Étude de pharmacologie en réseau et d'amarrage moléculaire pour découvrir les mécanismes deCistanche tubuleuseExtrait contre la Prostatite Chronique Non Bactérienne (CP/CPPS)

 

Abstrait

Objectif: Cette étude prédit systématiquement les composés bioactifs potentiels, les protéines cibles principales et les mécanismes moléculaires deCistanche tubuleusecontre la prostatite chronique non bactérienne via la pharmacologie en réseau et des simulations d'amarrage moléculaire.Méthodes: Principes actifs et cibles correspondantes deCistanche tubuleuseont été examinés à l'aide de TCMSP, PubChem, SwissTargetPrediction et d'autres bases de données publiques. Les cibles associées à la prostatite chronique non bactérienne ont été extraites des bases de données GeneCards et OMIM. Des cibles d'intersection d'herbes et de maladies ont été importées dans la plateforme STRING pour construire le réseau d'interaction protéine-protéine (PPI). La base de données DAVID a été adoptée pour les analyses d’enrichissement fonctionnel de Gene Ontology (GO) et d’enrichissement de voies de l’Encyclopédie de Kyoto des gènes et des génomes (KEGG). Le logiciel Cytoscape a été utilisé pour créer un réseau « Herbe – Composé – Cible – Voie – Maladie » pour le dépistage des cibles principales et des voies de signalisation clés. AutoDock Vina et PyMOL ont été utilisés pour effectuer la validation de l'amarrage moléculaire entre des composés bioactifs représentatifs et des cibles centrales.Résultats: Un total de 24 composés bioactifs potentiels deCistanche tubuleuseont été identifiés et 45 cibles chevauchantes liées à son intervention contre la prostatite chronique non bactérienne ont été obtenues. L'analyse du réseau PPI a révélé que TNF, Akt1, EGFR, STAT3 et MAPK1 agissent comme des cibles principales. Les résultats d'enrichissement GO et KEGG ont indiqué que les effets thérapeutiques deCistanche tubuleusesont principalement associés à des processus biologiques, notamment la régulation positive de la signalisation PI3K, la régulation négative de l'apoptose et la réponse cellulaire au lipopolysaccharide. Les principales voies de signalisation enrichies couvrent la voie HIF-1, la voie de signalisation AGE-RAGE dans les complications diabétiques et les voies liées au cancer de la prostate. Les résultats de l'amarrage moléculaire ont démontré que l'échinacoside, l'actéoside et le cistanoside A présentent des énergies de liaison inférieures à −6,0 kcal/mol lorsqu'ils interagissent avec Akt1, EGFR et TNF, ce qui confirme une solide affinité de liaison.Conclusion: Cistanche tubuleuseexerce des effets protecteurs contre la prostatite non bactérienne chronique principalement grâce à des constituants bioactifs, notamment l'échinacoside, l'actéoside et le cistanoside A. Ces composés modulent les protéines centrales telles que TNF, Akt1, EGFR et STAT3 et régulent de manière coordonnée HIF-1, AGE-RAGE et d'autres voies de signalisation. En délivrant des effets anti-inflammatoires, immunomodulateurs et anti-apoptotiques, ces composés suppriment conjointement la progression pathologique de la prostatite chronique non bactérienne.

Mots-clés: Cistanche tubuleuse; prostatite chronique non bactérienne; pharmacologie de réseau ; amarrage moléculaire ; mécanisme d'action; l'échinacoside; l'actéoside; glycosides phényléthanoïdes

Introduction

La prostatite chronique non bactérienne, cliniquement classée comme prostatite chronique/syndrome de douleur pelvienne chronique (CP/CPPS), est l'un des troubles urinaires les plus répandus chez les hommes, représentant environ 90 % de tous les cas de prostatite. Les symptômes typiques comprennent une gêne périnéale persistante, des douleurs pelviennes et un dysfonctionnement urinaire, qui nuisent gravement à la qualité de vie et au bien-être mental des patients. En médecine traditionnelle chinoise (MTC), cette affection relève des catégories diagnostiques de « turbidité essentielle » et de « fuite de sperme ». Sa pathogenèse est généralement attribuée à un déficit en essence rénale, à une accumulation de chaleur humide et à une stase sanguine.

Les traitements occidentaux conventionnels reposent principalement sur les alpha-bloquants et les anti-inflammatoires non stéroïdiens pour soulager les symptômes. Cependant, ces approches sont limitées par la résistance aux médicaments, les effets secondaires notables et les taux de récidive élevés, ainsi que par l’absence de schémas thérapeutiques ciblés et stables. Il est important de noter que les preuves cliniques et épidémiologiques confirment qu’une inflammation chronique soutenue du tissu prostatique constitue un facteur clé de la progression du cancer de la prostate. Le microenvironnement inflammatoire déclenche le stress oxydatif, accélère la prolifération cellulaire et inhibe l’apoptose normale, favorisant ainsi la transformation maligne des cellules épithéliales de la prostate. Par conséquent, une intervention précoce efficace contre la prostatite chronique non bactérienne atténue non seulement les symptômes inconfortables, mais contribue également à réduire le risque de développement du cancer de la prostate.

Cistanche tubuleuse, communément appelé Desert Ginseng, est la tige charnue séchée deCistanche tubuleuse, une plante holoparasite de la famille des Orobanchaceae. Selon les théories de la MTC, il possède des saveurs sucrées et salées aux propriétés chaleureuses, agissant principalement sur les méridiens des reins et du gros intestin. Il tonifie le yang des reins, reconstitue l'essence et le sang et est apprécié depuis des millénaires pour soutenir la santé reproductive et urinaire des hommes.

Avantage clé: Parmi ceux disponibles dans le commerceCistanchevariétés, extraits dérivés deCistanche tubuleusecontiennent naturellement des concentrations significativement plus élevées de glycosides phényléthanoïdes (échinacoside, actéoside) que lesCistanche désertique, délivrant une activité pharmacologique plus forte. Notre usine est spécialisée dans les produits standardisésCistanche tubuleuseextraits de matières premières.

 

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La recherche pharmacologique moderne a vérifié queCistanche tubuleuseest abondant en glycosides phényléthanoïdes, polysaccharides, iridoïdes et lignanes. Ces composés exercent des bioactivités anti-inflammatoires, antioxydantes, immunorégulatrices et anti-apoptotiques. Sa fonction principale de tonification de l'essence rénale en MTC correspond parfaitement à la pathogenèse racinaire de l'insuffisance rénale et de l'inflammation pelvienne chronique observée chez les patients CP/CPPS, soulignant son grand potentiel thérapeutique pour le soutien de la santé de la prostate.

Les plantes médicinales traditionnelles chinoises agissent via un mode d’action caractéristique multi-composés, multi-cibles et multi-voies. Cette étude intègre la pharmacologie de réseau et l'amarrage moléculaire pour cribler systématiquement les composés bioactifs et les cibles moléculaires principales deCistanche tubuleuse. Nous construisons des réseaux biologiques interactifs et effectuons des analyses d’enrichissement des voies. L'amarrage moléculaire vérifie en outre la capacité de liaison directe entre les composés signature et les cibles protéiques clés. Cette recherche vise à clarifier le mécanisme moléculaire par lequelCistanche tubuleusesoulage la prostatite chronique non bactérienne. Il fournit des preuves scientifiques pour guider l’application clinique et soutenir le développement de nouveaux compléments alimentaires et médicaments à base de plantes ciblant le bien-être de la prostate.

1 Matériels et méthodes

1.1 Criblage des composés bioactifs et des cibles correspondantesCistanche tubuleuse

Nous avons effectué une recherche dans la base de données TCMSP en utilisant « Cistanche tubulosa » comme mot-clé pour identifier les composés bioactifs candidats. Les seuils de dépistage ont été fixés comme étant une biodisponibilité orale (OB) supérieure ou égale à 30 % et une similarité avec le médicament (DL) supérieure ou égale à 0,18 pour retenir les composés ayant une absorption et une pharmacobilité favorables. La structure chimique et les chaînes canoniques SMILES de chaque composé candidat ont été extraites de PubChem.

Toutes les données SMILES ont été importées dans la plateforme SwissADME. Seuls les composés classés « Élevé » pour l'absorption gastro-intestinale et satisfaisant à au moins deux critères de ressemblance avec un médicament ont été retenus comme ingrédients bioactifs de base pour l'intervention CP/CPPS. Les cibles protéiques potentielles des composés qualifiés ont été prédites à l'aide de la base de données SwissTargetPrediction basée sur les informations canoniques SMILES.

1.2 Collecte de cibles pathologiques pour la prostatite chronique non bactérienne

Nous avons utilisé le mot clé « prostatite non bactérienne » pour récupérer les cibles liées à la maladie dans les bases de données GeneCards et OMIM. Les entrées en double ont été supprimées pour établir un ensemble de données cibles unifiées pour la prostatite chronique non bactérienne.

1.3 Identification des cibles herbacées-maladies qui se chevauchent

Cibler des ensembles de données deCistanche tubuleuseles composés bioactifs et la prostatite non bactérienne chronique ont été cartographiés et comparés. L'outil en ligne Venny 2.1.0 a été utilisé pour générer des diagrammes de Venn et filtrer des cibles qui se chevauchent, qui représentent les cibles thérapeutiques potentielles deCistanche tubuleusecontre CP/CPPS.

1.4 Construction d’un réseau d’interaction protéine-protéine (IPP)

Les cibles qui se chevauchent ont été téléchargées dans la base de données STRING. L'organisme a été défini commeHomo sapiens, seuil de confiance=0.400, tous les autres paramètres étant conservés par défaut. Le réseau PPI résultant a été exporté pour une visualisation et une analyse topologique ultérieures.

1.5 Analyse de l’enrichissement de la fonction GO et de la voie KEGG

La base de données DAVID a été appliquée pour interpréter les fonctions biologiques et les voies de signalisation enrichies par des cibles qui se chevauchent. L'espèce a été définie commeHomo sapiens, avec le seuil de signification P < 0,05. Les 10 meilleurs termes GO enrichis et les 20 meilleurs parcours KEGG ont été sélectionnés. La plateforme en ligne Bioinformatique a été utilisée pour visualiser les résultats via des graphiques à barres et des graphiques à bulles.

1.6 Construction du réseau « Herbe – Composé – Cible – Voie – Maladie »

Toutes les données cibles standardisées ont été importées dans Cytoscape 3.10.0 pour créer un réseau multicouche. Les catégories de nœuds incluent Herb (Cistanche tubuleuse), composé bioactif, protéine cible, voie de signalisation et maladie (prostatite non bactérienne chronique). Les paramètres topologiques ont été calculés pour identifier les composés centraux et les cibles principales. Les nœuds ont été colorés par catégorie et la disposition du réseau a été optimisée pour afficher les relations interactives de manière intuitive.

1.7 Validation de l'amarrage moléculaire

Pour vérifier les prédictions de la pharmacologie de réseau, nous avons sélectionné les 5 principales cibles du réseau PPI (classées par valeur de degré) et les 3 principaux composés bioactifs deCistanche tubuleusepour l'amarrage moléculaire. Les structures cristallines tridimensionnelles des protéines cibles ont été téléchargées à partir de la base de données RCSB PDB. Le logiciel PyMOL a été utilisé pour le prétraitement : élimination des molécules d'eau et des ligands natifs co-cristallisés. Les structures moléculaires des composés bioactifs ont été téléchargées depuis PubChem et converties au format SDF.

AutoDock Vina a été adopté pour l'amarrage moléculaire avec des paramètres par défaut. L'affinité de liaison a été utilisée pour évaluer la force de l'interaction ligand-récepteur ; une énergie de liaison inférieure ou égale à −5,0 kcal/mol a été définie comme une liaison efficace. PyMOL a été utilisé pour visualiser les poses d'amarrage et les interactions intermoléculaires.

2 résultats

2.1 Criblage des composés bioactifs et des cibles deCistanche tubuleuse

Au total, 24 composés bioactifs ont été sélectionnés à partir du TCMSP, principalement des glycosides phényléthanoïdes, des polysaccharides, des iridoïdes et des lignanes. Après prédiction des cibles via SwissTargetPrediction et déduplication, 604 cibles protéiques potentielles liées à ces composés ont été collectées.

2.2 Dépistage des cibles de la maladie pour la prostatite chronique non bactérienne

Après avoir fusionné et dédupliqué les données de GeneCards et d'OMIM, 553 cibles associées à la prostatite chronique non bactérienne ont été obtenues. La cartographie des cibles a généré 45 cibles herbacées-maladies qui se chevauchent, visualisées dans un diagramme de Venn.

2.3 Construction et analyse du réseau PPI

Les 45 cibles superposées ont été importées dans STRING, formant un réseau PPI contenant 42 nœuds et 658 bords, visualisé dans Cytoscape. Les cibles du hub avec les valeurs de degré les plus élevées comprenaient TNF, Akt1, Bcl-2, EGFR et PTGS2. Les autres nœuds clés dotés d'une connectivité élevée étaient STAT3, mTOR, MAPK3, PPARG et GSK3B. On suppose que ces protéines servent de nœuds de régulation centraux pour les effets protecteurs deCistanche tubuleusecontre CP/CPPS.

2.4 Analyse d'enrichissement GO et KEGG des cibles principales

L'analyse d'enrichissement GO a identifié 350 entrées de processus biologique (BP), 56 entrées de composants cellulaires (CC) et 59 entrées de fonction moléculaire (MF). Les principaux processus biologiques comprenaient la régulation positive de la signalisation PI3K, la régulation négative du processus apoptotique et la réponse cellulaire au lipopolysaccharide. Les principaux composants cellulaires couvraient le cytosol, le cytoplasme, les axones et les premiers endosomes ; les fonctions moléculaires dominantes contenaient une activité protéine kinase et une activité sérine/thréonine kinase.

L'enrichissement de la voie KEGG a donné 142 voies significativement enrichies (P < 0,05). Les 20 principales voies ont été sélectionnées pour la visualisation du tracé à bulles, notamment la voie de signalisation HIF-1, la voie de signalisation AGE-RAGE, la voie du cancer de la prostate, l'expression PD-L1 et la voie des points de contrôle PD-1 dans le cancer, ainsi que la voie de signalisation des récepteurs de lectine de type C. Ces voies participent largement à l’inflammation, à l’équilibre immunitaire, à la prolifération cellulaire et à l’apoptose, confirmant queCistanche tubuleuserégule la pathologie CP/CPPS grâce à une coordination multi-voies.

2.5 Analyse du réseau « Herbe – Composé – Cible – Voie – Maladie »

Les 10 voies KEGG les plus enrichies, les cibles associées et les composés bioactifs correspondants ont été importés dans Cytoscape. Les composés présentant les valeurs de degré les plus élevées étaient l'échinacoside, l'actéoside et le cistanoside A, reconnus comme les principaux constituants actifs deCistanche tubuleuse. Les cibles clés comprenaient mTOR, MAPK1, MAPK3, EGFR, Akt1 et STAT3. Les voies hautement connectées étaient la voie du cancer de la prostate, la voie de signalisation HIF-1, la voie de signalisation AGE-RAGE et la signalisation liée à PI3K/Akt.

Le réseau a démontré qu'un seul composé deCistanche tubuleusepeut lier plusieurs cibles pour moduler les cascades HIF-1, AGE-RAGE et PI3K/Akt afin d'offrir des avantages anti-inflammatoires, immunomodulateurs et anti-apoptotiques. Pendant ce temps, différents composés peuvent agir simultanément sur plusieurs nœuds au sein de la même voie pour obtenir une efficacité synergique. Cela conforte fortement la caractéristique réglementaire multi-composants, multi-cibles et multi-voies deCistanche tubuleuse.

2.6 Résultats de l'amarrage moléculaire

Les simulations d'amarrage entre les composés centraux et les cibles centrales ont confirmé une activité de liaison fiable : l'échinacoside a montré des énergies de liaison de -9,4 kcal/mol (Akt1) et de -8,8 kcal/mol (EGFR) ; L'actéoside a atteint des énergies de liaison de -9,6 kcal/mol (Akt1) et de -8,8 kcal/mol (EGFR) ; Le cistanoside A a atteint −9,2 kcal/mol (Akt1) et −8,3 kcal/mol (EGFR). Toutes les énergies de liaison étaient inférieures à −6,0 kcal/mol, ce qui indique des interactions de liaison stables entre les composés bioactifs et les protéines cibles.

3 Discussion

La prostatite chronique non bactérienne (CP/CPPS) est un trouble urinaire masculin réfractaire. Un microenvironnement inflammatoire chronique persistant réduit non seulement la qualité de vie des patients, mais augmente également les risques à long terme de progression du cancer de la prostate. Du point de vue de la MTC, sa pathologie résulte d'une stagnation de chaleur humide combinée à un déficit d'essence rénale, ce qui correspond parfaitement à l'application traditionnelle deCistanche tubuleusecomme herbe essence tonifiante pour les reins. Les preuves pharmacologiques contemporaines confirment queCistanche tubuleusemodule les réseaux de signalisation inflammatoires via une synergie multi-composés, équilibrant le microenvironnement inflammatoire et ralentissant la progression de la CP/CPPS.

Cette étude a adopté la pharmacologie de réseau combinée à l'amarrage moléculaire pour disséquer systématiquement les composés bioactifs, les cibles principales et les voies de signalisation responsables des effets protecteurs deCistanche tubuleusecontre la prostatite chronique non bactérienne.

Parmi les 24 composés bioactifs identifiés, l’échinacoside et l’actéoside (glucosides phényléthanoïdes primaires) présentent la connectivité la plus élevée au sein du réseau. Plusieurs études ont validé le pouvoir anti-inflammatoire des glycosides phényléthanoïdes, capables de supprimer la libération de facteurs pro-inflammatoires et d'atténuer l'infiltration inflammatoire dans le tissu prostatique. L'échinacoside inhibe les cascades de NF-κB pour réguler négativement le TNF-, le IL-6 et d'autres cytokines pro-inflammatoires. L'actéoside régule la voie PI3K/Akt pour supprimer les réponses inflammatoires et moduler l'apoptose cellulaire. En tant que composés signatures deCistanche tubuleuse, les glycosides phényléthanoïdes fonctionnent en synergie avec les polysaccharides et les iridoïdes pour remodeler le microenvironnement inflammatoire désordonné chez les patients CP/CPPS.

Note commerciale: Cistanche tubuleusecontient des concentrations de glycosides phényléthanoïdes bien plus élevées que les autres espèces de cistanche, faisant des extraits de cette variété la matière première supérieure pour les formulations de suppléments de soutien de la prostate.

L'analyse du réseau PPI a identifié TNF, Akt1, EGFR, STAT3 et MAPK1 comme cibles thérapeutiques principales. Le TNF agit comme un moteur central des cascades inflammatoires dans la CP/CPPS, activant les voies NF-κB et MAPK pour déclencher la sécrétion massive de IL-1, IL-6 et d'autres médiateurs inflammatoires. Akt1 et EGFR sont des kinases vitales régissant la prolifération, la différenciation et l'apoptose cellulaire. La suppression de l’activation excessive de l’EGFR soulage l’inflammation de la prostate et la fibrose tissulaire. La prostatite chronique déclenche une hyperplasie épithéliale de la prostate et un remodelage tissulaire ; EGFR et STAT3 suractivés amplifient la signalisation inflammatoire et représentent des biomarqueurs critiques liant l'inflammation chronique à la tumorigenèse de la prostate. En ciblant ces protéines,Cistanche tubuleuseles bioactifs bloquent les tempêtes inflammatoires et rétablissent l’équilibre entre la prolifération cellulaire et l’apoptose.

Les résultats de l'enrichissement GO ont révélé que les cibles principales participent à la régulation de la signalisation PI3K, à la modulation apoptotique et aux réponses aux lipopolysaccharides bactériens, soulignant l'accent mis sur le contrôle de l'inflammation et l'équilibre de la survie cellulaire. L'enrichissement en KEGG a permis d'identifier des voies clés : la voie HIF-1 est activée en cas d'hypoxie inflammatoire, conduisant l'expression du VEGF et de l'iNOS à favoriser les lésions tissulaires ; L'activation de la voie AGE-RAGE induit un stress oxydatif et une inflammation, accélérant la progression de la maladie chronique ; La signalisation des récepteurs de lectine de type C module les réponses immunitaires innées dans des conditions inflammatoires stériles.

Notamment, la voie du cancer de la prostate apparaît en bonne place dans les résultats d’enrichissement, ce qui suggère queCistanche tubuleusepeut limiter l'hyperplasie tissulaire et la fibrose déclenchées par une CP/CPPS prolongée. L'enrichissement de la voie du point de contrôle immunitaire PD-L1/PD-1 implique également des effets régulateurs sur les réponses immunitaires des lymphocytes T, correspondant à l'inflammation persistante de bas grade caractéristique de la CP/CPPS.

Les résultats de l'amarrage moléculaire ont prouvé que l'échinacoside, l'actéoside et le cistanoside A forment des complexes stables avec Akt1, EGFR, TNF et d'autres protéines centrales. Acteoside a montré la plus forte affinité de liaison avec Akt1, indiquant son potentiel à réguler la cascade de signalisation PI3K/Akt. Bien que l'affinité de liaison envers le TNF soit relativement modérée, toutes les valeurs satisfaisaient au seuil de liaison efficace. Ces données de simulation structurelle valident les prédictions générées par la pharmacologie de réseau et fournissent des preuves structurelles préliminaires des interactions directes entreCistanche tubuleusecomposés bioactifs et protéines cibles principales.

Résumé

En utilisant la pharmacologie de réseau et l'amarrage moléculaire, cette recherche a systématiquement prédit les composés bioactifs, les cibles protéiques principales et les voies de signalisation par lesquellesCistanche tubuleusesoulage la prostatite chronique non bactérienne. Les résultats illustrent son mécanisme de travail à plusieurs composants, multi-cibles et multi-voies.Cistanche tubuleuserepose principalement sur les glycosides phényléthanoïdes (échinacoside, acteoside et glycosides apparentés) pour interagir avec le TNF, Akt1, EGFR, STAT3 et d'autres protéines centrales. Il module les voies de signalisation des récepteurs de lectine de type HIF-1, AGE-RAGE et C pour produire des effets anti-inflammatoires, immunomodulateurs et anti-apoptotiques. Cette étude clarifie le fondement moléculaire deCistanche tubuleusepour le soutien à la santé de la prostate, offrant une référence scientifique pour l'application standardisée à base de plantes et le développement de nouveaux produits naturels pour le bien-être des hommes.