Contact :jerry.he@wecistanche.com

MV Blagosklonny*,1

Dans le folklore slave, Koschei l'Immortel était osseux, mince et maigre. Son état était-il causé par une restriction calorique sévère (CR) ? La CR désactive la cible de la voie de la rapamycine et ralentitvieillissement. Mais l'effet de prolongation de la vie d'une RC grave est limité par la famine. Et si Koschei étaitanti-âgela formule comprenait de la rapamycine? Et la rapamycine (ou un autre rapalogue) était-elle associée à des médicaments couramment disponibles tels que la metformine, l'aspirine, le propranolol, les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II et les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine.

Mort cellulaire et maladie (2014) 5, e1552 ; doi:10.1038/cddis.2014.520 ; mis en ligne le 4 décembre 2014

Cistanche a un effet anti-âge

Faits

La restriction calorique désactive mTOR et augmente la durée de vie

La rapamycine prévient l'obésité et prolonge la durée de vie

Dans les contes de fées, les héros de longue durée étaient maigres, minces et osseux

Questions ouvertes

Leur maigreur et leur longévité étaient-elles dues à une inhibition génétique de mTOR ?

La maigreur et la longévité peuvent-elles être atteintes par la rapamycine ?

Comment combiner cinq disponibles en cliniqueanti-âgemédicaments avec restriction calorique?

Koschei l'immortel (un méchant dans les contes de fées russes, polonais et ukrainiens) était immortel, fort, osseux et maigre (Figure 1). Est-ce sa passion pour la jeune princesse Vassilisa, la Belle, qui l'a rendu immortel ? A-t-il perdu l'appétit à cause de son amour tragique ? Ou prenait-il secrètement un rapalogue tel que la rapamyine (sirolimus), le temsirolimus, l'évérolimus et le déforolimus. Et Koschei a-t-il bénéficié d'une intolérance bienveillante au glucose ? Ou, au contraire, était-il hypersensible à l'insuline ? Voici quelques réponses et questions ultérieures.

La rapamycine prévient l'obésité

Chez les souris suivant un régime riche en graisses, la rapamycine diminue l'obésité et prévient la prise de poids.1–4 Chez les rats, la rapamycine (3 fois par semaine) a diminué la prise de poids liée à l'âge.5 De ​​plus, un traitement chronique (quotidien) avec la rapamycine réduit adiposité et poids corporel.6,7 (Dans certaines souches, le traitement quotidien chronique était associé à une résistance à l'insuline (IR), mais plus sur cette dernière). Chez l'homme, la rapamycine diminue la taille des cellules adipeuses (adipocytes) et le poids corporel.5 Chez l'homme, la greffe de rein est associée à une prise de poids, qui peut être prévenue par la rapamycine.8 Ainsi, au moins à des doses élevées, la rapamycine peut diminuer le poids gain chez les souris, les rats et les humains. Pourtant, Koschei était exceptionnellement maigre et il n'existe aucune donnée indiquant que la rapamycine peut provoquer une perte de poids aussi importante.

Comment la rapamycine prévient l'obésité

un. La rapamycine augmente la lipolyse, libérant les acides gras du tissu adipeux.9–12

b. La rapamycine empêche l'entrée des lipoprotéines dans les tissus.6

c. La rapamycine diminue la sécrétion d'insuline, prévenant ainsi l'obésité induite par l'insuline.13

ré. La rapamycine empêche la différenciation des adipocytes.10,14–16

La rapamycine augmente la lipolyse et la diminue, ce qui peut conduire à une hyperlipidémie (voir pour explication le schéma 2 in17). L'hyperlipidémie (ou dyslipidémie) est un biomarqueur du traitement à fortes doses de rapamycine et d'évirolimus.9 La dyslipidémie induite par le rapalog est un signe bienveillant des effets thérapeutiques. En fait, la rapamycine prévient l'athérosclérose.18–20

L'hyperlipidémie est rapidement réversible.21 Finalement, l'hyperlipidémie disparaît malgré l'utilisation chronique de rapamycine.22 Il convient de noter que l'hyperlipidémie peut être diminuée par des médicaments hypolipémiants, comme l'ont montré les patients transplantés rénaux qui recevaient de la rapamycine.23

Les acides gras sont brûlés par les muscles (notamment lors d'exercices physiques) et également incorporés dans les lipoprotéines par le foie.

Nous pouvons émettre l'hypothèse que la dyslipidémie bienveillante peut être diminuée par les éléments suivants :

un. Exercice physique (le muscle brûle les lipides).

b. Restriction calorique.

Ces deux prédictions doivent être testées.

mTOR provoque l'obésité et l'IR. La cible mammifère de la rapamycine (mTOR) est une voie de détection des nutriments.24–31

Les nutriments tels que le glucose, les acides aminés et les acides gras activent mTOR et augmentent également l'insuline, qui active également mTOR.

Dans le tissu adipeux, mTOR favorise la différenciation et l'hypertrophie des adipocytes, augmente la lipogenèse (synthèse des triglycérides) et diminue la lipolyse (hydrolyse des triglycérides), conduisant à l'accumulation de graisse ou à l'obésité. Dans un cercle vicieux, l'obésité active mTOR.32,33

Pour limiter sa suractivation, mTOR bloque la signalisation de l'insuline, provoquant l'IR.34–39 La rapamycine et la restriction calorique (CR) peuvent inverser l'IR.32,34,40–49 Par exemple, chez les hommes en bonne santé, la perfusion d'acides aminés active mTOR provoquant l'IR. 44,46 L'administration de 6 mg de rapamycine avant les acides aminés prévient l'IR.46 Il convient de noter que l'IR et le syndrome métabolique sont multifactoriels.50–61

L'effet incompris : RI bienveillant

L'argument le plus courant contre la rapamycine est qu'elle provoque une IR. D'une certaine manière, c'est la seule rumeur que de nombreux scientifiques ont entendue sur la rapamycine. En fait, une intolérance au glucose et une RI ont été observées chez quelques souches de rongeurs traités quotidiennement avec de fortes doses de rapamycine.2,62–64 Pourtant, cela n'a pas nui à la santé animale. En revanche, l'IR était associée à une perte de poids et/ou à une durée de vie prolongée. De plus, contrairement aux souris C57BL/6,64 les souris HET3 génétiquement hétérogènes suivant un régime à la rapamycine étaient intolérantes au glucose mais sensibles à l'insuline.65 Ironiquement, bien que croyant que la rapamycine est dangereuse, la plupart des scientifiques ne connaissent pas la différence entre l'intolérance au glucose et l'IR. Ils connaissent encore moins les conditions classiques d'intolérance spectaculaire au glucose et d'IR. Claude Bernard (XIXe siècle) a décrit que pendant la famine, les humains et les chiens développent un diabète de famine réversible.66 Si un animal (ou un humain) affamé consomme du sucre, ce sucre apparaîtra dans l'urine, forçant l'eau à suivre (polyurie). Le mot « diabète » signifie une augmentation de la quantité d'urine (polyurie). Et 'Mellitus' signifie doux. Ce goût sucré avait été remarqué dans l'urine par les anciens Grecs. Ainsi, la famine s'accompagne du symptôme le plus définitif du « diabète sucré ». Il s'agit d'une condition réversible pour faire face à la famine.

Pourquoi la famine se manifeste-t-elle par un pseudodiabète bienveillant ?

Pendant le jeûne, la lipolyse est augmentée en fournissant le « carburant » (acides gras libres et glycérol) pour les tissus périphériques. Le cerveau dépend du glucose (et des cétones). Dans le foie, les acides aminés sont convertis en glucose (gluconéogenèse) et les acides gras en cétones. Pour épargner du glucose au cerveau, la sécrétion d'insuline est inhibée et les tissus périphériques deviennent résistants à l'insuline. Les faibles niveaux d'insuline et l'IR se manifestent par une intolérance au glucose : si une personne affamée consomme du glucose, celui-ci n'est pas métabolisé par les tissus, son taux sanguin augmente et du glucose apparaît dans les urines. De plus, le foie produit des cétones à partir des lipides (pour nourrir le cerveau). La production de cétones est une caractéristique du diabète de type I. Le pseudodiabète induit par la famine est bienveillant car il est associé à un mTOR inhibé.67 En revanche, à l'époque moderne, la RI (telle que nous la connaissons) est associée à l'obésité et conduit au diabète de type II.40,13 Cette RI nocive est associée à plus de -activation de mTOR etvieillissement(Figure 2).

Restriction calorique

La RC prolonge la durée de vie de nombreuses espèces, des vers aux mammifères.11,28,68–81 La RC prévient les maladies liées à l'âge, notamment le cancer et la sarcopénie.82–84 Alors qu'une RC modérée augmente la sensibilité à l'insuline, une RC sévère provoque des signes d'IR.85 Parmi les personnes qui pratiquaient une RC sévère, 40 % des personnes atteintes de RC présentaient une intolérance au glucose de type "diabétique".85 En théorie, la famine serait bénéfique pour la santé, mais ne peut pas durer assez longtemps pour une raison évidente : la mort par famine. Mais des doses élevées de rapamycine peuvent imiter une RC grave sans carence réelle en nutriments, sans effets nocifs de la famine.

Koschei n'était pas affamé

Décidément, Koschei n'était pas affamé. Il était beau et fort et ce n'est pas compatible avec la famine. Le jeûne qui se manifeste par le « diabète » (sucre dans l'urine) ne peut pas durer trop longtemps pour prolonger la durée de vie, mais la rapamycine le peut. Et puisque la rapamycine ne diminue pas la consommation alimentaire, elle peut prolonger considérablement la durée de vie, tout en prévenant modérément l'obésité. Fait important, la rapamycine augmente la masse musculaire et osseuse.86 Étant donné que Koschei était immortel, en bonne santé, fort (musclé) et osseux, il a peut-être utilisé un CR-mimétique tel que la rapamycine, plutôt qu'une CR sévère.

Rapamycine Plus CR modérée

Étant donné que la rapamycine inhibe mTOR mais pas la consommation alimentaire, la rapamycine devrait augmenter de manière disproportionnée la durée de vie par rapport à ses effets modérés sur le poids corporel. Par exemple, à de faibles doses et fréquences, qui ne provoquent pas d'IR ni d'autres altérations métaboliques, la rapamycine prolonge encore la durée de vie des souris.87 Comme nous l'avons vu, le traitement aigu par la rapamycine augmente la sensibilité à l'insuline. Un traitement pulsé (intermittent) à la rapamycine (soit une fois par semaine, soit toutes les deux semaines ou en cures courtes intermittentes) prolonge la durée de vie,88–93 tout en maintenant la sensibilité à l'insuline.87 Chez les souris C57BL/6 nourries avec un régime riche en graisses, la rapamycine hebdomadaire pendant semaines ont amélioré l'état métabolique et immunitaire. Les souris traitées à la rapamycine étaient plus maigres et protégées contre l'IR et l'activité de mTORC2 était intacte. Ainsi, la prolongation de la vie par la rapamycine peut être associée à une sensibilisation à l'IR ou à l'insuline en fonction de la dose et de la fréquence d'administration. L'allongement de la durée de vie et les effets anticancéreux étaient détectables à une administration à faible fréquence, alors que peu d'effet sur le poids était observé. Pourtant, Koschei était extraordinairement mince. Nous pouvons envisager deux scénarios. Premièrement, il pourrait utiliser de très fortes doses de rapamycine pour développer un «diabète de type famine», qui peut être suivi d'une perte de poids. (Remarque : la perte de poids est un symptôme du diabète de type I). Bien que des doses chroniques élevées de rapamycine dans certaines souches de souris provoquent une RI, cette RI n'a pas atteint l'ampleur d'un « pseudodiabète sucré » à part entière. Selon le deuxième scénario, Koschei a combiné la rapamycine avec la CR standard (pas de famine). Nous pouvons nous attendre à ce que cela prolonge la durée de vie et élimine les tissus adipeux. En accord avec le deuxième scénario, Koschei était connu pour être gourmand, donc CR a été naturellement ajouté à la rapamycine. Et il ne devrait pas avoir de polyurée de type diabétique car il ne mangeait pas de sucreries ni de sucre, mais son régime alimentaire consistait plutôt en une petite quantité de viande (humaine), de poisson (sirène) et de légumes frais (ortie).

Encore une fois sur Benevolent IR

En revanche, l'IR induite par la famine/rapamycine est associée à mTOR inhibé (Figure 1). Dans tous les modèles animaux, l'IR associée à un faible mTOR est associée à une prolongation de la santé et de la durée de vie.67 L'IR bienveillante et le pseudodiabète sont-ils un objectif du traitement à la rapamycine pour une prolongation maximale de la durée de vie ? Ou, dans

contraste, cela devrait être évité? En d'autres termes, faut-il utiliser de fortes doses de rapamycine quotidiennement ou un traitement pulsé (intermittent).

En dehors de la question de savoir si l'IR induite par la rapamycine est bienveillante ou non, on ne sait pas quel est son mécanisme exact. Dans différentes études, l'IR s'accompagnait soit d'une faible soit d'une forte

activation d'Akt par l'insuline,64,94 alors que dans d'autres études, la rapamycine a favorisé l'IR malgré l'activation normale de l'axe Akt.6 En culture cellulaire, la rapamycine inverse l'IR causée par le glucose et ne provoque pas d'IR même lors d'une utilisation chronique (2 semaines).95

Ainsi, les détails de l'IR induite par la rapamycine ne sont toujours pas clairs. Ce qui est clair, c'est qu'à des doses élevées et faibles, à des administrations chroniques et intermittentes, la rapamycine prolonge la durée de vie et de santé des souris. En outre, des millions d'humains en prenaient quotidiennement à fortes doses, même si les patients transplantés et cancéreux étaient en mauvaise santé au départ. Les effets secondaires les plus notables des rapalogues (rapamycine, tecrlolimus, évérolimus) sont la prévention du cancer96–98 et la régression de l'hypertrophie cardiaque chez les greffés rénaux99. Les rapalogues sont des médicaments anticancéreux100–109.

Rapalogs comme médicaments anti-âge

Les nutriments activent la voie mTOR, qui stimule la croissance et les fonctions cellulaires, puis la géroconversion et les hyperfonctions.110 Au niveau de l'organisme, mTOR stimule la croissance au début de la vie etvieillissementplus tard dans la vie.111,112 La rapamycine ralentit le vieillissement et prolonge la durée de vie des souris.113–121 Quel est le mécanisme cellulaire qui permet à la rapamycine de ralentir le vieillissement de l'organisme ? La rapamycine ralentit la géroconversion : conversion de la quiescence en sénescence irréversible.122–130 La sénescence est caractérisée par un hyperfonctionnement cellulaire (hyper sécrétion, hypertrophie, pro-inflammation, etc.131–136). ) pour limiter les hyperfonctions. Une combinaison d'hyperfonctions et de résistance au signal entraîne des altérations de l'homéostasie et déclenche des maladies liées à l'âge telles que l'obésité, l'athérosclérose, l'hypertension, la neurodégénérescence, l'ostéoporose, la sarcopénie.30,119,137,138 Le cancer peut être prévenu par la rapamycine.88,90,91, 96–98,136,139–146 La rapamycine prévient les maladies liées à l'âge chez les rongeurs, de la dégénérescence maculaire et de l'obésité au cancer et au dysfonctionnement cardiaque.142,146,147–152 La rapamycine prolonge également la durée de vie des souris normales et sujettes au cancer, ainsi que des souris atteintes devieillissementsyndromes.93,153 Dans ce dernier cas, la rapamycine à une durée de vie prolongée moyenne de plus de 100 % et une survie maximale de 4 300 %.153

La formule anti-âge

Koschei se battait constamment avec des ennemis. L'exercice physique faisait donc partie de son quotidien. Mobilisés par la rapamycine, les lipides peuvent être brûlés par le muscle lors d'un exercice physique. En soi, l'exercice physique chronique inhibe mTOR et augmente la sensibilité à l'insuline.154 Ainsi, la rapamycine a été associée à une RC modérée (basée sur les légumes et le poisson) et à l'exercice physique.

Il existe plusieurs médicaments cliniquement approuvés et largement utilisés qui pourraient être ajoutés à la combinaison rapamycine CR/exercice. Ils comprennent la metformine, l'aspirine, les inhibiteurs de l'angiotensine II et le propranolol.

Il a été démontré il y a près de 50 ans que la phenformine et la metformine, des médicaments antidiabétiques qui améliorent l'IR, ralentissent égalementvieillissementet prévenir le cancer chez les rongeurs.100,106,155–163 Ces effets ont été expliqués du point de vue mTOR, révélant une justification pour combiner la rapamycine et la metformine.164 Deux agents peuvent même s'annuler les effets secondaires. Par exemple, alors que la metformine peut augmenter la production de lactate, la rapamycine la diminue.165 La metformine prévient également le cancer et d'autres maladies liées à l'âge chez l'homme.166–174

L'aspirine, un agent anti-inflammatoire, diminue la pro-inflammation, un marqueur de la sénescence, et inhibe les hyperfonctions des plaquettes sanguines et des cellules endothéliales.133,175,176 Il existe de plus en plus de preuves que l'aspirine est bénéfique dans la prévention des maladies apparentées et leurs complications.177–184 L'aspirine augmente la durée de vie des souris mâles génétiquement hétérogènes179 et même du ver Caenorhabditis elegans.185

L'angiotensine II active la voie mTOR186 et est impliquée dansvieillissementet les maladies liées à l'âge chez les mammifères.187,188 La perturbation du récepteur Ang II de type 1 favorise la longévité chez la souris. À

29 mois, lorsque tous les animaux de type sauvage sont morts, 85 % des souris dépourvues du récepteur étaient encore en vie. Ces souris AT1 - / - restantes ont vécu 7 mois supplémentaires, avec une durée de vie 26 % plus longue que celle des témoins189. , Enalapril, Ramipril) sont largement utilisés comme traitement de l'hypertension. L'inhibition à long terme de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ou ARA double la durée de vie des rats hypertendus.190,191 Chez les rats sains (pression artérielle normale), le traitement à long terme par l'énalapril diminue le gain de poids corporel et prolonge la durée de vie.192 L'utilisation à long terme des ARA est associée avec une moindre incidence de cancer

apparition, suggérant ainsi que les ARA peuvent prévenir le développement du cancer.193

Le propranolol, un bêta-bloquant non sélectif, est largement utilisé pour traiter l'hypertension et les cardiopathies ischémiques. De plus, le propranolol prévient le cancer194–197 et la stéatose hépatique.198 De plus, la berbérine et les statines199 peuvent être incluses dans leanti-âgeformule, d'autant plus que les statines préviennent la dyslipidémie induite par la rapamycine.23

Conclusion : leçons apprises de Koschei

Les créateurs de contes de fées ont remarqué qu'une longévité extraordinaire est associée à la minceur, alors que les personnes obèses ne vivent pas longtemps. Ce n'est pas un hasard si un autre personnage des contes slaves, Baba Yaga la jambe osseuse (kostianaia noga), était extrêmement vieux et maigre. Elle cuisinait une potion (зелье), uneanti-âgemélange, pour Koschei et elle-même. Maintenant, nous pouvons composer ce mélange en utilisant des médicaments disponibles. La pierre angulaire de la formule est un rapalogue tel que la rapamycine. Pourtant, les gérontologues affirment que la rapamycine ne peut pas être utilisée chez l'homme en raison de ses terribles effets secondaires. Cette histoire moderne sur les effets secondaires de la rapamycine pourrait surprendre les médecins qui ont prescrit de la rapamycine, l'évéralimus, à des millions de patients dans le monde. Mais les médecins en exercice ne lisent pas les articles scientifiques de base. Pourquoi cette désinformation circule parmi les gérontologues et autres scientifiques fondamentaux. Peut-être parce que Koschei et Baba Yaga étaient mauvais et avaient de longs cheveux bouclés (effets secondaires). Ou il y a d'autres raisons. J'en parlerai dans le prochain article "L'humanité mérite-t-elle la rapamycine".

Conflit d'intérêt

L'auteur ne déclare aucun conflit d'intérêt.