La souche du cancer rencontre l'immunité : du mécanisme à la thérapie (partie 1)

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Les cellules souches cancéreuses (CSC) sont des cellules auto-renouvelables qui facilitentinitiation tumorale, favoriser les métastases et améliorerrésistance à la thérapie anticancéreuse. Des analyses transcriptomiques sur de nombreux types de cancer ont révélé une association importante entresoucheetsignatures immunitaires, impliquant potentiellement une interaction biologique entre ces caractéristiques caractéristiques du cancer. De nouvelles preuves expérimentales ont étayé l'influence des CSC sur les cellules immunitaires, y compris les macrophages associés aux tumeurs, les cellules suppressives dérivées de myéloïdes et les lymphocytes T, dans le microenvironnement tumoral et, réciproquement, l'importance de ces cellules immunitaires dans le maintien de la souche et de la survie des CSC. niche. Cette revue couvre les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents aux interactions symbiotiques entre les CSC et les cellules immunitaires et comment ceshétérotypiquela signalisation maintient un écosystème favorisant la tumeur et informe les stratégies thérapeutiques interceptant cette co-dépendance.

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INTRODUCTION

Le paradigme des cellules souches cancéreuses (CSC) est né de l'étude deleucémie aiguë myéloïde(AML), qui a identifié une sous-population de cellules CD34*/CD387 moins différenciées possédant une capacité de renouvellement de type cellule souche et une capacité d'initiation de tumeur robuste (Lapi-dot et al, 1994). Des cellules cancéreuses dotées de ces propriétés biologiques ont depuis été détectées dans pratiquement toutes les tumeurs solides, y compris le mélanome et les cancers du cerveau, du sein, du côlon, de la thyroïde, du pancréas, de la prostate, du foie, des poumons, des ovaires, de la tête et du cou et de l'estomac (Turdo et al ,2019). L'importance clinique et biologique des CSC a été renforcée par une corrélation positive entre les signatures des cellules souches et une faible survie (Ben-Porath et al, 2008). Bien que les CSC partagent des propriétés et des marqueurs de surface avec les cellules souches normales (Turdo et al., 2019), ils maintiennent leur capacité de renouvellement via des voies de signalisation altérées spécifiques avec des modèles communs et uniques dans de nombreux types de tumeurs (Figure 1). Par exemple, les CSC du cancer du sein montrent le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR) activé par l'iso-forme d'épissage standard CD44 (CD44) / transducteur de signal et activateur de la transcription 3 (STAT3), le hérisson sonique activé par la boîte à fourche C1 (FOXC1) ( SHH) et les voies NOTCH activées par la sphingosine-1-phosphate (S1P)/S1PR3- (Han et al, 2015 ; Hirata et al, 2014 ; Zhang et al, 2019b). d'autres types de cancer, tels que les gliomes et les cancers du côlon, de l'estomac et de la prostate, sont maintenus via CD133-phosphatidylinositol-3-kinase (Pl3K)/protéine kinase B(AKT, protéine G riche en leucine- Voies NANOG médiées par le récepteur couplé 5 (LGR5) WNT / -caténine et la protéine POZ de type speckle (SPOP) (Morgan et al., 2018; Wang et al., 2010b, 2019a; Wei et al., 2013; Zhang et al., 2019c) Ces modèles associés au SCC démentent un degré élevé de complexité biologique et de spécificité de type de tumeur.

Les traits caractéristiques des CSC sont bien établis et comprennent l'auto-renouvellement, la capacité d'initiation de tumeurs clonales, le potentiel de repopulation clonale à long terme et la plasticité entre les états souches et non souches (Plaks et al., 2015). Cette plasticité est particulièrement pertinente car elle permet aux CSC de s'adapter et de survivre face aux perturbations thérapeutiques ainsi qu'aux stress biologiques en constante évolution du microenvironnement tumoral (TME) tout au long de l'évolution tumorale (Agliano et al., 2017 ; Hatina, 2012 ; Müller et al., 2020 ; Plaks et al., 2015). Mécaniquement, il a été démontré que le rôle des CSC dans l'initiation de la tumeur, la métastase et la résistance au traitement est déterminé par les interactions entrecellules cancéreuseset les cellules hôtes dans le TME (Ayob et Ramasamy, 2018 ; Plaks et al, 2015), où les molécules et les voies à l'origine de la biologie du SCC alimentent souvent plusieurs caractéristiques du cancer (Figure 1). Par exemple, la capacité d'initiation des tumeurs des CSC est liée à leur souche induite par le facteur de transcription région déterminante du sexe Y-box 2 (SOX2), qui régule également à la hausse les gènes régissant les caractéristiques du cancer de la prolifération, de la survie et de l'invasion (Boumahdi et al ., 2014 ; Zhou et al, 2009).Dans le cas de la marque de métastase, les signatures de cellules souches sont corrélées positivement avec une propension métastatique accrue (Ayob et Ramasamy, 2018) ; de plus, diverses voies du SCC et les processus biologiques associés contribuent à chaque étape du processus métastatique - de la dissémination à la formation de niche métastatique à la croissance d'organes distants - en induisant une transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT, stimulant la production d'exosomes à partir de cellules myéloïdes et régulant positivement les facteurs dérivés de niche , tels que le facteur de croissance analogue à l'insuline-1 (IGF-1) et l'interleukine (L)-6, respectivement (Agliano et al., 2017 ; Ayob et Ramasamy, 2018 ; Shiozawa et al En effet, des preuves expérimentales et cliniques démontrent que les CSC dans les tumeurs primitives diffusent et colonisent les sites distaux (de Sousae Melo et al., 2017) et que leur localisation sur le front invasif est corrélée négativement avec la survie des patients (Kodama et al., 2017 Enfin, en ce qui concerne la résistance au traitement, les voies du SCC modifient les molécules de signalisation régissant le métabolisme des médicaments (par exemple, une expression élevée des protéines de transport de la cassette de liaison à l'ATP qui augmententefflux de droguetaux), EMT (par exemple, augmentation de l'expression de SOX2, du facteur de transcription de liaison à l'octamère 4 [OCT4] et de NANOG) et de la reprogrammation métabolique (par exemple, amélioration du transporteur de glucose 1, de la phosphorylation oxydative et de l'activité des espèces réactives de l'oxygène ; Ayob et Ramasamy, 2018 ). La plasticité phénotypique des CSC peut contribuer à d'autres caractéristiques du cancer via leur capacité à se transdifférencier en péricytes, cellules endothéliales et fibroblastes, contribuant ainsi à l'angiogenèse tumorale, au développement de la niche des cellules souches et à l'inflammation (Figure 1 ; Cheng et al, 2013 ; Dongre et Weinberg, 2019 ; Huet al., 2016 ; Nair et al., 2017 ; Ricci-Vitiani et al., 2010 ; Wang et al., 2010a). Cette plasticité se reflète également dans la capacité des cellules cancéreuses "différenciées" à réadopter un état de CSC immature, un processus de dédifférenciation qui peut être stimulé par des signaux émanant du TME, y compris les macrophages associés aux tumeurs (TAM), suppresseurs myéloïdes (MDSC), les lymphocytes T, les fibroblastes associés au cancer (CAF) et d'autres cellules immunitaires (Plaks et al., 2015). Plus particulièrement, la forte connexion CSC-cellule immunitaire a été mise en évidence par des études de profilage impartiales, montrant une forte corrélation négative entre la souche des cellules cancéreuses et les signatures d'immunité anti-tumorale dans 21 types de tumeurs solides (Miranda et al, 2019). Plus précisément, l'augmentation du caractère souche était associée à une réduction des cellules immunitaires anticancéreuses, y compris les cellules CD8 plus T, les cellules tueuses naturelles (NK) et les cellules B, et à une polarisation accrue des macrophages infiltrants (Miranda et al, 2019). De même, l'atlas du génome du cancer (TCGA) et les analyses de puces à ADN tissulaires ont révélé que la souche des cellules cancéreuses est corrélée négativement avec les cellules T CD4 plus et CD8 plus activées dans les tumeurs solides (Hou et al., 2019; Malta et al, 2018).

Ces découvertes in silico sur le cancer humain concordent bien avec les découvertes expérimentales émergentes d'études sur divers modèles murins de cancer humain. Il a été démontré que la proportion de CSC dans le mélanome dépend de la souche de souris immunodéprimée spécifique utilisée, ce qui suggère un rôle important du système immunitaire dans la régulation des CSC (Quintana et al., 2008). D'autre part, les CSC peuvent façonner un TME spécifique par leur régulation des cellules immunitaires. Par exemple, l'expression du marqueur CSC et de la kinase 1 de type doublecortine régulatrice (Westphalen et al., 2014) est corrélée positivement avec une abondance de TAM et de cellules T régulatrices (cellules T-reg) et une expression élevée de facteurs qui inhibent CD8 plus la cellule T activité (Wu et al, 2020). CKLF-like MARVEL contenant le domaine transmembranaire 6, qui est exprimé sur les membranes plasmiques des cellules cancéreuses, peut améliorer la souche du SCC via la voie WNT / -caténine, supprimer l'immunité antitumorale via la régulation positive du ligand de mort programmé 1 (PD-L1), et réduisent les lymphocytes T CD8* et CD4* dans de nombreux types de cancer, y compris le carcinome épidermoïde de la tête et du cou (SCCHN) (Chen et al., 2020a), le mélanome et le cancer du sein (Burr et al, 2017 ; Mezzadraet al ,2017). La protéine associée à la masse grasse et à l'obésité (FTO) est une déméthylase de degré A et surexprimée dans la LAM. L'inhibition de FTO altère la souche des cellules souches leucémiques et reprogramme la réponse immunitaire en supprimant les gènes de point de contrôle immunitaire, tels que LILRB4 (membre 4 de la sous-famille B des récepteurs de type immunoglobuline leucocytaire), sensibilisant ainsi les cellules AML à la cytotoxicité médiée par les cellules T (Suet al, 2020). De même, les analyses de séquençage d'ARN unicellulaire (ARN-seq) de la LAM ont révélé une sous-population de cellules LAM de type souche qui co-expriment des gènes liés à la souche et à l'amorçage myéloïde (van Galen et al, 2019). De plus, les exosomes dérivés du SCC, qui transfèrent la cargaison entre les cellules (Mathieu et al, 2019), peuvent améliorer la survie des neutrophiles suppresseurs pour favoriser la croissance du cancer du côlon (Hwang et al, 2019). Ce profil de souche et de transcription immunitaire partagé s'aligne sur la découverte récente selon laquelle le manque de Dligands membres du groupe 2 tueur naturel, qui définit les cellules souches de la leucémie, contribue à leur échappement sélectif de la surveillance immunitaire médiée par les cellules NK (Paczulla et al., 2019). En plus de ces cellules immunitaires, les CAF et leurs interactions avec les CSC sont également importants pourtumorigenèseetrésistance à la thérapie(Chan et al, 2019). Ensemble, ces résultats mettent en évidence un lien intime entre les molécules et les mécanismes régissant la biologie du SCC et l'immunité tumorale dans de nombreux types de tumeurs.

En résumé, l'accumulation de preuves translationnelles et expérimentales souligne la myriade d'interactions et les rôles biologiques tumoraux entrelacés des CSC et des cellules immunitaires, en particulier les cellules myéloïdes (TAM et MDSC) et les cellules T. Cette revue résume les connaissances actuelles sur la diaphonie moléculaire et l'impact fonctionnel de ces interactions symbiotiques sur les caractéristiques du cancer. En ce qui concerne les cellules myéloïdes, nous mettons en évidence TAM et MDSC individuellement, bien qu'elles partagent la même origine cellulaire et des fonctions similaires pour supprimer l'immunité anti-tumorale médiée par les lymphocytes T (Engblom et al., 2016). Ces connaissances émergentes fournissent une feuille de route pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques anticancéreuses qui perturbent ce circuit dynamique dans des types de tumeurs spécifiques.

Diaphonie CSC-TAM

Impact des CSC sur la biologie des macrophages

Les facteurs sécrétés par divers types de cellules dans le TME, y compris les CSC, sont connus pour recruter et polariser les TAM (Chen et al., 2017, 2019a, 2020b ; Colegio et al, 2014). Ces TAM proviennent de macrophages dérivés de la moelle osseuse (BMDM) et de macrophages locaux résidant dans les tissus (par exemple, la microglie dans le cerveau, les cellules de Kupffer dans le foie et les macrophages alvéolaires dans les poumons), qui proviennent de cellules souches hématopoïétiques et de progéniteurs l'ensemencement dans les tissus embryonnaires (par exemple, le sac vitellin pour la microglie et le foie fœtal pour les cellules de Kupffer et les macrophages alvéolaires), respectivement (Figure 2 ; Pathria et al., 2019). ligand 2 (CCL2), CCL3, ligand de chimiokine à motif CXC 14 (CXCL14) et lysyl oxydase (LOX), qui sont sécrétés par les cellules cancéreuses, les macrophages et d'autres cellules stromales dans le TME (Chen et al., 2019a; Pathria et al., 2019; Wei et al., 2020. De plus en plus de preuves montrent que les CSC contribuent également à l'infiltration des macrophages et de la microglie via des molécules et des mécanismes distincts dans divers cancers (Figure 2; Tableau 1). Il convient de noter que certaines de ces chimiokines sont spécifiquement produit par les CSC, qui met en évidence un rôle unique des CSC dans la régulation de l'infiltration de TAM. Par exemple, la périostine (POSTN) est préférentiellement exprimée et sécrétée par les CSC dans le glioblastome (GBM) et le cholangiocarcinome (CCA), qui à son tour recrute les BMDM par liaison avec l'intégrine xvB3 (Zeng et al, 2018 ; Zhou et al., 2015).

Les changements génétiques et épigénétiques dans les CSC régulent la production de chimiokines. Par exemple, le déficit en PTEN ou la surexpression de l'AKT dans les GSC et les cellules souches neurales régule à la hausse LOX et CXCL12B, qui recrutent les TAM via 1 intégrine (Chen et al., 2019a) et le récepteur de chimiokine à motif CXC 4 (CXCR4) (Chia et al., 2018), respectivement. GSC optiques isolées du Nf1loxneo ; Le modèle de souris de gliome de bas grade GFAP-Cre sécrète CX3CL1 et CCL5 pour recruter la microglie, et cet effet est encore amplifié par la perte de Pten (Guo et al, 2019b). De même, le déficit en F1 dans les GSC humaines peut favoriser l'infiltration des macrophages et de la microglie, bien que les chimiokines régulées par NF 1- ne soient pas connues (Wang et al, 2017). Dans de nombreux types de tumeurs, l'amplification du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et la mutation peut favoriser la souche du SCC et le recrutement de macrophages (An et al, 2018 ; McCann et al, 2018 ; Rutkowska et al, 2019). Dans le cancer du foie, l'activation de l'EGFR/AKT active le complexe de facteur de transcription de membre de la famille du domaine yes-associated protein (YAP)/TEA (TEAD) dans les CSC, qui à son tour régule à la hausse les facteurs de recrutement des macrophages CCL2 et le facteur de stimulation des colonies de macrophages (M-CSF) (Guo et al.2017). Dans le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), l'augmentation de la protéase 17 spécifique à l'ubiquitine, une déubiquitinase nécessaire au trafic et à l'activité oncogène de l'EGFR mutant (McCann et al., 2018), augmente la souche des cellules cancéreuses, qui à son tour régule à la hausse l'infiltration des macrophages par production accrue de cytokines, y compris le facteur de nécrose tumorale (TNF)-a, IL-1 et IL-6 (Lu et al., 2018). Dans le cancer de la vessie, les mutations de perte de fonction du gène modificateur d'histone lysine (K)-déméthylase spécifique 6A (KDM6A) favorisent la souillure du SCC et la sécrétion d'IL-6 et de CCL2, qui à leur tour augmentent le recrutement des macrophages (Kobatake et al., 2020). Dans le GBM, les cycles de production locomotrice circadienne kaput (CLOCK), un régulateur épigénétique et circadien amplifié dans 5 % des cas, améliorent la souche de la GSC et la sécrétion de la chimiokine olfactomedine-like protein 3 (OLFML3), qui recrute la microglie dans le TME ( Chen et al., 2020b). Enfin, mise en garde, bien que de nombreuses études aient établi l'implication de facteurs dérivés du SCC dans l'infiltration des macrophages, l'inverse a également été observé en raison du génotype spécifique du SCC et de son TME unique. Par exemple, les CSC mutés TP53- et résistants au cisplatine du cancer du poumon inhibent l'infiltration de macrophages dans le TME (Xu et al., 2019).

En plus de stimuler le recrutement de TAM, les CSC peuvent influencer l'état biologique de ces macrophages. Les macrophages sont connus pour présenter un éventail de phénotypes, allant d'un phénotype anti-tumoral à pro-tumoral (anciennement appelés M1 et M2 ; Pathria et al., 2019). Une fois que les macrophages s'infiltrent dans les tumeurs, ils subissent généralement une polarisation vers un phénotype pro-tumoral, un processus piloté par des chimiokines (par exemple, IL-4 et IL-13) et des métabolites (par exemple, le lactate), qui sont dérivés à la fois des cellules cancéreuses et des cellules hôtes dans le TME (Chen et al., 2017 ; Colegio et al., 2014 ; Qian et Pollard, 2010). Plusieurs sources de preuves démontrent que les CSC peuvent en outre provoquer une polarisation anti-protumorale des macrophages. Tout d'abord, lors de la co-culture avec des CSC, les marqueurs macrophages pro-tumoraux (par exemple, CD206, IL -10 et l'arginase 1) sont régulés positivement, tandis que les marqueurs macrophages anti-tumoraux (par exemple, TNF-, oxyde nitrique synthase 2 [ NOS2] et CD86) sont régulés à la baisse (Deng et al, 2015). Deuxièmement, les CSC peuvent sécréter divers facteurs solubles qui induisent une polarisation vers un phénotype pro-tumoral (Figure 2 ; Tableau 1). Par exemple, la protéine de signalisation induite par Wnt 1 (WSP1) est préférentiellement sécrétée par les GSC dans le GBM, ce qui favorise la survie des TAM pro-tumeur par l'activation de la voie x 6 1 intégrine/AKT sur les macrophages (Tao et Al, 2020). De même, les IL -6 et IL -10 dérivés du SCC peuvent biaiser les TAM vers un phénotype pro-tumoral dans le cancer de l'ovaire (Raghavan et al, 2019), le cancer de la vessie (Kobatake et al, 2020), le GBM ( Wu et al, 2010 ; Yao et al., 2016) et le cancer du sein (Weng et al, 2019). En plus des facteurs sécrétés, les GSC libèrent des exosomes contenant le facteur d'initiation eucaryote 2, la cible mammifère de la rapamycine (mTOR) et l'éphrine. Voies de signalisation B qui abritent la membrane des monocytes et favorisent la polarisation pro-tumorale des macrophages (Gabrusiewiczet al, 2018). Enfin, dans le contexte de la nécrose tumorale dans le GBM, les particules dérivées de GSC, définies comme des "produits de type autoschizis", peuvent être englouties par les TAM, qui à leur tour régulent à la hausse L -12 pour polariser ces TAM vers un anti-tumoral phénotype (Tabu et al, 2020). Ainsi, les CSC sécrètent une variété de produits qui favorisent la polarisation des macrophages.