylation induite par RANKL de la voie MAPK [71]. Le CYP [15] a augmenté le taux sérique d'OPG et diminué le RANKL et le rapport RANKL/OPG chez les rats modèles d'ostéoporose OVX. L'ASP a augmenté le taux sérique d'OPG, diminué le RANKL et le rapport RANKL/OPG, et diminué significativement les taux de TNF- et d'IL-2, entraînant l'inhibition de l'activité de différenciation des ostéoclastes [20,21].

3.3.3. Voie de signalisation ERK/JNK

La voie de signalisation ERK / JNK est impliquée dans la prolifération et la différenciation cellulaire, et ERK1 / 2 activé par la phosphorylation se transloque du cytoplasme au noyau, ce qui médie l'activation transcriptionnelle de AP -1, c-Fos et c-Jun et favorise la prolifération et la différenciation des CO. La régulation à la baisse de p38, ERK et JNK a inhibé l'expression de NFAcT1 et de c-Fos dans l'ostéoclastogenèse induite par RANKL. Le traitement avec des inhibiteurs de ERK ou de JNK a significativement diminué le nombre de production d'OC et d'IL-6 [72]. Les mécanismes potentiels de POP dans l'ostéoclastogenèse ont été appariés aux voies de signalisation JNK et ERK (phosphorylation ERK1/2 supprimée, expression de STAT3 et JNK1/2) [34]. Pour confirmer le traitement efficace de l'ostéoporose, d'autres recherches in vivo sont nécessaires.

3.3.4. Facteurs inflammatoires régulés

De nombreux facteurs inflammatoires favorisent la différenciation OC en médiant l'expression de RANKL [73]. Le TNF- est un puissant inducteur de la résorption osseuse et joue un rôle important dans le métabolisme osseux, qui peut induire directement la formation d'OC à partir de précurseurs OC en présence de M-CSF ou en l'absence de RANKL en activant la signalisation NF-κB [74] et induisent l'expression de RANK dans les précurseurs d'OC [75]. La cytokine pro-inflammatoire IL-1 est un puissant stimulateur de la différenciation des OC et de la résorption osseuse en induisant l'expression de RANKL [76]. L'IL-6 induit l'ostéoclastogenèse et l'activation de l'OC via l'induction de l'expression de RANKL dans les cellules OB et stromales [77].

Zhu et al. ont constaté que la MOP réduisait les niveaux d'expression sériques de l'IL-6 et du TNF- [10]. Ren et al. ont indiqué que l'administration de LYP pendant 90 jours réduisait significativement la teneur en IL-6 dans le sérum [78]. L'ASP a un effet protecteur sur la perte osseuse chez les souris OVX en réduisant significativement les concentrations de TNF- et en inhibant l'ostéoclastogenèse [20]. Après traitement avec ASP, les niveaux accrus de TNF- et d'IL -2 ont été significativement diminués dans un modèle de rat d'ostéoporose induite par la dexaméthasone, et l'effet anti-inflammatoire était lié à la régulation de la flore intestinale [21]. L'administration de polysaccharide SA (SAP) pendant 70 jours a réduit de manière significative les taux sériques d'IL-6 et de TNF- [30,31]. D'autres ont rapporté que la RPP pouvait inhiber la résorption osseuse en réduisant la teneur en TRAPa et en IL-1, IL-6 et TNF- sériques chez les rats ostéoporotiques [25,27].

Cistanche tubulosa anti-ostéoporose

4. Conclusions

En conclusion, des expériences in vivo et in vitro ont démontré que les polysaccharides présentent des propriétés pour le traitement de l'ostéoporose post-ménopausique, de l'ostéoporose sénile et de l'ostéoporose secondaire induite par les glucocorticoïdes, en particulier l'ostéoporose post-ménopausique, en favorisant la différenciation et l'activité OB et en diminuant la différenciation et l'activité OC. Les mécanismes par lesquels les polysaccharides améliorent l'homéostasie osseuse comprennent principalement la voie de signalisation Wnt/-caténine, la voie de signalisation BMP/SMAD/RUNX2, la voie de signalisation OPG/RANKL/RANK, la voie de signalisation ERK/JNK, la voie d'apoptose et les facteurs de transcription. Cette revue fournira une meilleure compréhension des effets anti-ostéoporotiques des polysaccharides et de la modulation des voies de signalisation, ce qui est utile pour fournir une base théorique des polysaccharides pour une application clinique.

5. Perspectives d'avenir

Plusieurs études avaient démontré sans équivoque les effets bénéfiques des polysaccharides sur l'ostéoporose dans des expériences in vitro et in vivo. À l'heure actuelle, bien qu'aucune recherche clinique n'ait été rapportée sur le traitement de l'ostéoporose avec des polysaccharides d'herbes médicinales chinoises, de nombreuses applications cliniques des polysaccharides ont été explorées et évaluées dans le traitement d'autres maladies, telles que la tumeur [79], Type 2 Diabète [80]. Parmi eux, le polysaccharide Poria cocos, le polysaccharide Astragali Radix et le polysaccharide Lycium chinense Miller ont été approuvés par le CFDA comme matières premières. Les herbes médicinales chinoises résumées dans cet article ont une longue histoire dans le traitement clinique des maladies osseuses, des expériences in vitro et in vivo montrent également que les polysaccharides extraits de ces herbes ont un effet sur les patients atteints d'ostéoporose. Par conséquent, nous considérons que d'autres recherches cliniques pour confirmer leur effet anti-ostéoporose aideront à promouvoir le développement des polysaccharides des plantes médicinales chinoises en aliments fonctionnels ou en médicaments.

Cependant, dans le processus de développement de polysaccharides à partir d'herbes médicinales chinoises, plusieurs points doivent être pris en compte et étudiés plus avant. Premièrement, les polysaccharides possèdent les caractéristiques d'un poids moléculaire élevé et d'une structure complexe, une étude plus approfondie pour explorer la relation entre les activités biologiques des polysaccharides et les structures chimiques est nécessaire.

En outre, une plus grande attention devrait être accordée à l'effet des polysaccharides sur la flore intestinale du tractus gastro-intestinal. Les polysaccharides sont représentés par leur faible biodisponibilité, qui dépend de la dégradation se produisant au niveau du métabolisme de premier passage et de l'absorption par le tractus gastro-intestinal [81]. De nombreuses études ont montré que le tractus gastro-intestinal est impliqué dans la survenue et le développement de l'ostéoporose [82–84]. La question de savoir si et comment les polysaccharides participent au métabolisme osseux en régulant la flore intestinale n'est pas encore claire et pourrait présenter une nouvelle stratégie polysaccharidique pour le traitement de l'ostéoporose.

Remerciements

Les travaux de recherche ont été soutenus financièrement par la Fondation nationale des sciences de Chine (n° 82003977, 81803760, 82004022), le projet du Fonds d'excellence pour les jeunes talents de la province du Zhejiang en médecine traditionnelle chinoise (n° 2020ZQ011) et les grands projets de médecine traditionnelle chinoise en Chine. Province du Zhejiang (2018ZY003), Programme de recherche fondamentale sur le bien-être public de la province du Zhejiang (LGF20H060006), Programme des sciences et technologies médicales et de la santé de la province du Zhejiang (2020KY507).

Herbe médicinale chinoise--Cistanche, est bon pour la lutte contre l'ostéoporose

Tiré de :' Bénéfices et mécanismes des polysaccharides des herbes médicinales chinoises pour la thérapie anti-ostéoporose' parShan shan Lei a, et al.

---Journal international des macromolécules biologiques 193 (2021) 1996–2005