Chapitre 1 : Protection rénale avec les inhibiteurs du SGLT2 : effets sur les maladies rénales aiguës et chroniques

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Résumé

Objet de l'examen : Cette revue propose une évaluation narrative critique des preuves émergentes selon lesquelles les inhibiteurs du co-transporteur sodium-glucose-2(SGLT2) exercent des effets néphroprotecteurs chez les personnes atteintes de diabète de type 2.

Découvertes récentes La classe d'agents hypoglycémiants inhibiteurs du SGLT2 a récemment montré des effets bénéfiques pour réduire l'apparition et la progression des complications rénales chez les personnes avec et sans diabète. Des essais cliniques randomisés et des études d'observation dans le « monde réel », impliquant principalement des patients diabétiques de type 2, ont noté que l'utilisation d'un inhibiteur du SGLT2 peut ralentir la baisse du taux de filtration glomérulaire (TFG), réduire l'apparition de la microalbuminurie et ralentir ou inverser la progression de la protéinurie.

Sommaire: Les effets néphroprotecteurs des inhibiteurs du SGLT2 sont des effets de classe observés avec chacun des agents approuvés chez les personnes ayant un DFG normal ou altéré. Ces effets sont également observés chez les personnes non diabétiques, maigres et normotendues, ce qui suggère que les mécanismes s'étendent au-delà des effets hypoglycémiants, amaigrissants et hypotenseurs qui accompagnent leur action glucosurique chez les patients diabétiques. Un mécanisme clé est une rétroaction tubuloglomérulaire dans laquelle les inhibiteurs du SGLT2 font passer plus de sodium le long du néphron : le sodium est détecté par les cellules de la macula qui agissent via l'adénosine pour resserrer les artérioles glomérulaires afférentes, protégeant ainsi les glomérules en réduisant la pression intraglomérulaire. D'autres effets des inhibiteurs du SGLT2 améliorent l'oxygénation tubulaire et le métabolisme et réduisentinflammation rénaleet la fibrose. Les inhibiteurs du SGLT2 n'ont pas augmenté le risque d'infections des voies urinaires ou le risque delésion rénale aiguë. Cependant, l'introduction d'un inhibiteur du SGLT2 chez les patients présentant un DFG très faible n'est pas encouragée en raison d'une baisse initiale du DFG, et il est prudent d'arrêter le traitement en cas d'événement rénal aigu, d'hypovolémie ou d'hypotension.

Mots clés: Inhibiteurs du co-transporteur sodium-glucose-2(SGLT2).Maladie rénale diabétique.Maladie rénale chronique. Albuminurie. Maladie rénale aiguë

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Introduction

Les inhibiteurs du co-transporteur sodium-glucose-2(SGLT2) sont des agents hypoglycémiants qui éliminent l'excès de glucose par un effet glucosurique en réduisant la réabsorption du glucose par le filtrat rénal[1,2e]. Depuis l'introduction du premier inhibiteur du SGLT2 en 2012, la classe s'est développée pour inclure la canagliflozine, la dapagliflozine, l'empagliflozine et l'ertugliflozine en Europe et dans les Amériques, d'autres membres de la classe s'étant établis dans d'autres régions (tableau 1). Bien que conçus pour réduire l'hyperglycémie et aider au contrôle du poids corporel dans le diabète de type 2, d'autres opportunités thérapeutiques sont désormais reconnues pour les inhibiteurs du SGLT2 pour traiter les complications cardio-rénales et les comorbidités du diabète de type 2.

Les préoccupations initiales concernant les inhibiteurs du SGLT2 portaient sur les effets potentiellement néfastes sur le système rénal, en particulier l'augmentation des infections génito-urinaires, la détérioration de la santé de la vessie et l'aggravation des lésions rénales aiguës [3]. Il a également été noté avec appréhension que l'administration d'un inhibiteur du SGLT2 provoquait une baisse temporaire du taux de filtration glomérulaire et provoquait des réductions persistantes du volume plasmatique et de la pression artérielle. Cependant, les observations au courscardiovasculairedes essais de résultats et des études en conditions réelles ont identifié les effets potentiellement avantageux des inhibiteurs du SGLT2 pour réduire le risque d'apparition et de progression de plusieurs maladies cardiovasculaires et préserverfonction rénale.

Cette revue narrative, basée sur une revue de la littérature approfondie (encadré 1), offre une évaluation critique des preuves émergentes des propriétés néphroprotectrices des inhibiteurs du SGLT2. Encadré 1 Stratégie de recherche documentaire et critères de sélection. MEDLINE, PubMed et Google Scholar ont été recherchés pour des articles publiés entre janvier 2010 et mars 2021 en utilisant les termes « inhibiteur du transporteur sodium-glucose », « inhibiteur du SGLT2 et les noms génériques des inhibiteurs individuels du SGLT2 en combinaison avec le terme « maladie rénale », « insuffisance rénale aiguë, 'maladie rénale chronique', 'fonction rénale', 'diabète et 'diabète de type 2. Les études ont été sélectionnées si elles étaient menées dans des populations humaines et/ou décrivaient des mécanismes cliniquement pertinents, publiées en anglais et fournissaient des informations pertinentes. Des rapports de cas, des éditoriaux, des lignes directrices et des études précliniques ont été inclus lorsqu'ils offraient des informations ou des interprétations non disponibles dans d'autres sources.

Inhibition du SGLT2

Le développement des inhibiteurs du SGLT2 peut être retracé à partir des observations du XIXe siècle selon lesquelles la phlorizine, un glucoside, provoquait une glucosurie [4]. Des études précliniques dans les années 1980 ont montré que le traitement à la phlorizine pouvait contrôler l'hyperglycémie chez des rats partiellement pancréatectomisés, mais l'application clinique attendait des analogues synthétiques qui échappaient à la dégradation intestinale de la glucosidase et offraient une puissance et une sélectivité améliorées pour inhiber SGLT2 plutôt que SGLT1 [5,6].

Le SGLT2 se trouve presque exclusivement dans les membranes luminales des cellules épithéliales tapissant les premier et deuxième segments des tubules proximaux, où il intervient dans la réabsorption de la plupart (généralement supérieure ou égale à 90 %) du glucose filtré (Fig.1). SGLT1 dans les membranes luminales des cellules tapissant le troisième segment (droit) des tubules proximaux assure la réabsorption des faibles concentrations de glucose restant dans le tubule. Le SGLT1 est le plus abondant dans les membranes apicales des entérocytes où il intervient dans l'absorption du glucose par la lumière intestinale. Pour éviter toute interférence avec l'absorption intestinale du glucose, une sélectivité élevée pour l'inhibition de SGLT2 a généralement été préférée (tableau 1). Cependant, la canagliflozine exerce une certaine suppression du SGLT1 et la sotagliflozine est un inhibiteur du SGLT1/2 : ces deux agents peuvent retarder l'absorption intestinale du glucose avant d'être absorbé ou dégradé, ce qui facilite le contrôle glycémique prandial. Les quantités de ces agents qui sont absorbées et exposées au rein, tout en inhibant SGLT2, sont insuffisantes pour avoir un effet inhibiteur substantiel sur SGLT1 dans les tubules proximaux.

Fig.1 Principaux sites d'action des inhibiteurs du co-transporteur sodium-glucose (SGLT). SGLT2 (codé par le gène porteur de soluté slcSa2) est exprimé presque entièrement dans la membrane luminale des cellules épithéliales tapissant les premier et deuxième segments des tubules proximaux. Il s'agit d'un co-transporteur de grande capacité agissant avec une stoechiométrie sodium-glucose de 1:1 pour assurer la réabsorption de la majeure partie du glucose filtré. SGLT1 (codé par slcSal) est exprimé dans la membrane luminale des cellules tapissant le troisième segment (droit) des tubules proximaux. Il agit avec une stoechiométrie sodium-glucose de 2:1 et a une capacité inférieure mais une affinité supérieure à celle du SGLT2 pour récupérer les faibles concentrations de glucose restant dans le tubule. SGLT1 est largement exprimé et se produit le plus abondamment dans les membranes apicales des entérocytes de l'intestin grêle où il intervient dans l'absorption du glucose par la lumière intestinale. Les deux transporteurs sont des symporteurs actifs secondaires qui dépendent du gradient de sodium créé par les pompes Na plus -K十-ATPase dans les membranes basolatérales qui abaissent la concentration intracellulaire de sodium. Le glucose qui est absorbé par les co-transporteurs sodium-glucose dans les cellules des tubules proximaux et les entérocytes est éliminé à travers les membranes basolatérales et dans l'interstitium via des transporteurs de glucose facilitateurs (par exemple GLUT1 et GLUT2)

L'hyperglycémie du diabète signifie que des quantités supérieures à la normale de glucose sont filtrées des glomérules vers les tubules proximaux, et des quantités accrues sont réabsorbées, associées à une régulation positive compensatoire de l'expression de SGLT2 et SGLT1 [9]. Néanmoins, le seuil rénal en glucose est souvent dépassé et la glucosurie est favorisée par les inhibiteurs du SGLT2 qui agissent par inhibition compétitive réversible sans être eux-mêmes transportés [2e]. Ils se lient aux co-transporteurs à la surface luminale avec une plus grande affinité que le glucose et avec un temps de séjour de plusieurs minutes. Ainsi, une concentration triviale (thérapeutique) d'un inhibiteur de SGLT dans le filtrat peut empêcher la réabsorption d'une quantité importante (jusqu'à environ 100 g/jour) de glucose filtré. Bien que les inhibiteurs du SGLT2 abaissent le seuil rénal du glucose, leur effet glucosurique est auto-limitant de sorte qu'ils n'encourent pas de risque d'hypoglycémie cliniquement significative. En effet, à mesure que l'inhibiteur augmente la glucosurie, cela abaisse la glycémie de sorte que moins de glucose est filtré, et suffisamment de transporteurs actifs (non inhibés) peuvent alors réabsorber (presque toute cette quantité moindre de glucose, ce qui empêche la glycémie de descendre en dessous de l'euglycémie.

Diminution de la glycémie et perte de poids L'activité des inhibiteurs du SGLT2 est indépendante du statut insulinique, c'est-à-dire qu'elle n'est pas diminuée par une résistance à l'insuline ou un manque absolu d'insuline, permettant une diminution de la glycémie dans les diabètes de type 2 et de type 1. La dépendance vis-à-vis de l'étendue de l'hyperglycémie signifie que l'efficacité hypoglycémiante est supérieure chez les individus ayant des concentrations de glucose sanguin plus élevées et est particulièrement utile pour réduire les excursions prandiales de glucose. Les méta-analyses de la réduction de l'HbAlc avec les inhibiteurs du SGLT2 dans le diabète de type 2 ont constamment noté des réductions d'environ 0,5 à 1 % (6-11 mmol/mol) par rapport à une valeur de référence d'environ 8 % (64 mmol/ mol)[10-12]. Étant donné que les inhibiteurs du SGLT2 ont un mécanisme d'action différent de celui des autres agents hypoglycémiants, ils peuvent être utilisés en association avec d'autres agents, y compris l'insuline, et peuvent souvent réduire la quantité d'insuline nécessaire dans le diabète de type 2 et de type 1 [13,14]. Cependant, les inhibiteurs du SGLT2 ne peuvent pas remplacer le besoin d'une quantité suffisante d'insuline pour soutenir les besoins métaboliques fondamentaux. Une réduction excessive (ou un retard de démarrage) de l'insuline est généralement la cause de l'acidocétose diabétique (ACD) atypique (euglycémique) dans laquelle l'ACD survient sans hyperglycémie et révèle parfois qu'un diagnostic de diabète de type 2 est de type 1 [15].

In clinical trials with type 2 diabetes patients, the weight-reducing effect of SGLT2 inhibitors has typically been around 3 kg, leveling out by 6-12 months, although 'real-world observational studies have often noted reduc-tions>6 kg qui se poursuit au-delà d'un an. La perte de poids est généralement attribuée à la perte de calories due à la glycosurie. taux de filtration glomérulaire, médicament hypoglycémiant GLD, événement cardiovasculaire indésirable majeur MACE (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non mortel ou accident vasculaire cérébral), infarctus du myocarde IM, rapport albumine-créatinine urinaire UACR. Les valeurs pour MACE, décès CV, IM, accident vasculaire cérébral, insuffisance cardiaque, tous les décès et composite rénal sont des rapports de risque avec des intervalles de confiance à 95 %. [16, 17].

Table2 Large randomized controlled cardiovascular outcome trials(CVOTs)in which renal events were measured during treatment of type 2 diabetes patients with an SGLT2 inhibitor.BM7 body mass index, CVD cardiovascular disease,eGFR estimated glomerular filtration rate, GLD glucose-lowering drug, MACE major adverse cardiovascular event(cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction or stroke), MI/ myocardial infarction, UACR urine albumin-creatinine ratio. Values for MACE, CV death, MI, stroke, heart failure, all deaths, and renal composite are hazard ratios with 95% confidence intervals.*Renal composites varied between trials: EMPA-REG OUTCOMES.doubling of serum creatinine,eGFR≤45 ml/min/1.73 m², start renal replacement, renal death; CANVAS PROGRAM,>40% decrease in eGFR, start renal replacement, renal death: DECLARE,>40% decrease in eGFR,end-stage kidney disease, renal or CV death; VERTIS, doubling of serum creatinine, start renal replacement, renal death; CREDENCE, double serum creatinine,end-stage kidney disease, renal death or CV death: SCORED, sustained (>30 days)decrease of≥50%in eGFR, dialysis, and renal transplantation or sustained (>30 jours)DFGe de<15 ml/min/1.73="" m².**decline="" in="" the="" long-term="" rate="" of="">

Effets cardiovasculaires

Beyond glucose-lowering and weight lowering, SGLT2 inhibitors have consistently reduced blood pressure (systolic by 3-5 mmHg and diastolic by 2-3 mmHg)during clinical trials without causing hypotension [18]. SGLT2 inhibitors have also OUTCOMES, doubling of serum creatinine, eGFR≤45 ml/min/1.73 m², start renal replacement, renal death; CANVAS PROGRAM,>40% decrease in eGFR, start renal replacement, renal death: DECLARE,>40% decrease in eGFR, end-stage kidney disease, renal or CV death; VERTIS, doubling of serum creatinine, start renal replacement, renal death; CREDENCE, double serum creatinine,end-stage kidney disease, renal death or CV death; SCORED, sustained(>30 days)decrease of≥50% in eGFR, dialysis, and renal transplantation or sustained(>30 jours)DFGe de<15 ml/min/1.73="" m².**declinein="" long-term="" rate="" of="" egfr="" consistently="" reduced="" the="" risk="" of="" new="" heart="" failure="" and="" worsening="" of="" existing="" heart="" failure="" during="" clinical="" trials="" (table2).="" the="" benefit="" is="" evident="" within="" a="" few="" weeks="" of="" starting="" an="" sglt2="" inhibitor,="" occurs="" in="" people="" with="" and="" without="" diabetes,="" and="" is="" independent="" of="" the="" extent="" of="" effects="" on="" glucose,="" weight,="" or="" blood="" pressure[19-21].="" the="" improved="" prognosis="" for="" heart="" failure="" is="" also="" independent="" of="" age="" and="" is="" not="" significantly="" affected="" by="" the="" presence="" of="" ckd,="" albuminuria,="" or="" concomitant="" use="" of="" antihypertensive="" therapies.="" studies="" in="" which="" ejection="" fraction="" was="" quantified="" have="" mostly="" involved="" patients="" with="" reduced="" ejection="" fraction(hfref),="" but="" there="" is="" emerging="" evidence="" that="" sglt2="" inhibitors="" can="" also="" benefit="" those="" with="" preserved="" and="" mid-range="" ejection="" fraction.[22-25].measures="" of="" atherosclerotic="" cardiovascular="" disease(cardiovascular="" deaths,="" non-fatal="" myocardial="" infarction,="" and="" stroke)="" have="" also="" been="" reduced="" in="" some="" studies="" with="" sglt2="" inhibitors:="" these="" are="" reviewed="" in="" detail="" elsewhere="" in="" the="" context="" of="" the="" reciprocating="" interrelationships="" of="" heart="" and="" kidney="">

Maladie rénale diabétique

Tous les types de diabète sont associés à un risque accru d'insuffisance rénale (appelée néphropathie diabétique ou maladie rénale diabétique (DKD)). Ceci est généralement reconnu par une maladie rénale chronique progressive (CKD) avec un taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR)<60 ml/min/1.73m²that="" can="" be="" attributed="" to="" diabetes="" [28].="" the="" condition="" may="" be="" accompanied="" by="" micro-(uacr="" 30-300="" mg/g)or="" macro-(="">300 mg/g) albuminuria, often with an underlying glomerulopathy of thickened capillary basement membranes, diffuse mesangial sclerosis, and nodular sclerosis. The normal age-related rate of decline in eGFR（~1 ml/min/l.73m²per year wheneGFR>60 ml/min/1,73 m²） est généralement doublé dans le diabète de type 2 avec IRC et peut dépasser 3 ml/min/1,73 m² par an chez les personnes atteintes de macroalbuminurie [29]. Des études observationnelles suggèrent que 20-40 % des personnes atteintes de diabète de type 2 subissent un DFGe<60 ml/min/1.73m²,="" mostly="" amongst="" older="" patients="" and="" those="" with="" poor="" glycaemic="" control.="" type="" 2="" diabetes="" is="" also="" a="" major="" cause="" of="" end-stage="" kidney="" disease(eskd)="" requiring="" renal="" replacement="" therapy="">

Les traitements conventionnels (principalement un contrôle strict de la pression artérielle avec des inhibiteurs de l'ECA ou des ARA et un contrôle intensif de la glycémie) réduisent la progression de la DKD, mais ils n'ont pas été en mesure d'arrêter la progression de la maladie. Une multitude de preuves émergentes suggèrent maintenant que les inhibiteurs du SGLT2 peuvent protéger contre l'apparition de la DKD et ralentir la progression de la maladie indépendamment et en plus du blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS).

Maladie rénale et utilisation des inhibiteurs du SGLT2

Étant donné qu'une réduction du DFG réduit la quantité de glucose délivrée dans les tubules proximaux, l'efficacité glucosurique (et donc l'efficacité antihyperglycémique) des inhibiteurs du SGLT2 diminue approximativement en ligne avec une baisse du DFG. En conséquence, les étiquettes des produits pour les inhibiteurs du SGLT2 définissent les valeurs du DFG en deçà duquel il est recommandé de ne pas initier ou poursuivre le traitement [35-38]. Avec une prise de conscience croissante du fait que les inhibiteurs du SGLT2 ne compromettent pas la sécurité rénale et offrent des avantages cardio-rénaux, les indications et les plages de DFGe autorisées ont été élargies (tableau 3) et varient d'un pays à l'autre.

Paramètres rénaux

La reconnaissance que les inhibiteurs du SGLT2 pouvaient modifier l'évolution de la néphropathie diabétique a été initialement obscurcie par des observations à court terme axées sur la baisse initiale du DFGe. Cette baisse est généralement d'environ 5 ml/min/1,73 m², atteignant un nadir en 1-2 semaines et revenant lentement vers les valeurs de prétraitement au cours des 3-9 mois suivants (Fig.2). Cependant, les preuves issues d'essais à long terme sur le diabète de type 2, notamment les essais sur les résultats cardiovasculaires post-commercialisation (CVOT) décrits ci-dessous, ont indiqué que l'eGFR a par la suite diminué à un rythme plus lent avec l'utilisation d'un inhibiteur du SGLT2 que chez les patients traités par placebo. patients et que l'albuminurie était moins sévère.

Les critères d'évaluation secondaires prédéfinis dans les CVOT ont évalué diverses mesures individuelles et composites de la fonction rénale qui comprenaient la progression de l'albuminurie (indiquée par l'UACR), le doublement de la créatinine sérique, la diminution du DFGe (à l'un ou l'autre<45><60 ml/min/1.73m²）,="" end-stage="" kidney="" disease,="" kidney-related="" death="" or="" renal="" replacement="" therapy="" (dialysis="" or="" transplantation).="" because="" the="" composites="" and="" the="" patient="" populations="" differed="" between="" the="" trials,="" direct="" comparisons="" are="" necessarily="" cautious.="" however,="" each="" of="" the="" composites="" that="" included="" a="" measure="" of="" the="" rate="" of="" decline="" in="" egfr="" noted="" a="" significant="" benefit="" of="" treatment="" with="" an="" sglt2="" inhibitor:="" for="" example,="" a="" decrease="" in="" adverse="" events="" by≥30%(table="" 2).="" also,="" the="" individual="" renal="" parameters="" assessed="" in="" the="" cvots="" showed="" either="" significant="" reductions="" or="" non-significant="" numerical="" reductions="" in="" the="" occurrence="" of="" adverse="" renal="" events,="" bearing="" in="" mind="" that="" the="" studies="" were="" not="" powered="" for="" renal="">

Large Randomised Trials in Type 2 Diabetes In the EMPA-REG OUTCOME trial, the renal composite （doubling of serum creatinine,eGFR≤45 ml/min/1.73 m², initiation of renal replacement therapy or death from kidney disease) was reduced by 46% in the groups receiving empagliflozin [39,40]. After the initial dip in eGFR, there was a slight annual decline in eGFR with the use of empagliflozin （0.19±0.11 ml/min/1.73 m²/year; mean±standard error）compared with a more rapid decline in the placebo group （1.67±0.13 mL/min/1.73 m²/year）. Progression to macroalbuminuria (UACR>300 mg/g) a été réduit chez 38 % avec l'utilisation d'empagliflozine, et il y a également eu des réductions significatives du nombre de patients avec un doublement de la créatinine sérique, une baisse du DFGe inférieur ou égal à 45 ml/min/1,73 m², et commencer une thérapie de remplacement rénal.

L'essai DECLARE-TIMI 58 a révélé que l'utilisation de la dapagliflozine était associée à une réduction de 47 % dans un composite rénal d'une diminution soutenue du DFGe supérieur ou égal à 40 % à<60 ml/min/1.73="" m²,="" new="" eskd="" or="" death="" from="" a="" renal="" cause.="" the="" decline="" in=""><60 ml/min/1.73="" m²）="" was="" 46%="" less="" with="" dapagliflozin,="" and="" there="" were="" also="" significant="" reductions="" in="" eskd="" and="" renal="" death.="" additionally,="" dapagliflozin="" decreased="" new-onset="" albuminuria="" by="" 21%="" and="" new-onset="" macroalbuminuria="" by="">

Une analyse combinée des essais CANVAS et CANVAS-R (programme CANVAS) a noté que l'utilisation de la canagliflozine réduisait de 40 % un composé rénal de réduction soutenue (22 mesures consécutives) (de plus ou égal à 40 %) du besoin en eGFR pour thérapie de remplacement rénal ou décès d'origine rénale [43]. La progression de l'albuminurie (passage d'une albuminurie normale à micro- ou micro- à macro-albuminurie ou augmentation supérieure ou égale à 30 % de la micro-albuminurie) a été réduite de 27 % avec la canagliflozine, et de nombreux patients recevant de la canagliflozine ont montré une réduction de micro- ou macro-albuminurie.

Dans l'essai VERTIS CV, le composite rénal, qui n'incluait pas de mesure de l'eGFR (doublement de la créatinine sérique, début d'une thérapie de remplacement rénal ou décès d'une cause rénale), a été numériquement réduit de 19 % (pas de manière statistiquement significative) par utilisation de l'ertugliflozine [44]. Cependant, une analyse distincte d'un composite rénal comprenant une réduction soutenue supérieure ou égale à 40 % du DFGe, de la dialyse/transplantation rénale ou de la mort rénale a noté une réduction de 34 % avec l'ertugliflozine et, à 5 ans, la baisse du DFGe était significativement inférieur (de 2,6 ml/min/1,73 m²) à celui du placebo. De plus, à 5 ans, l'ertugliflozine a réduit la progression de la normale à la microalbuminurie de 21 % et a augmenté la régression de la macro à la micro et de la macro ou micro à la normoalbuminurie de 23 % .

Plusieurs méta-analyses des données rénales des CVOT ci-dessus et d'autres études ont confirmé que les inhibiteurs du SGLT2 réduisaient d'environ 33 % l'aggravation du DFGe, de l'ESKD ou de la mort rénale [46-48].

Essais chez des personnes atteintes d'insuffisance rénale Dans les quatre CVOT décrites ci-dessus, les effets bénéfiques de l'inhibiteur du SGLT2 sur les divers paramètres rénaux étaient évidents (dans une plus ou moins grande mesure) indépendamment du sexe, de l'origine ethnique, de l'âge, du poids, de la durée ou de la gravité de Diabète; présence ou absence de maladie cardiovasculaire; et eGFR de base ou albuminurie de base. Cependant, dans ces études, peu de patients avaient une IRC avancée (egeGFR<45 ml/min/1.73="" m²）or="" advanced="" macroalbuminuria.="" this="" was="" addressed="" in="" the="" credence="" study="" in="" which="" type="" 2="" diabetes="" patients="" were="" recruited="" with="" an="" egfr="" range="" of="" 30-90="" ml/min/1.73="" m²,="" macroalbuminuria（uacr="">300 à<5,000 mg/g),="" and="" raas="" blockade="">

Dans CREDENCE, 60 % des patients avaient un DFGe de<60 ml/min/1.73="" m²,and="" 30%="" had="" anegfr=""><45ml in/1.73="" m²（mean="" baseline="" egfr="" of="" 56="" ml/min/1.73="" m2）,while="" 88%="" had="" a="" uacr="">{{0}} mg/g (RCA médian 927 mg/g). l'utilisation de canagliflozine, et il y avait une réduction significative du taux de déclin du DFGe pour ceux recevant de la canagliflozine par rapport au placebo (-1.85±0.13 versus -4.59±0.14 ml/min/1.73 m² Si ces différents taux de déclin du DFGe se poursuivaient pour une telle population （63 ans, DFGe 56 ml/min/1,73 m²）, on calcule qu'il faudrait plus de 10 ans de plus aux patients canagliflozine pour évoluer vers l'ESKD [49] En effet, dans CREDENCE, il y avait 32 % de cas en moins d'ESKD (eGFR de<15 ml/min/1.73="" and/or="" renal="" replacement）="" and="" 34%="" fewer="" renal="" deaths="" with="" the="" use="" of="" canagliflozin.="" also,="" canagliflozin="" lowered="" uacr="" by="" 31%="" at="" 6="" months="" and="" increased="" by="" 30%="" the="" number="" of="" patients="" with="" a="" reduction="" in="" uacr[50].="" of="" particular="" note,="" the="" effectiveness="" of="" the="" sglt2="" inhibitor="" to="" slow="" the="" decline="" in="" egfr="" and="" reduce="" the="" progression="" of="" albuminuria="" was="" similar="" for="" patients="" with="" a="" baseline="" egfr="">ou<45 ml/min/1.73="" m²and="" a="" uacr="">ou<1,000 mg/g,="" and="" the="" sglt2="" inhibitor="" also="" slowed="" the="" decline="" in="" egfr="" for="" patients="" with="" a="" baseline=""><30 ml/min/1.73m².="" the="" effectiveness="" of="" the="" sglt2="" inhibitor="" on="" these="" parameters="" was="" independent="" of="" glycaemic="" status,="" type="" of="" raas="" blockade,="" and="" atherosclerotic="" cardiovascular="" disease,="" suggesting="" that="" the="" benefits="" of="" sglt2="" inhibitors="" on="" renal="" function="" can="" be="" gained="" irrespective="" of="" cardio-renal="" or="" metabolic="" status="" in="" type="" 2="">

Similar findings emerged from the SCORED trial in type 2 diabetes patients with CKD (eGFR 25-60 ml/min/1.73 m²）. Treatment with the SGLT1/2 inhibitor sotagliflozin was associated with a 29% reduction in the renal composite of sustained (>30 days) decrease of≥50% in eGFR,dial-ysis, renal transplantation or sustained(>30 jours)DFGe de<15 ml/min/1.73="">

Because the CVOTs and similar studies in type 2 diabetes indicated that the cardio-renal benefits of SGLT2 inhibitors were not contingent on their glucose-lowering efficacy, studies were undertaken in populations that included people without diabetes(Table 4).The DAPA-CKD trial examined the effect of dapagliflozin in people with(67%)and with-out(33%)type 2 diabetes who had renal impairment (eGFR 25-75ml/min/1.73 m²,mean 43.1 ml/min/1.73 m²; and UACR 200-5000 mg/g,median~950 mg/g with 48.3% of patients having a UACR>1000 mg/g)[51].Standard care for all patients included RAAS blockade. Similar reductions in the renal composite endpoint(decline in eGFR>50%, ESKD, renal death, or CV death) were observed with the use of dapagliflozin in those with (by 36%)and without(by 50%)diabetes. Dapagliflozin also reduced each of the component measures of the composite, and the findings were generally consistent for patients with an eGFR>ou<45 ml/min/1.73="" m²or="" uacr="">ou<1,000 mg/g.="" the="" average="" annual="" decline="" in="" egfr="" was="" also="" slower="" with="" dapagliflozin="" than="" with="" placebo="" （-1.67="" versus-3.59="" ml/min/1.73="">