Maladie rénale chronique d'étiologie inconnue (CKDu) au Sri Lanka : les changements hématologiques et la pro-inflammation suggèrent des prédicteurs probables d'une maladie avancée, car les résultats rénaux montrent une normoalbuminurie prévalente

Abstrait

La CKDu doit être caractérisée dans des domaines fondamentaux pour améliorer la compréhension étiologique et la gestion de la maladie. Dans une étude transversale, le profil des cellules sanguines et les cytokines inflammatoires plasmatiques ont été suivis respectivement par analyse automatisée et ELISA sandwich. Les stades de développement de la maladie et la protéinurie ont été déterminés par eGFR et UACR. La comparaison entre le contrôle et les stades (ANOVA/Dunnett's MRT) a révélé des changements spécifiques au temps (p <0.{{10}}5), y compris une diminution des érythrocytes (G5) et de l'hématocrite (G5), et augmentation du MCHC (G3b, G4), du MCV (G5) et du MCH (G5). CKDu a diminué (p <0.05) lymphocytes (G3b, G4, G5), monocytes (G3b), MPV (G3b, G4, G5) et plaquettrite (G3b, G4), et augmentation des basophiles (G3a, G3b, G4), N/L (G4) et PLR (G4–G5). MCHC et les variables leucocytaires susmentionnées étaient corrélées (rho> ±0.03, p <0.05, test de Pearson) avec le développement de la maladie. MCP-1 et IL-6 dopés (p > 0,05) à G3b. Des analyses multivariées ont confirmé que la MCP-1, les lymphocytes et l'IMC étaient liés à un dysfonctionnement rénal, indiquant une inflammation, une immunité compromise et une fonte musculaire comme effets de la CKDu. La CKDu non protéinurique était prévalente (23, 2 à 35, 6% de la CKDu totale) avec (p <0, 05) des basophiles élevés (G3a), N / L (G4) et des lymphocytes appauvris (G4). Dans les deux formes, G1 – G2 n'étaient pas affectés et le premier changement était les basophiles G3a. Les résultats suggèrent que MCP-1, le nombre de lymphocytes, N/L et PLR peuvent vérifier le stade et prédire l'imminence de l'IRT dans la CKDu protéinurique avancée.

Mots clés

maladie rénale chronique d'étiologie inconnue; développement d'une maladie rénale chronique; hématologie; non-protéinurie ; protéine chimiotactique des monocytes -1 ; interleukine-6 ; basophiles; lymphocytes; rapport neutrophiles/lymphocytes; volume plaquettaire moyen.

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Introduction

La maladie rénale chronique d'étiologie inconnue (CKDu) au Sri Lanka est une néphropathie endémique dans les provinces du centre-nord et d'Uva [1]. La CKDu est distincte car elle n'a pas d'association étiologique avec les facteurs de risque d'initiation de la MRC tels que le diabète sucré et l'hypertension [2]. Néanmoins, il obéit à des critères diagnostiques basés sur de mauvais résultats rénaux en termes de débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) et de rapport albumine/créatinine urinaire (UACR) [3].

La CKDu précoce est marquée par une infiltration inflammatoire dans le tubulo-interstitium, une tubulite, une fibrose et une cicatrisation glomérulaire [4] qui évolue vers une insuffisance rénale terminale (IRT) éventuellement via une ischémie chronique attribuée à des lésions interstitielles [5]. L'histopathologie et les lésions tissulaires indiquent une composante inflammatoire dans la progression de la maladie. Les effets de l'IRC tels que l'anémie [6], l'immunité compromise [7] et l'inflammation [8] se manifestent dans le sang. Dans ce contexte, l'endémie CKDu au Sri Lanka doit être caractérisée pour les changements relatifs aux points temporels d'émergence au cours de la progression de la maladie. Les modifications cellulaires et biochimiques du sang total sont facilement détectables, de sorte qu'une telle compréhension améliorera les capacités de diagnostic et de prédiction tout en renforçant la compréhension de l'étiologie. À cette fin, l'étude a suivi les changements dans le sang, le profil des cellules immunitaires et inflammatoires et les niveaux de cytokines au cours de la progression de la CKDu de bons résultats rénaux (contrôle) à l'insuffisance rénale terminale (IRT). Il a également examiné la dichotomie étiologique clé de l'IRC, de la protéinurie et de la nonprotéinurie (normoalbuminurie) dans l'IRC endémique du Sri Lanka dans un nouvel effort. La clarté, à cet égard, est importante car l'albuminurie est un marqueur clé dans le dépistage et le diagnostic de la maladie rénale.

Matériels et méthodes

Une étude transversale a été menée dans la région endémique de CKDu Girandurukotte/Mahiyanganaya (GK/MH) dans la province d'Uva au Sri Lanka. Suite au consentement éclairé, des volontaires qui étaient soit en bonne santé soit sous surveillance médicale pour une CKD/CKDu diagnostiquée ont participé (n > 205) à l'étude (schéma 1). Les participants qui avaient des facteurs de risque d'initiation d'IRC (IRF) [9] avant le diagnostic initial avec de mauvais résultats rénaux ont été considérés comme IRC et exclus. L'IRF a été déterminée par un entretien avec le sujet et comprenait le diabète, l'hypertension, les infections systémiques, les infections des voies urinaires, les calculs urinaires, les obstructions des voies urinaires inférieures et des antécédents familiaux de maladie rénale. Le sang total périphérique (3 à 5 ml), l'urine ponctuelle et les informations démographiques ont été recueillies auprès des autres sous surveillance médicale et éthique. La collecte d'échantillons a été effectuée au cours de la période d'étude 2017-2018.

Schéma 1. Tri des sujets en groupes d'étude dans la région endémique de CKDu Girandurukotte/Mahiyanganaya, CKD : maladie rénale chronique, DFGe : débit de filtration glomérulaire estimé (mL/min/1,73 m2), UACR : rapport albumine/créatinine dans l'urine (mg/g), G1–G5 : stades de développement de l'IRC, ESRD : insuffisance rénale terminale, l'étude s'est appuyée sur ses déterminations ponctuelles de l'eGFR et de l'UACR.

Supplément Cistanche

1. Traitement initial de l'échantillon

Des aliquotes de sang total EDTA ont été expédiées sur de la glace pour un comptage cellulaire le jour même avec un analyseur d'hématologie automatisé (HumaCount 5 L, Wiesbaden) dans un laboratoire commercial. Le plasma et le sérum ont été obtenus par centrifugation (3000 tr/min × 10 min à température ambiante) de sang total EDTA et le sang total a été laissé coaguler (30 min à température ambiante), respectivement. Les surnageants ont été stockés sur de la neige carbonique pour le transport avant stockage final à -80 ◦C dans un congélateur au laboratoire.

2. Marqueurs de dysfonctionnement rénal

La créatinine sérique (sCr, mg/dL), l'albumine urinaire (mg/L) et la créatinine urinaire (mg/dL) ont été mesurées respectivement par des dosages enzymatiques colorimétriques, immunoturbidimétriques et de Jaffe (analyseur de chimie clinique Mindray BS-200 , Shenzhen, en Chine). La cystatine C sérique (sCysC, mg/L) a été mesurée (QR100- analyseur de protéines spécifiques Heales, Shenzhen, Chine) par dosage turbidimétrique au latex. Tous les tests ont respecté les mesures de contrôle de la qualité et les protocoles respectifs du fabricant.

Le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe, mL/min/1,73 m2) a été calculé par l'équation de la collaboration sur l'épidémiologie des maladies rénales chroniques (CKD-EPI) en utilisant sCr [10]. De plus, l'eGFR a également été estimé par les équations, modification abrégée du régime alimentaire dans l'insuffisance rénale (MDRD) par sCr, CKD-EPI par sCysC et CKD-EPI par sCr et sCysC comme décrit ailleurs [10,11]. Le rapport albumine/créatinine urinaire (UACR, mg/g) a été estimé à l'aide de l'albumine urinaire (mg/L) et de la créatinine urinaire (mg/dL).

3. Tri des sujets en groupes d'étude

L'eGFR (CKD-EPI, sCr) et l'UACR ont été utilisés pour trier les sujets en stades contrôle et CKD conformément au protocole accepté dans les études [3,12]. En bref, les sujets CKDu vérifiés par l'IRF ont été provisoirement triés par eGFR en groupes de stade CKD comme G1 supérieur ou égal à 90, G2 ; 89–60, G3a : 59–45, G3b : 44–30, G4 : 29–15 et G5 (insuffisance rénale terminale/IRT) < 15. Les sujets aux stades G1–G5 ont été classés comme protéinuriques (UACR supérieur ou égal à 30), ou non protéinurique (normoalbuminurique, UACR < 30) comme décrit précédemment [13]. Le groupe témoin a été constitué pour avoir un DFGe supérieur ou égal à 90 et un UACR < 30 et donc avoir une bonne santé rénale.

4. Mesures de cytokines

Une gamme de six médiateurs pro-inflammatoires dans le plasma a été déterminée par dosage immuno-enzymatique sandwich (ELISA) quantitatif. kits de test ThermoFisher Scientific® (Waltham, MA, États-Unis) ; BMS243-2, KAC1261, BMS228, BMS2034 et BMS281 ont été utilisés pour l'interleukine-1 alpha (IL-1), l'interleukine-6 (IL-6), l'interféron -gamma (IFN- ), le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF- ) et la protéine chimioattractante des monocytes-1 (MCP-1) respectivement.

5. Statistique

Analyses Chaque variable dépendante continue a été testée pour sa signification statistique parmi les groupes de contrôle et de stade de développement de la maladie et pour l'association linéaire avec la progression de la maladie à l'aide d'une ANOVA unidirectionnelle suivie respectivement du test à plages multiples de Dunnett et de la méthode de corrélation de Pearson. La signification statistique (p <0.05) dans la comparaison de groupe était une condition préalable pour que toute variable soit testée pour la corrélation. Des analyses multivariées ont été effectuées pour déterminer les relations non linéaires entre les variables qui ont montré une corrélation minimale à ou au-delà de r=±0.03 et p <0,05 (test de Pearson) avec l'un des marqueurs de dysfonctionnement rénal de l'étude. Une analyse en composantes principales (ACP) par matrice basée sur les corrélations a ensuite été réalisée pour identifier les variables groupées. Il a été suivi par le développement d'un dendrogramme de cluster pour une visualisation supplémentaire des données, impliquant une liaison complète et une distance de coefficient de corrélation. La sélection variable progressive devait conserver la rigueur et mettre en évidence les candidats marqueurs les plus fiables à la fin. Les procédures statistiques et les tracés ont été effectués sur le logiciel statistique Minitab 17.

Pilules de cistanche

6. Évaluation de la non-protéinurie

L'eGFR et l'UACR transformés en Log10 ont été tracés pour visualiser la non-protéinurie et la protéinurie de manière conceptuelle et sur le développement de la maladie. Les données de la présente étude GK / MH ont été projetées avec les données de Padaviya endémique CKDu (PDV) dans la province du centre-nord à des fins de comparaison. L'étude PDV a été ratifiée (RP/2015/04) par le comité d'examen éthique mentionné précédemment (section 2) et avait des procédures d'échantillonnage, d'analyse de marché et de tri des sujets identiques à celles de l'étude GK/MH.

Discussion

Les cas de CKD et de CKDu coexistent dans les zones endémiques de CKDu du Sri Lanka [1,14,15]. Étant donné que la CKD découle de ses facteurs de risque d'initiation [9], l'absence de tels antécédents chez les patients CKD/CKDu diagnostiqués à l'hôpital a été considérée comme la preuve d'un sujet CKDu. La présente étude a impliqué des volontaires de tous les niveaux de développement de la maladie et des personnes en bonne santé, qui ont été triés sur eGFR et vérifiés avec UACR. Cette approche a permis de suivre la progression de la maladie depuis de bons résultats rénaux (contrôle normoalbuminurique avec eGFR supérieur ou égal à 90) jusqu'aux stades CKD G1 à G5 (ESRD) à un moment donné dans une conception transversale. Essentiellement, l'eGFR, l'UACR et la classification des stades ont établi un dysfonctionnement rénal ou l'axe de progression de la CKDu qui a permis d'étudier les variables dépendantes.

Les variations hématologiques (p < 0.05) du développement protéinurique de la CKDu ont commencé avec le nombre de basophiles G3a et étaient corrélées à un dysfonctionnement rénal progressif, suggérant qu'une insuffisance rénale pourrait être causale. Ces variables de concert peuvent constituer un prédicteur des stades CKDu avancés soumis à la reproductibilité et à la détection précoce. Les candidats sont les basophiles G3a et le MCHC G3b, les lymphocytes, les monocytes, le MPV et le PCT, et le G4 N/L. En l'absence de protéinurie, les basophiles G3a suivis des lymphocytes G4 et N/L peuvent être envisagés.

Une tendance cellulaire commune était qu'une augmentation de MCHC à G3b et G4 était suivie d'une diminution de RBC à ESRD (p <0.05). De plus, à l'ESRD, l'hémoglobine totale (HB) et l'hématocrite (HCT) ont également chuté (variation intergroupe ; p <0.05 par ANOVA, p > 0,05 par le MRT de Dunnett) alors que le MCV et MCH avait significativement augmenté (p < 0,05). Les résultats confirment l'anémie, qui est une conséquence de l'IRC [6,16]. Les mécanismes plausibles incluent une carence en fer et en érythropoïétine et une durée de vie raccourcie des érythrocytes qui apparaissent comme des complications [17]. Les tendances temporelles montrent que les déclins de RBC, HB et HCT se manifestent aussi tard que l'IRT/CKDu, sans association statistique avec les marqueurs de dysfonctionnement. La largeur de distribution des globules rouges (RDW) est une mesure de la variation de la taille des globules rouges. Les patients CKD ont des niveaux élevés de RDW [16] qui se perpétuent à travers les stades CKD [18]. RDW non affecté dans CKDu reste intrigant dans la présente étude.

Avec la progression de CKDu, le nombre de neutrophiles et d'éosinophiles n'a pas changé (p> 0.05), mais le nombre de basophiles est resté constamment élevé à G3a, G3b et G4, et corrélé à la progression de CKDu. Les basophiles sont les principaux médiateurs cellulaires des réactions d'hypersensibilité de type I, donc, sans doute, les cellules peuvent avoir un rôle inflammatoire dans la progression de la CKDu. Un N/L élevé a également été postulé comme un indicateur d'inflammation associée à de mauvais résultats rénaux [19], en particulier aux stades avancés de l'IRC [20]. La valeur pronostique de N/L, en particulier au stade 4 de l'IRC, a été appréciée [21]. Comme le montrent les résultats, N/L a augmenté à G4 en corrélation avec la progression de CKDu dans la zone GK/MH et pourrait être lié à des neutrophiles inchangés et à une diminution du nombre de lymphocytes à ce stade.

Cistanche tubulosa

Une diminution significative du nombre de lymphocytes du sang périphérique à G3b, G4 et ESRD était en corrélation avec un dysfonctionnement rénal. La déplétion lymphocytaire est compatible avec l'immunodéficience aux stades avancés de l'IRC [7,22–24]. Une augmentation transitoire du MCP plasmatique -1 au niveau de G3b (Figure 2) et une diminution des monocytes du sang périphérique (G3b) en corrélation avec un dysfonctionnement rénal pourraient être mécaniquement liées à l'éventualité d'une infiltration de monocytes dans le tissu rénal [25]. L'augmentation de la MCP-I plasmatique devrait résulter de la régulation positive de l'expression plutôt que d'une mauvaise clairance rénale au cours de la maladie [26]. Une élévation du MCP -1 a été rapportée en association avec une diminution du DFGe dans l'IRC [27]. Le pic plasmatique d'IL -6 chez les sujets CKDu à G3b est remarquable car il s'agit d'une cytokine multifonctionnelle qui a des rôles modulateurs sur des facettes différentes mais qui se chevauchent de l'IRC, telles que l'anémie [28], la réponse en phase aiguë, la différenciation des monocytes en macrophages, et les réponses des lymphocytes T [29]. L'augmentation de l'IL -6 plasmatique est courante dans l'IRC, et une inflammation chronique, une faible clairance rénale et des facteurs de stress émergents peuvent en être les inducteurs.

Les stades avancés de l'insuffisance rénale chronique affectent l'intégrité et la fonction des plaquettes. Les critères de jugement communs sont les anomalies plaquettaires [30] et le dysfonctionnement plaquettaire urémique [31]. Parmi les sujets CKD, un MPV inférieur positivement lié à l'eGFR [32,33] et des réactivités plaquettaires réduites [33] ont été rapportés. Des réductions significatives de MPV et de PCT à partir de G3b dans la présente étude peuvent montrer un début de tendances hémorragiques bien plus tôt que l'IRT dans le développement de CKDu, suggérant une valeur prédictive des variables concernées. L'augmentation de la PLR a été évaluée pour son rôle inflammatoire et son apparition dans les stades de pré-dialyse et d'IRT [34]. Chez les sujets GK / MH CKDu à partir de G4, une numération plaquettaire non affectée (p> 0, 05) peut être une raison d'un PLR élevé parmi les lymphocytes simultanément appauvris.

La prise en compte de l'ACP et du dendrogramme (similitude > 60 %) confirme que la MCP-1, les lymphocytes totaux et l'IMC sont les paramètres individuels qui suivent de près la dysfonction rénale progressive dans la CKDu endémique. L'IMC a montré une variation intergroupe significative (p <0.05) par ANOVA sans confirmation (p > 0,05) du MRT de Dunnett (données non présentées). Ceci, ainsi que les réponses N/L et PLR (Figure 1, Tableau 1), qui étaient liées avec une similarité de 83,9 %, indiquent qu'une inflammation continue, une immunité compromise et une fonte musculaire garantissent une détérioration de la santé rénale en insuffisance rénale terminale.

La division de la protéinurie et de la non-protéinurie reflète deux voies, qui convergent dans l'IRT via des lésions tubulaires et interstitielles [35]. Le premier implique la réabsorption de l'albumine du filtrat glomérulaire. Il en résulte la génération locale d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et l'activation d'agents immunitaires et inflammatoires de manière soutenue [35]. La voie non protéinurique semble reposer sur des facteurs tels que l'hyperfiltration au niveau des néphrons [35], qui est liée à un faible nombre de néphrons à la naissance. Cependant, il reste à déterminer si ces facteurs de risque peuvent décrire la CKDu. La revue de la littérature a convaincu les auteurs que la non-protéinurie dans la CKDu du Sri Lanka n'a été ni étudiée ni examinée avec attention. Curieusement, la présence de normoalbuminurie (23 à 35 % parmi les CKDu totales) dans l'étude suggère deux étiologies inconnues dans le développement de la CKDu dans le pays. Les parcelles conceptuelles dérivées étaient cohérentes entre les zones endémiques étudiées. Il fournit la preuve que la CKDu endémique à GK/MH et PDV comprend à la fois une maladie rénale protéinurique et non protéinurique. Cette tendance est susceptible d'être également courante dans toute la zone géographique d'endémicité CKDu. Les sujets G1 non protéinuriques (UACR < 30) étaient inexistants dans les données car G1 représente un eGFR supérieur ou égal à 90, et les critères ensemble classent les cas parmi les bons résultats rénaux. Un sujet chacun a été identifié (n=1) à la nonprotéinurie/ESRD/CKDu dans GK/MH (n=56) et PDV (n=41). La rareté des cas à l'IRT par rapport aux cas protéinuriques/IRT (n=18 de GK/MH et n=33 de PDV) indique la probabilité que l'UACR puisse augmenter vers les stades avancés de la non-protéinurie. La question de savoir si l'IRC non protéinurique peut développer une protéinurie au moment ou avant l'IRT avait été soulevée auparavant [14].

La non-protéinurie parmi les cas de CKDu devrait compromettre le dépistage communautaire et le diagnostic initial de l'insuffisance rénale chronique selon les critères actuels [36] car UACR Supérieur ou égal à 30 points uniquement pour la CKDu protéinurique. La pratique néglige les CKDu et CKD normoalbuminuriques. Le problème peut être contourné en s'appuyant davantage sur la mesure en série de l'eGFR et en adoptant un marqueur qui a été validé pour les lésions rénales précoces. L'idée que la CKDu au Sri Lanka associe généralement une protéinurie minimale aux stades précoces [37] peut être défendue puisque la présence des deux catégories de CKDu peut sous-estimer la véritable albuminurie dans les statistiques de groupe. Les résultats de la présente étude ont montré une albuminurie parmi la majorité des cas de CKDu (64 à 76 %), qui s'étendait de G1 à G5 (ESRD) dans les deux zones d'endémie étudiées.

Les variations basophiles, lymphocytaires et N/L de la non-protéinurie, et leurs associations avec un dysfonctionnement rénal, semblent correspondre à la protéinurie, compte tenu des moments d'émergence au cours de la progression de la CKDu. Cependant, le nombre inchangé (p > {{0}.05) de MCP-1, IL-6 et de monocytes/macrophages dans le sang périphérique au cours de la progression de la maladie n'indique qu'une inflammation modérée par rapport au développement de la maladie protéinurique. De même, les variables érythrocytes/hémoglobine et plaquettes non affectées (p > 0,05) dans la non-protéinurie suggèrent un impact moindre sur le développement de la maladie par rapport à la maladie protéinurique. La rareté de la non-protéinurie à l'ESRD a posé la contrainte de vérifier les réponses sanguines associées, telles que l'anémie, au stade final.

Extrait de Cistanche

conclusion

Notamment, environ un quart des personnes atteintes de CKDu dans les zones endémiques du Sri Lanka pourraient être normoalbuminuriques, qui ne sont pas affectées malgré la progression de la maladie. Ce nouveau rapport indique également que le dépistage et le diagnostic communautaires basés sur l'albuminurie peuvent ignorer une fraction importante de la maladie rénale et souligne la nécessité d'un marqueur précoce de dysfonctionnement rénal pour compléter l'eGFR et compenser la contrainte. Des changements dans le nombre de cellules sanguines périphériques, les indices et les cytokines pro-inflammatoires sont apparus à mi-chemin du développement de la maladie et ne se sont pas qualifiés pour être des marqueurs précoces. Les changements, cependant, étaient des attributs de la maladie avancée. Les analyses ont montré que le pic MCP-1 à G3b, la déplétion lymphocytaire couvrant G3b–G5, et l'élévation de N/L et PLR à G4 et G4–G5, respectivement, pourraient éventuellement vérifier le stade et prédire l'ESRD dans la CKDu protéinurique. Les basophiles G3a-G5 augmentés et le MPV G3b-G5 diminué étaient persistants dans la maladie avancée et en association avec un dysfonctionnement rénal progressif pour être d'autres candidats comme marqueurs de stade et prédicteurs. Les efforts de reproductibilité, l'élucidation mécanistique et les marqueurs de concert devraient être d'autres orientations.

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SH Nandana P. Gunawickrama 1, K. Imesha G. Hewavitharana 1, PG Chandra L. Nanayakkara 2 et KB Suneetha Gunawickrama 3

1 Institute for Combinatorial Advance Research and Education, General Sir John Kotelawala Defence University, Ratmalana 10390, Sri Lanka; kanchana.hewavitharana@yahoo.com

2 Département d'anatomie, Faculté de médecine, Université de Ruhuna, Galle 80000, Sri Lanka ; pgclnana@med.ruh.ac.lk

3 Département de zoologie, Faculté des sciences, Université de Ruhuna, Matara 81000, Sri Lanka ; suneetha@zoo.ruh.ac.lk