Chapitre 2 : Protection rénale avec les inhibiteurs du SGLT2 : effets sur les maladies rénales aiguës et chroniques

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Preuves supplémentaires provenant de populations avec et sans diabète

Les essais réduits DAPA-HF et EMPEROR (avec dapagliflozine et empagliflozine respectivement) ont impliqué des patients avec et sans diabète, qui avaient tous reçu un diagnostic d'insuffisance cardiaque avec HFrEF [22,23]. Bien que ces essais aient été axés sur les événements CV, ils ont rapporté moins de détérioration d'un composite rénal avec l'utilisation de l'inhibiteur du SGLT2, en particulier un taux de déclin plus lent du DFGe pour les personnes avec et sans diabète indépendamment de l'état rénal de base (tableau 4) [53 , 54].

Tableau 4 Grands essais contrôlés randomisés dans lesquels les événements rénaux ont été mesurés dans des populations mixtes d'individus avec et sans diabète de type 2 qui ont été traités avec un inhibiteur du SGLT2. Indice de masse corporelle BM, taux de filtration glomérulaire estimé eGFR, insuffisance cardiaque HFrEF avec fraction d'éjection réduite, rapport albumine-créatinine urinaire UACR. Les valeurs pour le composite rénal sont des rapports de risque avec des intervalles de confiance à 95 %. *Les composites rénaux variaient entre les essais : DAPA-CKD, diminution supérieure ou égale à 50 % du DFGe, stade terminalmaladie rénaleor renal or CV death: DAPA-HF,≥50% sustained (>28 jours)diminution du DFGe, insuffisance rénale terminale ou décès rénal : EMPEROR-Réduit, dialyse ou transplantation rénale ou réduction soutenue du DFGe supérieur ou égal à 40 % ou du DFGe<15 ml/min/1.73="" m²="" if="" baseline="" egfr="">30 ml/min/1,73 eGFR de plus<10 ml/min/1.73="" m²="" if="" baseline=""><30 ml/min/1.73="" m2.**decline="" in="" long-term="" rate="" of="" egfr.="" ***this="" value="" is="" a="" composite="" of="" cv="" death="" or="" hospitalization="" for="" heart="" failure="" dapa-hf="" included="" patients="" with="" an="" egfr="" down="" to="" 30="" ml/min/1.73="" m²（mean="" 66="" ml/min/1.73="" m²）="" and="" noted="" that="" the="" renal="" composite="" (≥50%="" sustained="" decline="" in="" egfr,="" eskd="" or="" renal="" death)was="" numerically="" lower(by="" 39%,="" not="" statistically="" significant)="" with="" use="" of="" dapagliflozin. however,="" the="" rate="" of="" decline="" in="" egfr="" was="" significantly="" slower="" with="" dapagliflozin="" than="" with="" placebo(mean-1.09="" versus="" -2.85="" ml/min/1.73="">

L'essai EMPEROR réduit a recruté des personnes avec un DFGe jusqu'à 20 ml/min/1,73 m² (moyenne de 62 ml/min/1,73 m²) et a noté que l'utilisation d'empagliflozine réduisait un composite rénal (diminution soutenue du DFGe, dialyse ou transplantation rénale) de 50 % [54]. De plus, la baisse du DFGe était significativement plus lente avec l'empagliflozine qu'avec le placebo (moyenne -0.55 versus -2.28 ml/min/1.73 m²/an).

Plusieurs études visant à évaluer les effets à long terme de l'inhibition du SGLT2 chez les personnes non diabétiques atteintes d'insuffisance rénale sont actuellement en cours, notamment l'essai EMPA-KIDNEY (Clini-calTrials.gov NCTO3594110 ;https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03594110)impliquant l'utilisation d'empagliflozine chez les personnes ayant un DFGe inférieur à 20 ml/min/1,73 m².

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Mécanismes rénaux des inhibiteurs du SGLT2

Les essais cliniques décrits ci-dessus ont systématiquement indiqué que l'utilisation d'un inhibiteur du SGLT2 peut fournir une protection rénale grâce à une diminution du taux de déclin du DFGe et à une réduction de l'apparition ou de la progression de l'albuminurie. Cela a été observé chez des personnes avec et sans diabète et semble être indépendant du stade de l'IRC, de l'étendue de l'albuminurie, de l'origine ethnique, de l'âge, du sexe, de la réduction du poids corporel ou de la présence demaladie cardiovasculaire. Bien qu'une glucotoxicité réduite associée à des améliorations durables de l'homéostasie du glucose diminue les risques et la gravité des complications rénales dans le diabète de type 2, quel que soit le médicament hypoglycémiant [33 ·], les avantages rénaux offerts par les inhibiteurs du SGLT2 semblent être un peu plus importants et plus rapides. qu'avec un hypoglycémiant intensifié et montrent peu d'association avec leur effet glycémique. Alors quels pourraient être les mécanismes ?

Diurèse osmotique, natriurétique et hypovolémie Lors du démarrage d'un inhibiteur du SGLT2, la glycosurie initiale est associée à une diurèse osmotique et à une natriurèse. La diurèse osmotique peut aller jusqu'à 400 ml/jour selon l'hyperglycémie mais recule à mesure que l'hyperglycémie recule. La natriurèse est modeste et principalement temporaire, avec peu ou pas de changement durable de l'excrétion fractionnée de sodium ou des concentrations d'électrolytes plasmatiques, reflétant peut-être une régulation à la hausse compensatoire de l'aldostérone [55-58]. Bien que ces effets initiaux soient susceptibles de contribuer à une réduction du volume plasmatique et à une diminution de la pression artérielle, ils ne sont pas corrélés au maintien d'une pression artérielle basse [59, 60]. Alors qu'une pression artérielle plus basse contribuera sans aucun doute à la protection rénale, les bénéfices rapportés avec l'utilisation des inhibiteurs du SGLT2 semblent être plus cohérents et plus importants que ceux observés avec le traitement diurétique [61], impliquant éventuellement des différences de redistribution des fluides entre les voies intra- et extra- compartiments cellulaires avec les inhibiteurs du SGLT2 et les diurétiques thiazidiques et de l'anse standards [62].

Rétroaction tubuloglomérulaire

L'inhibition de SGLT2 laisse une concentration de sodium supérieure à la normale dans la lumière du tubule proximal. Ce sodium traverse l'anse de Henle et est capté par les cellules de la macula densa au sommet du membre ascendant [63·e,64,65]. L'absorption de ce sodium par les cellules de la macula dépasse la capacité de leur Na plus -K plus ATPase dans la membrane basolatérale, provoquant une augmentation de la concentration de sodium intracellulaire. Cela crée un gradient osmotique qui fait gonfler les cellules et faire fuir l'ATP à travers la membrane basolatérale. L'ATP est converti en adénosine par une nucléotidase extracellulaire, et l'adénosine se lie aux récepteurs de l'adénosine A1 sur les cellules musculaires lisses vasculaires tapissant les artérioles glomérulaires afférentes. Cela modifie les flux de calcium et provoque une vasoconstriction qui réduit le flux sanguin dans le glomérule, diminuant la pression intraglomérulaire et offrant ainsi un mécanisme pour préserver la viabilité glomérulaire.

Les effets médiés par l'adénosine sur les flux de calcium pourraient également réduire la sécrétion de rénine par les cellules juxtaglomérulaires qui devraient réduire la vasoconstriction médiée par le SRAA. Cependant, certaines études ont noté une petite augmentation initiale de l'activité de la rénine plasmatique après le début de l'inhibition du SGLT2, mais aucun changement clair et cohérent à long terme de l'activité du SRAA ou des interactions avec les bloqueurs du SRAA n'a été établi [63·,66,67]. Les cellules de la macula densa expriment SGLT1 qui médie l'absorption du glucose liée à la production d'oxyde nitrique (NO) [68]. Le NO peut provoquer une vasodilatation locale et des études animales suggèrent qu'un excès de glucose dans le tubule pourrait augmenter suffisamment la production de NO par la macula densa pour affecter la filtration glomérulaire [69].

Oxygénation tubulaire

L'hyperglycémie augmente la filtration du glucose, ce qui augmente la réabsorption du glucose dans le tubule proximal. Ceci, à son tour, augmente l'utilisation de l'oxygène et épuise l'apport d'oxygène aux régions distales du tubule, en particulier la médulla rénale [70,71]. En réduisant la réabsorption du glucose, les inhibiteurs du SGLT2 peuvent améliorer la disponibilité de l'oxygène, réduire les espèces réactives de l'oxygène et améliorer la viabilité de la moelle. Ceci n'est pas facilement concilié avec les preuves que les inhibiteurs du SGLT2 augmentent la production d'érythropoïétine, qui est généralement associée à une hypoxémie rénale [72], bien que cela aide à expliquer une augmentation de l'hématocrite qui à son tour aiderait l'apport d'oxygène. Pour expliquer le dilemme, il a été suggéré qu'en modifiant l'équilibre lipide-glucose du métabolisme des nutriments chezun reintissulaire, l'inhibition du SGLT2 modifie la production ou la signalisation des facteurs inductibles par l'hypoxie (HIF). Cela pourrait réduire l'activité HIF-1 et/ou favoriser l'activité HIF-2, favorisant une diminution des facteurs pro-inflammatoires et fibrotiques tout en augmentant l'érythropoïétine.

Energétique Tubulaire et Echange Sodium-Hydrogène

L'altération du métabolisme des nutriments proposée pour affecter les HIF est liée à la réabsorption excessive de glucose dans le diabète provoquant un passage de l'oxydation des acides gras à la glycolyse pour la production d'énergie dans les cellules tubulaires proximales [73,74]. Cela provoque alors des dommages cellulaires et une fibrose par une accumulation de lipides intracellulaires, tandis que l'inhibition du SGLT2 réduit la dépendance à la production d'énergie à partir du glucose, augmente l'utilisation des acides gras et réduit les dommages cellulaires lipotoxiques [75].

Les inhibiteurs du SGLT2 suppriment l'activité de l'échangeur sodium-hydrogène-3 (NHE-3) qui a le potentiel d'influencer la manipulation rénale du sodium, l'acide-base et les activités métaboliques au moins en partie indépendamment de l'inhibition du glucose réabsorption [66,76]. L'impact de l'inhibition du SGLT2 sur la protection rénale par ce mécanisme n'est pas clair.

Inflammation et fibrose

Plusieurs études précliniques et cliniques ont noté que le traitement avec un inhibiteur du SGLT2 est associé à des réductions des marqueurs circulants de l'inflammation et de la fibrose, notamment le facteur nucléaire-KB(NFB), l'interleukine 6(IL-6), la protéine chimiotactique des monocytes 1 ( MCP-1), le récepteur 1 du facteur de nécrose tumorale (TNFR1), la métalloprotéinase matricielle 7 et la fibronectine-1[77]. Un mécanisme pro-inflammatoire potentiel opérant dans le rein via un métabolisme nutritif altéré est considéré ci-dessus. De plus, l'hyperuricémie est associée à une augmentation de la fibrose interstitielle rénale et les inhibiteurs du SGLT2 réduisent l'acide urique plasmatique, probablement par une augmentation de l'élimination rénale de l'urate due à la compétition du glucose supplémentaire pour le transporteur d'urate GLUT9b [78]. Peut-être lié est la preuve qu'il existe une néphrolithiase réduite avec l'utilisation d'un inhibiteur du SGLT2 [79].

Autres mécanismes

Plusieurs autres mécanismes ont été envisagés pour aider à l'effet rénoprotecteur de l'inhibition du SGLT2. Comme l'illustre leur capacité à abaisser la pression artérielle sans augmenter la fréquence cardiaque, les inhibiteurs du SGLT2 peuvent réduire l'excès d'activité sympathique [80]. De plus, en réduisant l'insuffisance cardiaque, les inhibiteurs du SGLT2 réduiront la congestion veineuse et la contre-pression contre le drainage veineux rénal.

Précautions

Les recommandations concernant l'utilisation des inhibiteurs du SGLT2 dans l'insuffisance rénale sont examinées ci-dessus (tableau 3), et plusieurs précautions supplémentaires associées à l'utilisation des inhibiteurs du SGLT2 sont bien reconnues et peuvent être gérées comme résumé dans le tableau 5 [35-38]. Malgré les inquiétudes initiales, l'utilisation systématique des inhibiteurs du SGLT2 n'a pas augmenté les infections des voies urinaires et a apaisé la prudence concernantlésion rénale aiguë(AKI) – développé ci-dessous [81].

Lésion rénale aiguë

AKI accounts for about 12% of hospital admissions in the USA and is reported to be more common and result in worse outcomes amongst people with diabetes [82-84]. Estimates of increased absolute risk of AKI with diabetes have varied considerably, probably due to the strong influence of diverse underlying pathologies that are manifest as low GFR, albuminuria, hypertension, and co-existent CV disease, but the occurrence of AKIis generally more common in T1DM than T2DM. Given the alterations of renal function associated with the use of SGLT2 inhibitors, there has been ongoing caution regarding the possible detrimental effects of these agents on the risk and prognosis of AKI. However, clinical trial data have consistently found no increase in the risk of AKI or adverse outcomes of AKI with the use of an SGLT2 inhibitor. Moreover, several meta-analyses of clinical trial data have concluded that the use of an SGLT2 inhibitor in T2DM reduces the risk of AKIby 30-40%, and analyses of data from 'real-world observational studies have indicated reductions in risk of AKI by>40 % [81,85,86].

De nombreux facteurs pouvant précipiter l'IRA semblent avoir peu de lien direct avec l'utilisation d'un inhibiteur du SGLT2 (tels que la septicémie, l'anaphylaxie, l'anévrisme aortique ou des facteurs post-rénaux non vasculaires). Cependant, d'autres précipitants de l'IRA pourraient être associés à un impact potentiellement bénéfique de l'inhibition du SGLT2 (tel qu'une réduction de l'IRC, une insuffisance cardiaque et une hyperglycémie) ou à un impact potentiellement néfaste (tel qu'une hypovolémie ou une acidocétose) (Fig.3).

À propos de l'IRC, la capacité des inhibiteurs du SGLT2 à ralentir la détérioration du DFG liée à l'âge est compatible avec un risque réduit et un meilleur pronostic d'IRA[63·,64]. Néanmoins, chez les personnes qui ont déjà un DFG très faible, la baisse initiale du DFG qui accompagne généralement l'introduction d'un inhibiteur du SGLT2 pourrait accentuer le risque d'événement indésirable aigu [65]. Ainsi, les étiquettes et les directives des produits ne recommandent pas l'initiation d'un inhibiteur du SGLT2 dans la pratique clinique de routine si l'eGFR est<45 ml/min/1.73="" m2="">

La réduction du risque et de la gravité de l'insuffisance cardiaque associée à l'utilisation d'un inhibiteur du SGLT2, en particulier HFrEF, apporte une contribution potentiellement importante à la réduction de l'incidence et au meilleur pronostic de l'IRA avec cette classe d'agents hypoglycémiants [63·e,64]. De plus, l'IRA avec insuffisance cardiaque (« syndrome cardio-rénal ») peut être associée à une hypertension veineuse rénale. Cela répond parfois à un traitement diurétique, et l'effet diurétique de l'inhibition du SGLT2 offre un autre mécanisme bénéfique potentiel [87]. En abaissant l'hyperglycémie chronique, en particulier dans les vaisseaux glomérulaires efférents alimentant la médullaire rénale, l'inhibition du SGLT2 devrait réduire le risque de lésions tubulaires dues à la glucotoxicité et aux espèces réactives de l'oxygène, améliorant ainsi la viabilité des tubules, ce qui peut aider à atténuer l'impact néfaste de l'IRA[88 ,89]. Les réductions de l'infiltrat inflammatoire dans l'interstitium rénal et la réduction de la fibrose tubulo-interstitielle observées avec le traitement par inhibiteur du SGLT2 dans les modèles précliniques suggèrent un autre mécanisme possible pour réduire la sensibilité à l'IRA [90,91].

Une hypovolémie importante, rapportée occasionnellement avec l'inhibition du SGLT2, présente un risque potentiel d'IRA. Cela ajoute de la prudence à l'utilisation concomitante d'un diurétique standard et renforce le rappel aux patients de maintenir un apport hydrique adéquat. Le type atypique d'ACD noté avec l'utilisation d'un inhibiteur du SGLT2 présente un autre risque d'IRA et souligne la nécessité d'assurer une masculinisation suffisante. Comme indiqué précédemment, les étiquettes des produits pour les inhibiteurs du SGLT2 varient en fonction du DFGe recommandé pour le démarrage et l'arrêt de ces agents, et leur utilisation dans l'IRT n'est actuellement pas prise en charge. Ainsi, chez les patients présentant une IRA, l'utilisation d'un inhibiteur du SGLT2 doit être arrêtée pour éviter l'aggravation possible d'un faible volume plasmatique, d'une pression artérielle basse et d'une faible perfusion glomérulaire.

Conclusion

Les dommages au glomérule commencent souvent par l'hyperfiltration qui accompagne la résistance à l'insuline hyperinsulinémique dans le prédiabète et les premiers stades du diabète de type 2. Cela déclenche les modifications profibrotiques, le déclin plus rapide du DFG et les troubles fonctionnels de la néphropathie diabétique. Les inhibiteurs du SGLT2 exercent une variété d'effets sur le rein, directement et indirectement, liés à une réabsorption réduite du glucose, fournissant des effets néphroprotecteurs aigus et chroniques qui réduisent progression et peut inverser partiellement les marqueurs caractéristiques demaladie rénale diabétique.

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