Mécanisme de la décoction de Bushen Yijing dans le traitement de la maladie d'Alzheimer et de la maladie de Parkinson basé sur la pharmacologie en réseau : une approche d'homothérapie par hétéropathie

Abstrait

Objectif : Explorer le mécanisme de la décoction de Bushen Yijing (BSYJD) dans l'homothérapie hétéropathique de la maladie d'Alzheimer (MA) et de la maladie de Parkinson (MP) en utilisant la pharmacologie de réseau et l'amarrage moléculaire. Méthodes : Les composants actifs de BSYJD ont été examinés via les bases de données TCMSP, HERB et Swiss ADME. Les cibles correspondantes ont été obtenues à partir des bases de données PubChem et SwissTargetPrediction, et les noms des cibles ont été corrigés à l'aide de la base de données UniProt. Les cibles des maladies de la MA et de la MP ont été extraites des bases de données GeneCard, OMIM et TTD. L'outil en ligne Venny a été utilisé pour identifier les cibles qui se chevauchent entre le médicament et les deux maladies. Ces cibles qui se chevauchent ont été importées dans la base de données STRING, et le réseau de cibles superposées maladie-médicament-composant et le réseau d'interaction protéine-protéine (IPP) ont été construits à l'aide de Cytoscape 3.10.3 pour cribler les cibles clés. La base de données Metascape a été appliquée pour l'analyse de l'enrichissement de Gene Ontology (GO) et pour l'analyse de la voie de l'Encyclopédie des gènes et des génomes de Kyoto (KEGG) des cibles partagées qui se chevauchent. La prédiction de l'amarrage moléculaire a été réalisée à l'aide d'AutoDockTools. Résultats : Après sélection, 76 composants actifs et 884 cibles du BSYJD ont été identifiés, avec 179 cibles chevauchantes associées à la fois à la MA et à la PD. Sur la base du réseau cible de composants actifs du médicament et de maladies, 10 composants actifs de base ont été criblés, dont l'harringtonine, la (2R,3R,3aS)-3a-allyl-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-méthoxy-3-méthyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-one, la gomisine B, la kadsurénone et (6aR,11aR)-9,10-diméthoxy-6a,11a-dihydro-6H-benzofuro[3,2-c]chromène-3-ol. Les cibles principales du réseau PPI étaient AKT1, TNF, TP53 et EGFR. L'analyse GO a donné 2 344 termes de processus biologiques (BP), 141 termes de composants cellulaires (CC) et 239 termes de fonctions moléculaires (MF). L'analyse KEGG a identifié 207 voies de signalisation, impliquant principalement les voies liées au cancer, la voie AD, les voies liées à la neurodégénérescence, la voie de signalisation PI3K-Akt, la voie des lipides et de l'athérosclérose, les protéoglycanes dans la voie du cancer et la voie de signalisation MAPK. Les résultats de l'amarrage moléculaire ont indiqué que les 5 composants centraux ci-dessus présentaient une bonne affinité de liaison avec les 4 cibles principales. Conclusion : BSYJD exerce des effets d'homothérapie par hétéropathie sur la MA et la MP, éventuellement en régulant les voies de signalisation MAPK et PI3K-Akt via ses composants principaux (par exemple, l'harringtonine et la gomisine B) agissant sur des cibles clés (par exemple, AKT1, TNF et TP53), inhibant ainsi l'apoptose neuronale et atténuant la neuroinflammation et le stress oxydatif. En outre,Cistanche tubuleuse, un extrait de plantes classique nourrissant les reins avec des effets anti-MA et tonifiants rénaux prouvés, partage des mécanismes pharmacologiques similaires avec le BSYJD (par exemple, anti-oxydation, anti-apoptose neuronale et régulation immunitaire), ce qui soutient en outre la rationalité scientifique des extraits de plantes dans le traitement des maladies neurodégénératives.

Mots-clés: Décoction de Bushen Yijing ; la maladie d'Alzheimer ; la maladie de Parkinson ; Hétéropathie Homothérapie ; Pharmacologie de réseau ; Amarrage moléculaire ;CistancheExtrait; Extrait de plantes

 

Avec l'intensification du vieillissement de la population, les maladies neurodégénératives sont progressivement devenues un défi mondial, parmi lesquelles la maladie d'Alzheimer (MA) et la maladie de Parkinson (MP) sont les types les plus courants. La MA se caractérise par des troubles cognitifs progressifs et des dommages comportementaux [1], tandis que la MP se manifeste principalement par des symptômes moteurs tels que des tremblements, une rigidité, une bradykinésie ou une akinésie et une instabilité posturale, ainsi que par des symptômes non moteurs, notamment des troubles émotionnels et des troubles cognitifs [2]. La pathogenèse de la MA n'a pas été entièrement élucidée ; l'opinion dominante soutient que ses principales caractéristiques pathologiques comprennent des plaques séniles extracellulaires formées par des dépôts d'amyloïde (A) et des enchevêtrements neurofibrillaires causés par la protéine Tau hyperphosphorylée [3]. La pathogenèse de la MP est principalement associée à la dégénérescence des neurones dopaminergiques et à l'agrégation anormale de la -synucléine (-syn) [4]. Les mécanismes pathologiques communs aux deux maladies comprennent principalement l'apoptose neuronale, la régulation microgliale, l'expression des miARN, le dysfonctionnement mitochondrial et le dysfonctionnement du système glymphatique [5-7].

En médecine traditionnelle chinoise (MTC), la MA appartient à la catégorie des « démences », le siège de la maladie touchant principalement les reins et le cerveau. Sa pathogenèse fondamentale est un schéma de déficience d'origine et d'excès de superficialité, et la déficience en essence rénale est la cause fondamentale de son apparition. La démence est induite par la turbidité des mucosités et la stase sanguine sur la base d'une insuffisance rénale [8]. La MP entre dans la catégorie du « syndrome de tremblement » dans la MTC, avec le siège de la maladie principalement dans les reins, le foie et le cerveau, et sa pathogenèse fondamentale est également une déficience d'origine et un excès de superficialité : une déficience en essence rénale comme cause profonde et le vent du foie agitant intérieurement comme symptôme superficiel, avec une stase causée par une déficience conduisant finalement à la maladie [9]. Ainsi, la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson partagent la même pathogenèse fondamentale, l’insuffisance rénale étant le facteur étiologique fondamental des deux. Sur cette base, on peut en déduire que la méthode de tonification de l’essence rénale peut être utilisée pour traiter à la fois la MA et la MP.

La décoction de Bushen Yijing est une prescription empirique pour la MA résumée par le directeur Yu Guran de l'hôpital provincial de Jiangsu de MTC, basée sur la théorie de « tonifier l'essence de l'insuffisance rénale » enregistrée dansNan Jing (Le classique des problèmes difficiles)[10], combiné à un grand nombre d’observations cliniques et d’études expérimentales. La prescription consiste enBase de Rehmanniae, Rehmanniae Radix Praeparata, Sperme de Cuscutae, Cornus Officinalis Fructus, Ginseng Radix et Rhizome, Rhizome d'Atractylodis Macrocephalae, Base d'astragale, etPiperis Kadsurae Caulis. Parmi eux,Base de RehmanniaeetRehmanniae Radix Praeparataservent d'herbes monarques, pénétrant dans le méridien du rein pour nourrir le yin et tonifier l'essence et la moelle avec un dosage élevé. Les herbes ministérielles comprennentSperme de CuscutaeetCornus Officinalis Fructus(tonifiant le foie et les reins) etGinseng Radix et Rhizome, Rhizome d'Atractylodis Macrocephalae, Base d'astragale(qi revigorant et renforçant la rate pour tonifier le fondement congénital en nourrissant le fondement acquis).Piperis Kadsurae Caulisagit comme une herbe assistante et guide, délivrant les effets d'autres herbes au cerveau et à tout le corps pour éviter la stagnation causée par l'effet tonique des herbes monarques et ministres [11].

Dans les études préliminaires de notre groupe de recherche, des études cliniques ont montré que BSYJD peut réduire les scores de la sous-échelle cognitive de l'échelle d'évaluation de la maladie d'Alzheimer (ADAS-cog) et des scores du syndrome TCM, augmenter les scores du test de substitution de symboles numériques et améliorer la fonction cognitive chez les patients atteints de MA [11]. Des expériences cellulaires ont confirmé que le sérum médicamenteux de BSYJD peut non seulement inhiber le stress oxydatif dans les cellules nerveuses induit par le D-galactose pour réduire sa neurotoxicité [12], mais également protéger la barrière hémato-encéphalique des dommages causés par l'A 1-42 [13]. De plus, l’application clinique a révélé que BSYJD exerce également un bon effet thérapeutique sur la MP. Par conséquent, notre groupe de recherche a conçu une expérience sur les nématodes, qui a confirmé queRehmanniae Radix Praeparata(l'herbe monarque de BSYJD) peut prolonger la durée de survie des modèles PD de Caenorhabditis elegans sous stress oxydatif et thermique et améliorer la capacité motrice des nématodes [14]. Ces résultats indiquent que BSYJD dispose d'une certaine base clinique et expérimentale pour l'homothérapie par hétéropathie de la MA et de la MP. Par conséquent, cette étude a adopté la pharmacologie de réseau et l’amarrage moléculaire pour vérifier son mécanisme, dans le but de fournir une nouvelle perspective pour la connotation et le mécanisme de la théorie MTC de « l’homothérapie par hétéropathie », et d’offrir entre-temps un support de données pour la nouvelle application clinique du BSYJD.

Notamment,Cistanche tubuleuse, une herbe précieuse de MTC connue sous le nom de « Ginseng du désert », a été largement étudiée pour ses effets nourrissants et neuroprotecteurs sur les reins. Des études pharmacologiques modernes ont confirmé queCistanchel'extrait est riche en composants actifs tels que l'échinacoside, l'actéoside et les glycosides totaux d'alcool phénéthylique (https://www.xjcistanche.com/cistanche-extract-product/cistanche-extract-anti-alzhermer-s.html), qui peuvent inhiber l'apoptose neuronale, réduire la peroxydation lipidique dans les tissus cérébraux, améliorer l'activité des enzymes piégeant les radicaux libres et améliorer la capacité d'apprentissage et de mémoire des modèles de MA - ces mécanismes sont hautement cohérents avec les effets anti-MA du BSYJD. En outre,CistancheL'extrait peut inhiber l'apoptose des cellules rénales, favoriser la prolifération des cellules rénales et dilater les vaisseaux sanguins rénaux (https://www.xjcistanche.com/cistanche-extract-product/cistanche-for-nourishing-kidney.html), ce qui est cohérent avec la théorie fondamentale de la MTC consistant à « tonifier les reins pour traiter les maladies cérébrales » adoptée par BSYJD, soulignant en outre le potentiel synergique des extraits de plantes nourrissant les reins représentés parCistanchedans le traitement des maladies neurodégénératives telles que la MA et la MP.

 

 

 

 

 

 

CISTANCHE A-T-ELLE UN EFFET SUR LA MALADIE D'ALZEHEIMER

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1 Matériels et méthodes

1.1 Criblage des composants actifs et prédiction des cibles potentielles du médicament

Les composants chimiques du BSYJD ont été récupérés en prenantBase de Rehmanniae, Rehmanniae Radix Praeparata, Sperme de Cuscutae, Cornus Officinalis Fructus, Ginseng Radix et Rhizome, Rhizome d'Atractylodis Macrocephalae, Base d'astragale, etPiperis Kadsurae Cauliscomme termes de recherche dans la base de données et la plateforme d'analyse de pharmacologie des systèmes de médecine traditionnelle chinoise (TCMSP, https://www.tcmsp-e.com/load_intro.php) et dans la base de données Omics de phytothérapie (HERB, http://herb.ac.cn/). Les critères de sélection ont été définis comme suit: biodisponibilité orale (OB) supérieure ou égale à 30%, ressemblance avec le médicament (DL) supérieure ou égale à 0,18 et perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BBB) ​​supérieure ou égale à -0,3. Entre-temps, la base de données suisse ADME (http://www.swissadme.ch/) a été utilisée pour un dépistage supplémentaire avec les critères suivants : absorption gastro-intestinale élevée, DL répondant à au moins deux "Oui" et BBB répondant "Oui". Les résultats de récupération ci-dessus ont été fusionnés et dédupliqués pour obtenir les composants actifs de la prescription. Les numéros Smiles de ces composants actifs ont été extraits de la base de données PubChem (//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/) et les cibles pertinentes ont été obtenues via SwissTargetPrediction (//www.swisstargetprediction.ch/). La base de données UniProt (https://www.uniprot.org/) a été utilisée pour faire correspondre les noms des gènes cibles humains.

 

1.2 Dépistage des cibles de maladies

Avec « maladie d'Alzheimer » et « maladie de Parkinson » comme termes de recherche, les cibles de la maladie ont été extraites respectivement des bases de données GeneCard (https://www.genecards.org/), OMIM (https://www.omim.org/) et TTD (https://db.idrblab.net/ttd/). Les cibles extraites des trois bases de données ont été fusionnées et dédupliquées pour obtenir les cibles des maladies AD et PD.

 

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1.3 Acquisition de cibles chevauchant médicament-maladie

Les cibles thérapeutiques potentielles des composants actifs du BSYJD et les cibles communes des deux maladies ont été croisées à l'aide de l'outil en ligne Venny (https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny) pour obtenir les cibles du BSYJD pour le traitement de la MA et de la MP.

 

1.4 Construction du réseau « Médicament-Active Component-Overlapping Target »

Avec les composants efficaces de BSYJD et les cibles se chevauchant entre les médicaments et les maladies comme nœuds, et les relations entre chaque nœud comme bords, le réseau « cible chevauchant les composants actifs du médicament » a été construit à l’aide de Cytoscape 3.10.3. Les composants clés ont été sélectionnés en fonction de la valeur du degré des nœuds du réseau.

 

1.5 Construction du réseau d’interaction protéine-protéine (IPP)

Les cibles des composants actifs de BSYJD et les cibles chevauchantes de la maladie ont été importées dans la base de données STRING (https://cn.string-db.org/), les espèces étant définies commeHomo sapienset le score d'interaction protéine-protéine supérieur ou égal à 0,4 pour obtenir des informations cibles clés, qui ont ensuite été visualisées à l'aide de Cytoscape 3.10.3.

 

1.6 Analyse d’enrichissement des voies fonctionnelles GO et KEGG des cibles principales

La base de données Metascape (https://metascape.org/) a été utilisée pour l'enrichissement de Gene Ontology (GO) et l'analyse de la voie de l'Encyclopédie des gènes et génomes de Kyoto (KEGG) des cibles communes qui se chevauchent des deux maladies. L'analyse d'enrichissement GO comprenait le processus biologique (BP), le composant cellulaire (CC) et la fonction moléculaire (MF). Enfin, les résultats ont été visualisés à l’aide de la plateforme microbioinformatique pour dessiner un graphique à trois barres et un graphique à bulles d’analyse d’enrichissement.

 

1.7 Amarrage moléculaire

Les structures 2D des composants principaux du médicament ont été obtenues à partir de la base de données PubChem (//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/) et leurs structures 3D ont été construites à l'aide du logiciel Chem Office et enregistrées sous forme de fichiers mol2. Ensuite, la base de données RCSB PDB (//www.rcsb.org/) a été utilisée pour cribler les structures cristallines de cibles protéiques à haute résolution en tant que récepteurs d'amarrage moléculaire. Le logiciel PyMOL a été appliqué pour effectuer des opérations telles que la déshydratation et la déphosphorylation des protéines, qui ont ensuite été enregistrées sous forme de fichiers PDB. Par la suite, le logiciel AutoDock Vina 1.5.6 a été utilisé pour l’amarrage moléculaire afin d’explorer les interactions protéine-ligand. Autodock a été utilisé pour traiter les structures de protéines et de petites molécules, y compris l'hydrogénation et la déshydratation des protéines, ainsi que l'hydrogénation et la détermination de la torsion pour les ligands de petites molécules. Ensuite, les coordonnées de la boîte d'amarrage ont été déterminées. En comparant les scores des résultats d’amarrage, la conformation optimale de la simulation moléculaire a finalement été obtenue. Le logiciel Discovery Studio 2019 a été utilisé pour l'analyse visuelle afin de générer des diagrammes 2D et 3D des interactions entre les composés testés et les résidus clés.

 

2 résultats

2.1 Composants actifs et cibles correspondantes du médicament

Un total de 76 composants actifs (9 doublons) de BSYJD ont été obtenus auprès de TCMSP et HERB, dont 4 deBase de Rehmanniae, 2 deRehmanniae Radix Praeparata, 8 deSperme de Cuscutae, 14 deCornus Officinalis Fructus, 14 deGinseng Radix et Rhizome, 4 deRhizome d'Atractylodis Macrocephalae, 10 deBase d'astragale, et 20 dePiperis Kadsurae Caulis. Les 10 principaux composants actifs classés par perméabilité BBB sont présentés dans le tableau 1. Après prédiction et déduplication via SwissTargetPrediction, 884 cibles de BSYJD ont été identifiées parmi les 76 composants actifs.

 

2.2 Cibles de maladies et cibles de chevauchement entre médicaments et maladies

Un total de 15 505 cibles liées à la MA et 10 325 cibles liées à la MP ont été obtenues à partir de la base de données GeneCards. Après trois cycles de sélection basés sur la pertinence médiane, 1 938 cibles AD et 1 291 cibles PD ont été identifiées. De plus, 45 et 100 cibles AD, 85 et 98 cibles PD ont été obtenues respectivement auprès de l'OMIM et du TTD. Les cibles de maladies des trois bases de données ont été fusionnées et dédupliquées, donnant finalement 1 998 cibles AD et 1 394 cibles PD. Les cibles de médecine traditionnelle chinoise (MTC), les cibles AD et les cibles PD ont été importées dans la plateforme Venny et 179 cibles communes ont été identifiées (Figure 1).

 

Tableau 1 Composants partiellement actifs de la formule Bushen Yijing

 

ID MOL	Nom	Perméabilité BBB	Biodisponibilité orale (OB)/%	Ressemblance avec un médicament (DL)	Herbe source
MOL005481	2,6,10,14,18-pentaméthylicosa-2,6,10,14,18-pentaène	1.99	33.40	0.24	Corne officinale
MOL005944	Matrine	1.52	63.77	0.25	Cuscuta chinensis
MOL005557	Lanosta-8,24-dien-3-ol, 3-acétate	1.31	44.30	0.82	Corne officinale
MOL000028	-Amyrine	1.28	39.51	0.76	Atractylodes macrocéphale
MOL005356	Girinimbin	1.22	61.22	0.31	Panax-ginseng
MOL000184	Stigmasténone	1.22	39.25	0.76	Cuscuta chinensis
MOL001494	Mandénol	1.14	42.00	0.19	Corne officinale
MOL001771	gamma-sitostérol	1.14	36.91	0.75	Corne officinale
MOL000953	Cholestérol (CLR)	1.13	37.87	0.68	Cuscuta chinensis
MOL001495	Linolénate d'éthyle	1.12	46.10	0.20	C

 

 

Figure 1 Diagramme de Venn des cibles qui se chevauchent pour la formule Bushen Yijing dans le traitement de la maladie d'Alzheimer et de la maladie de Parkinson

 

2.3 Diagramme du réseau cible médicament-composant actif-maladie

À l’aide de Cytoscape, les 179 cibles potentielles se chevauchant et les composants actifs de la MTC ont été cartographiés dans un réseau visuel composé de 246 nœuds et de 1 139 bords (Figure 2). Les composants principaux de BSYJD pour l'homothérapie hétéropathique de la MA et de la MP ont été sélectionnés en fonction de la valeur du degré du ganglion, et leurs noms et effets pharmacologiques sont présentés dans le tableau 2.

 

2.4 Construction du réseau PPI de composants actifs BSYJD avec AD et PD

Les 179 cibles qui se chevauchent ont été importées dans la plateforme STRING 12.0 pour obtenir des relations protéine-protéine au format TSV, et les données ont été importées dans le logiciel Cytoscape 3.10.3 pour construire un réseau PPI composé de 177 nœuds et 3 514 bords (Figure 3). L'analyse topologique a été réalisée à l'aide de « Analyze Network » pour filtrer les cibles principales, et les cibles ont été classées avec la valeur du degré de nœud comme indice principal. Les paramètres topologiques des 10 principales cibles clés sont présentés dans le tableau 3, les cibles principales comprenant AKT1, TNF, TP53 et EGFR.

 

 

 

 

2.5 Analyses GO et KEGG de BSYJD pour le traitement de la MA et de la MP

L'analyse utilisant la base de données Metascape a donné 2 344 termes BP, 141 termes CC et 239 termes MF. Les 10 principales entrées de chaque partie ont été visualisées par ordre décroissant de valeur P (Figure 4). GO BP comprenait principalement une réponse cellulaire aux composés contenant de l'azote, une régulation positive de la migration cellulaire, une régulation positive de la cascade MAPK, une régulation positive de la motilité cellulaire et une régulation positive de la réponse à un stimulus externe. GO CC comprenait principalement un radeau membranaire, un microdomaine membranaire, un axone, un corps cellulaire et une dendrite. GO MF comprenait principalement l’activité de la protéine kinase, l’activité de la phosphotransférase, l’activité de la kinase, l’activité de la protéine tyrosine kinase et l’activité de liaison de la kinase. L'analyse KEGG a identifié 207 voies de signalisation et les 20 principales voies par ordre décroissant de valeur P ont été tracées sous forme de graphique à bulles (Figure 5), comprenant principalement les voies liées au cancer, la voie AD, les voies liées à la neurodégénérescence, la voie de signalisation PI3K-Akt, la voie des lipides et de l'athérosclérose, les protéoglycanes dans la voie du cancer et la voie de signalisation MAPK.

 

Figure 2 : Réseau « Médicaments-composants actifs-cibles potentielles » de la formule Bushen Yijing

 

Tableau 2 Composants de base de la formule Bushen Yijing

 

Non.	ID MOL	Nom du composant	Effets pharmacologiques
RS4	MOL005317	Désoxyharringtonine	Anti-leucémie, anti-tumoral[15]
HFT1	MOL000308	(2R,3R,3aS)-3a-allyl-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-méthoxy-3-méthyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-one	–
RS8	MOL005357	Gomisin B.	Stress antioxydant, anti-apoptose[16]
HFT9	MOL000322	Kadsurénone	Facteur d'activation antiplaquettaire[17]
QG5	MOL000380	(6aR,11aR)-9,10-diméthoxy-6a,11a-dihydro-6H-benzofurano[3,2-c]chromène-3-ol	–
HFT12	MOL000328	Piperkadsine B	Anti-inflammatoire[18]
QG8	MOL000438	(3R)-3-(2-hydroxy-3,4-diméthoxyphényl)chroman-7-ol	–
HFT15	MOL000334	Wallichinine	Dommages antioxydants, amélioration du niveau du système cholinergique, anti-apoptose[19]
HFT13	MOL000330	Piperlactame S	Anti-inflammatoire[18]
HFT2	MOL000310	Dénudatine B	Facteur d'activation antiplaquettaire[20]

Note: "–" indique que les effets pharmacologiques de ce composant ne sont pas encore clairs.

2.6 Amarrage moléculaire

Selon le réseau cible des composants actifs du médicament, les 5 principaux composants de base ont été sélectionnés comme étant l'harringtonine, la (2R,3R,3aS)-3a-allyl-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-méthoxy-3-méthyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-one, la gomisine B, la kadsurénone et (6aR,11aR)-9,10-diméthoxy-6a,11a-dihydro-6H-benzofuro[3,2-c]chromène-3-ol. Ces 5 composés centraux ont été soumis à un amarrage moléculaire avec les 4 protéines cibles principales sélectionnées à partir du réseau PPI, et les résultats d'amarrage sont présentés dans la figure 6. Généralement, une énergie de liaison inférieure à -5 kcal·mol⁻¹ indique une bonne activité de liaison entre le récepteur et le ligand, et une valeur inférieure à -7,0 kcal·mol⁻¹ indique une forte activité de liaison ; plus l’énergie de liaison est faible, plus l’affinité et la force de liaison sont élevées. Comme le montre la figure 6, le TP53 présentait l'activité de liaison optimale avec le (6aR,11aR)-9,10-diméthoxy-6a,11a-dihydro-6H-benzofuro[3,2-c]chromen-3-ol, et l'EGFR présentait la meilleure activité de liaison avec l'harringtonine. (2R,3R,3aS)-3a-allyl-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-méthoxy-3-méthyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-one et (6aR,11aR)-9,10-diméthoxy-6a,11a-dihydro-6H-benzofuro[3,2-c]chromène-3-ol. Par conséquent, les résultats d’amarrage de ces 4 groupes de molécules ont été visualisés (Figure 7).

 

Tableau 3 Analyse topologique du réseau PPI pour les cibles communes de la formule Bushen Yijing dans le traitement de la maladie d'Alzheimer et de la maladie de Parkinson (top 10)

 

Nom de la cible	Centralité entre les deux	Proximité Centralité	Degré de nœud
AKT1	0.054	0.789	130
TNF	0.042	0.752	119
TP53	0.041	0.736	114
EGFR	0.036	0.733	112
CASP3	0.026	0.727	111
BCL2	0.022	0.724	111
SRC	0.043	0.707	105
NFKB1	0.013	0.682	97
ESR1	0.029	0.688	97
MAPK3	0.020	0.682	95

 

Figure 3 Réseau PPI de cibles potentielles pour la formule Bushen Yijing dans le traitement de la maladie d'Alzheimer et de la maladie de Parkinson

3 Discussion

L'homothérapie par hétéropathie fait référence à l'application de la même méthode thérapeutique pour différentes maladies si elles présentent le même schéma de MTC (c'est-à-dire la même pathogenèse) au cours du processus pathologique. Bien que la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson aient des manifestations cliniques différentes, leur pathogenèse commune de « déficit en essence rénale et insuffisance de la mer de la moelle » dans la théorie de la MTC fournit une base théorique pour l'homothérapie par hétéropathie. La décoction Bushen Yijing, comme son nom l'indique, est formulée pour tonifier les reins et renforcer la rate, et remplir l'essence et tonifier la moelle, en ciblant les facteurs pathogènes communs de la MA et de la MP au niveau de la pathogenèse. Cette étude a révélé des cibles partagées, des voies de signalisation communes et un réseau d'action synergique basé sur une analyse pharmacologique en réseau, fournissant des preuves systématiques du « traitement de deux maladies avec une seule prescription ».

 

Figure 4 Graphique à trois barres de l'analyse d'enrichissement de Gene Ontology (GO) pour la formule Bushen Yijing dans le traitement de la maladie d'Alzheimer et de la maladie de Parkinson

 

Figure 5 Graphique à bulles de l'analyse d'enrichissement de la voie KEGG pour la formule Bushen Yijing dans le traitement de la maladie d'Alzheimer et de la maladie de Parkinson

 

Figure 6 Énergies de liaison provenant de l'amarrage moléculaire entre les composants essentiels de la formule Bushen Yijing et les principales cibles de la maladie d'Alzheimer et de la maladie de Parkinson

 

 

Pour explorer la base matérielle potentielle du BSYJD pour l'homothérapie hétéropathique de la MA et de la MP, cette étude a examiné 76 composants actifs du médicament via la biodisponibilité orale, la ressemblance avec le médicament et la perméabilité à la BBB. Parmi eux, les 10 principaux composants ayant la perméabilité BBB la plus élevée ont été considérablement enrichis en herbes MTC tonifiantes pour les reins, telles queCornus Officinalis FructusetSperme de Cuscutae, suggérant le potentiel des herbes tonifiantes pour les reins dans le traitement des maladies cérébrales, ce qui est cohérent avec la théorie traditionnelle de la MTC sur la « correspondance rein-cerveau ». Semblable à BSYJD,Cistanche tubuleuseL'extrait, une préparation à base de plantes classique tonifiant les reins, peut traverser la barrière hémato-encéphalique et exercer des effets neuroprotecteurs directs sur le tissu cérébral, ce qui confirme en outre le caractère scientifique de la théorie de la MTC consistant à « tonifier les reins pour nourrir le cerveau » dans le traitement des maladies neurodégénératives.

En dessinant un diagramme de Venn, cette étude a révélé que BSYJD partageait respectivement 285 et 187 cibles communes avec AD et PD. En outre, il y avait 1 153 cibles communes entre les cibles de la maladie d’Alzheimer et de la maladie de Parkinson, ce qui représente une proportion élevée (34,4 %) du total des cibles, ce qui suggère une communauté significative dans les mécanismes pathologiques des deux maladies neurodégénératives. Plus important encore, 179 cibles (6, 3%) de BSYJD étaient associées aux deux maladies, fournissant directement des preuves de l'effet d'homothérapie par hétéropathie de BSYJD sur la MA et la MP. Sur cette base, le réseau « composant actif-cible de la maladie » du BSYJD a été construit et 10 composants principaux ont été criblés, dont les effets étaient principalement liés au stress antioxydant, aux effets anti-inflammatoires et antitumoraux. Parmi eux, l'harringtonine a des effets anti-leucémiques et anti-tumoraux [15] ; la gomisine B peut résister au stress oxydatif et à l'apoptose cellulaire, et améliorer la fonction cognitive des souris modèles transgéniques APP/PS1 de MA en régulant la clairance A et l'apoptose neuronale [16] ; la kadsurénone, un composé de lignane, peut antagoniser le facteur d'activation plaquettaire, et des études ont montré qu'elle exerce un effet protecteur significatif sur les dommages cellulaires PC12 induits par A 25-35, ayant une certaine valeur de référence dans le traitement des maladies neurodégénératives [17] ; la piperkadsurine B et le piperlactam S, tous deux composés de lignanes, ont des effets anti-inflammatoires [18] ; la nanténine peut résister aux dommages oxydatifs, améliorer le niveau du système cholinergique et inhiber l'apoptose cellulaire, et des études ont montré qu'elle peut améliorer la capacité d'apprentissage et de mémoire des souris MA [19] ; la denudatine B, un isomère de la kadsurénone, a également pour effet d'antagoniser le facteur d'activation plaquettaire [20]. Les fonctions moléculaires de la (2R,3R,3aS)-3a-allyl-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-méthoxy-3-méthyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-one, (6aR,11aR)-9,10-diméthoxy-6a,11a-dihydro-6H-benzofuro[3,2-c]chromène-3-ol et Le (3R)-3-(2-hydroxy-3,4-diméthoxyphényl)chroman-7-ol a été rarement étudié et son rôle dans le traitement des maladies neurodégénératives reste flou. Le réseau « composant actif médicamenteux-cible de la maladie » du BSYJD se compose de 246 nœuds et 1 139 bords, ce qui indique que son effet d'homothérapie hétéropathique ne dérive pas d'une action cible unique, mais de la régulation synergique du réseau de signaux partagés liés à la maladie par plusieurs composants, ce qui reflète les caractéristiques d'action systématique et holistique des prescriptions de MTC. Ce mode d'action multi-composants et multi-cibles est également cohérent avec les caractéristiques pharmacologiques deCistancheextrait, qui exerce des effets anti-MA et tonifiants rénaux grâce à l'action synergique de l'échinacoside, de l'actéoside et d'autres composants actifs.

L'analyse du réseau PPI a indiqué que AKT1, TNF, TP53, EGFR, etc., sont les cibles clés de BSYJD pour le traitement de la MA et de la MP, avec leurs rôles respectifs comme suit : AKT1 est impliqué dans les mécanismes pathologiques de la MA et de la MP principalement en régulant le stress oxydatif et l'apoptose neuronale [21-22]. Le TNF favorise la survenue de maladies neurodégénératives telles que la MA et la MP en induisant l'interaction entre le stress oxydatif et les réponses inflammatoires [23]. TP53 est impliqué dans la régulation de l'autophagie et joue un rôle important dans les maladies neurodégénératives telles que la MA et la MP en dégradant les protéines mal repliées, en éliminant les organites endommagés et en régulant l'apoptose et l'inflammation cellulaires (24). L'EGFR a des fonctions neurotrophiques spécifiques et est impliqué dans le développement et le maintien du système nerveux ; la réduction de la signalisation EFGR peut conduire à la progression de la dégénérescence dopaminergique chez les patients parkinsoniens. De plus, l'EFGR est également présent dans le cortex cérébral et les plaques hippocampiques des patients atteints de MA et a un effet régulateur bidirectionnel avec les oligomères A 42 [25]. Semblable à BSYJD,CistancheL'extrait peut également réguler l'expression de facteurs inflammatoires tels que le TNF et inhiber l'apoptose neuronale en régulant la voie de signalisation AKT1, ce qui confirme en outre la cohérence des mécanismes d'action entre BSYJD et les extraits de plantes tonifiantes pour les reins dans le traitement de la MA et de la MP.

L'analyse GO dans cette étude a montré que les cibles de BSYJD étaient considérablement enrichies en processus tels que la régulation de la migration cellulaire, la cascade MAPK et la réponse LPS. Ces modules fonctionnels soulignent collectivement la base pathologique commune de la MA et de la PD : la réaction neuroinflammatoire en cascade : (1) le lipopolysaccharide (LPS) traverse la barrière hémato-encéphalique pour activer le récepteur Toll-like 4 (TLR4), déclenchant la migration des microglies vers le site de la lésion [26-27] ; (2) Les microglies migrées libèrent des facteurs inflammatoires tels que le TNF et le IL-6 via la voie MAPK [28] ; (3) Une stimulation soutenue par le microenvironnement inflammatoire conduit à une activation excessive des microglies, entraînant une diminution de la phagocytose des protéines anormales (par exemple, A, tau et -syn) par les microglies [29-30], ce qui induit à son tour une déformation neuronale et la mort. Cette découverte suggère que BSYJD pourrait bloquer l’axe inflammation-neurolésion en inhibant l’activation anormale des cellules gliales et la transduction du signal MAPK, réalisant ainsi une homothérapie hétéropathique des maladies neurodégénératives. Des études préliminaires de notre groupe de recherche [31] ont montré que le groupe BSYJD à haute dose peut spécifiquement réguler à la baisse le niveau de phosphorylation de protéines clés dans la voie p38 MAPK, avec un effet relativement faible sur les voies ERK et JNK, suggérant que l'effet protecteur de cette prescription sur les cellules PC12 peut dépendre de l'inhibition de la voie de signalisation p38 MAPK.CistancheL'extrait exerce également des effets anti-neuroinflammatoires en inhibant l'activation de la voie MAPK et la libération de facteurs inflammatoires, ce qui est cohérent avec le mécanisme anti-inflammatoire du BSYJD, renforçant ainsi l'effet synergique des extraits de plantes tonifiantes pour les reins dans le traitement des maladies neurodégénératives.

Les résultats de l'enrichissement de la voie KEGG ont en outre confirmé que les mécanismes fondamentaux du BSYJD impliquent la voie de la MA, les voies liées à la neurodégénérescence de plusieurs maladies, la voie MAPK, la voie PI3K-Akt et la voie de l'apoptose. Les fonctions physiologiques de la voie de signalisation PI3K-Akt comprennent principalement la régulation de la survie cellulaire et de l'apoptose, la régulation métabolique, la plasticité synaptique, l'antioxydation et l'anti-inflammation, et il s'agit d'une voie courante de mort neuronale dans la MA et la MP. L'inactivation de cette voie entraînera une augmentation de l'apoptose neuronale, une perte synaptique et une neuroinflammation amplifiée, exacerbant les changements pathologiques des maladies neurodégénératives (32-33). Des études expérimentales préliminaires de notre groupe de recherche [34] ont également confirmé que BSYJD améliore significativement l'activité de la voie PI3K-Akt, exerçant ainsi des effets anti-oxydants et anti-apoptotiques.CistancheL'extrait peut également activer la voie de signalisation PI3K-Akt, inhiber l'apoptose neuronale et protéger l'ultrastructure de l'hippocampe, ce qui est hautement cohérent avec la voie d'action du BSYJD, indiquant que l'activation de la voie PI3K-Akt est un mécanisme courant pour les préparations à base de plantes tonifiantes pour les reins dans le traitement de la MA et de la MP.

En outre, il convient de noter que les composés centraux du BSYJD ont des effets antitumoraux et que les voies centrales enrichies incluent certaines voies cancéreuses. Bien que le cancer et les maladies neurodégénératives diffèrent grandement en termes de pathologie et de manifestations cliniques, un grand nombre de preuves ont montré qu'il existe un lien biologique complexe entre le cancer et la neurodégénérescence, le stress oxydatif, les dommages à l'ADN et l'activation anormale du cycle cellulaire jouant un rôle central dans les deux types de maladies. Des études [36-37] ont montré qu'au stade précoce de la MA, des dommages à l'ADN et une réentrée dans le cycle cellulaire peuvent survenir dans les neurones du cerveau, conduisant à la formation de neurones aneuploïdes. Puisque ces neurones ne peuvent pas terminer la mitose pour faire proliférer de nouveaux neurones, ce redémarrage anormal du cycle cellulaire déclenche finalement l’apoptose neuronale. Sur cette base, Yamada et al. [37] ont proposé la théorie de la « boucle de redémarrage du cycle cellulaire anormal par agrégation » : des facteurs tels que l'âge avancé et la susceptibilité génétique induisent une prolongation anormale de la mitose neuronale et du redémarrage du cycle cellulaire, conduisant à une augmentation de la protéine A et de la protéine Tau hyperphosphorylée, qui exacerbe la mitose neuronale anormale, formant un cercle vicieux d'activation mutuelle entre A et les troubles du cycle cellulaire neuronal. Par conséquent, il est raisonnable que le cancer partage des voies de signalisation qui se chevauchent avec la MA et la MP, et que BSYJD puisse réguler le cycle cellulaire via les voies de signalisation du cancer pour obtenir un effet thérapeutique sur les maladies neurodégénératives.

Les résultats de l'amarrage moléculaire ont montré que l'énergie de liaison entre les composants principaux de BSYJD et les cibles principales de la maladie était inférieure à -5 kcal·mol⁻¹, ce qui indique une bonne activité de liaison, ce qui a en outre confirmé la possibilité de BSYJD dans le traitement de la MA et de la MP au niveau moléculaire. Combiné avec les résultats de la recherche pharmacologique deCistancheextrait, on peut voir que les extraits de plantes tonifiantes pour les reins représentés par BSYJD etCistancheL'extrait de tubulosa partage des bases matérielles et des mécanismes d'action similaires dans le traitement de la MA et de la MP, ce qui constitue une nouvelle idée pour le développement de préparations à base de plantes multi-composants et multi-cibles pour les maladies neurodégénératives.

En résumé, cette étude a révélé que les principaux composants actifs du BSYJD pour l'homothérapie hétéropathique de la MA et de la MP comprennent l'harringtonine, la (2R,3R,3aS)-3a-allyl-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-méthoxy-3-méthyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-one, la gomisine B, la kadsurénone et (6aR,11aR)-9,10-diméthoxy-6a,11a-dihydro-6H-benzofuro[3,2-c]chromène-3-ol. Ces composants peuvent participer à la régulation de plusieurs voies de signalisation telles que les voies MAPK et PI3K-Akt via plusieurs cibles, notamment AKT1, TNF, TP53 et EGFR, exerçant des effets tels que l'inhibition de l'apoptose neuronale, l'atténuation de la neuroinflammation et la résistance au stress oxydatif, neutralisant ainsi conjointement les principaux mécanismes pathologiques de la MA et de la MP et obtenant une homothérapie par hétéropathie des deux maladies. En outre,Cistanche tubuleuseL'extrait de plantes, un extrait de plantes nourrissant les reins avec des effets anti-MA et neuroprotecteurs prouvés, a un mécanisme d'action hautement cohérent avec le BSYJD, qui enrichit encore la connotation de la théorie MTC de « l'homothérapie par hétéropathie » et fournit une nouvelle base scientifique pour l'application clinique d'extraits de plantes dans le traitement des maladies neurodégénératives telles que la MA et la MP.

 

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