Comparaison des réponses des anticorps IgG du domaine de liaison au récepteur anti-spike du SRAS-CoV-2 après les vaccins CoronaVac, BNT162b2, ChAdOx1 COVID-19 et une dose de rappel unique : une étude prospective longitudinale basée sur la population

Pour plus d'informations:ali.ma@wecistanche.com

Sommaire

Arrière plan

La vaccination est une stratégie efficace pour contrôler la pandémie de COVID-19. Dans le nord de Chypre, la distribution de vaccins a commencé avec CoronaVac suivi des vaccins BNT162b2 et ChAdOx1. Une option pour obtenir une troisième dose de rappel avec BNT162b2 ou CoronaVac a ensuite été proposée aux personnes entièrement inoculées avec CoronaVac. Il existe peu de données d'anticorps réelles simultanées et comparatives pour ces trois vaccins ainsi que des rappels après la vaccination CoronaVac. Notre étude visait à évaluer les réponses anticorps après ces schémas de vaccination.

Méthodes

Nous avons réalisé une étude longitudinale prospective basée sur la population pour mesurer les concentrations d'IgG anti-spike receptor-binding domain (RBD) du SARS-CoV-2, évaluées en analysant des échantillons de sang prélevés, chez des participants du nord de Chypre qui avaient reçu le BNT162b2 , ChAdOx1 ou CoronaVac à 1 mois et 3 mois après la deuxième dose. Les participants ont été recrutés lorsqu'ils se sont rendus volontairement au laboratoire pour se faire tester après la vaccination, sollicités auprès des points d'accès aux soins de santé ou auprès de la population générale. Nous avons également évalué les réponses en anticorps 1 mois après une dose de rappel de BNT162b2 ou de CoronaVac après le régime primaire de CoronaVac. Les données démographiques, les caractéristiques de base, les réactions à la vaccination et le pourcentage de répondeurs d'anticorps ont été recueillis par des entretiens téléphoniques ou directement auprès du laboratoire, résumés par vaccin et groupe d'âge. Les niveaux d'anticorps ont été comparés entre les groupes au fil du temps par des méthodes paramétriques et non paramétriques.

Résultats

Le recrutement, le suivi et la collecte de données ont été effectués entre le 1er mars et le 3 septembre0 2021. BNT162b2 a induit la séropositivité et les titres d'anticorps IgG anti-pointe RBD les plus élevés, suivis de ChAdOx1, puis de CoronaVac. De plus, le taux de déclin des anticorps était le plus rapide avec CoronaVac, suivi de ChAdOx1, puis de BNT162b2. Pour le groupe d'âge plus avancé, le taux de séropositivité à 3 mois après la deuxième dose était de 100 % pour BNT162b2, 90 % pour ChAdOx1 et 60 % pour CoronaVac. Dans le modèle à mesures répétées multivariées, des titres d'anticorps plus faibles étaient également significativement associés au sexe masculin, à l'âge avancé et au temps écoulé depuis la vaccination. Le rappel d'un régime CoronaVac à deux doses à 6 mois avec une seule dose de BNT162b2 a entraîné une augmentation significative des titres d'IgG par rapport au rappel avec CoronaVac ; pour le groupe d'âge de 60 ans et plus, la multiplication par la moyenne géométrique du titre d'anticorps après le rappel par rapport à 1-mois après l'inclusion était de 7·9 (IC à 95 % 5·8–10·8) dans le BNT162b2 groupe boost contre 2·8 (1·6–5·0) dans le groupe CoronaVac.

Interprétation

Ces données longitudinales peuvent aider à façonner les stratégies de vaccination. Compte tenu des faibles titres d'anticorps et du déclin rapide du groupe CoronaVac chez les personnes de 60 ans ou plus, des options vaccinales plus puissantes pourraient être envisagées comme primo-vaccination ou dose de rappel dans ces populations à haut risque pour maintenir plus longtemps les réponses en anticorps.

Burc Barin, Ulus Kasap, Ferda Selçuk, Ender Volkan*, Özge Uluçkan*

Introduction

SRAS-CoV-2, le virus derrière leCOVID-19pandémie, a causé plus de 5,5 millions de décès à la mi-janvier 2022. Différents vaccins sont actuellement disponibles, visant à contrôler laPandémie de COVID-19. Les types de vaccins les plus couramment utilisés sont les ARNm (BNT162b2 et ARNm-1273), les vecteurs adénoviraux (ChAdOx1 nCoV-19, Ad26.CoV2.S et Gam-COVID-Vac) ou les virus inactivés (CoronaVac et Sinopharm). Plusieurs études ont mis en évidence l'efficacité différente de ces vaccins.1–7 Le vaccin BNT162b2 (de Pfizer et BioNTech) a montré une efficacité de 95 %, et ChAdOx1 (de l'Université d'Oxford et d'AstraZeneca) a montré une efficacité de 70,4 % dans essais cliniques de phase 3.4,7 L'Agence européenne des médicaments a approuvé l'utilisation de ces deux vaccins contreCOVID-19. Pour CoronaVac (de Sinovac), la Turquie a signalé une efficacité de 83,5 %6 et le Chili a signalé une efficacité de 65,9 %,2 et l'OMS a approuvé ce vaccin, estimant son efficacité à 51 %.

Although these differences might be attributable to different populations or variants circulating in those regions at the time, more studies are needed to establish the efficacy and length of protection by this vaccine in real-world settings. WHO recommended that countries administering CoronaVac should implement their own studies evaluating the immunogenicity and efficacy of the vaccine in older age groups (>60 ans). Au cours de naturelCOVID-19infection, les anticorps agissent comme première ligne de défense lorsque leurs niveaux peuvent être affectés par des facteurs tels que la gravité de la maladie et les comorbidités.8SRAS-CoV-2On pense que la protéine de pointe, et en particulier celle du domaine de liaison au récepteur (RBD), joue un rôle important dans l'amorçage de la réponse immunitaire ainsi que dans la neutralisation du virus.9 En particulier parce que le virus continue de se propager et d'évoluer, diverses variantes devraient émergent avec une capacité à échapper aux réponses immunitaires.10,11

Des études ont mis en évidence l'importance de titres d'anticorps de pointe élevés dans le développement d'une réponse immunitaire protectrice contreSRAS-CoV-2infection.12 Des études montrent également que la survenue de percées d'infections est en corrélation avec les titres d'anticorps IgG RBD de pointe, soulignant davantage la pertinence directe des titres d'anticorps pour la protection contre l'infection par le SRAS-CoV-2.13 En outre, on ne sait pas combien de temps le la réponse immunitaire des différents vaccins durera et si des doses supplémentaires devront être administrées pour renforcer l'efficacité des vaccins disponibles. En septembre 2021 (heure de rédaction), des doses de rappel pour tous les vaccins ont été lancées dans le monde entier là où les vaccins sont disponibles, 4 à 6 mois après la deuxième dose.

Bien que les premières vagues de la pandémie aient été bien gérées dans le nord de Chypre,14 les nouvelles vagues entraînent une augmentation du nombre de cas et affectent le système de santé. Le séquençage pour établir les variantes préoccupantes n'est pas souvent effectué en raison du coût et de l'infrastructure inadéquate,14 ce qui rend difficile l'attribution des causes aux différentes variantes. Bien que l'efficacité de tous les vaccins semble être réduite contre les variantes delta (B.1.617.2) et omicron (B.1.1.529), BNT162b2, ChAdOx1 et d'autres ont montré une protection élevée contreCOVID-19- les admissions à l'hôpital et les décès.15

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La vaccination dans le nord de Chypre a commencé avec CoronaVac offert aux personnes de plus de 65 ans et aux travailleurs de la santé, suivi de BNT162b2 chez les personnes de plus de 65 ans et de ChAdOx1 dans le groupe des 55 à 65 ans, avec une extension ultérieure aux groupes d'âge plus jeunes. Plus tard, le nord de Chypre a commencé à administrer une seule dose de rappel de BNT162b2 aux travailleurs de la santé et aux personnes de plus de 60 ans qui étaient à l'origine entièrement vaccinées avec CoronaVac. Au cours de cette période, certaines personnes ont choisi CoronaVac comme troisième dose, principalement en raison d'une peur préconçue de la nouvelle technologie ainsi que d'une peur de mélanger les technologies vaccinales.

Nous avons étudié les réponses longitudinales des anticorps IgG RBD anti-pointe après vaccination avec CoronaVac, BNT162b2 et ChAdOx1, ainsi que l'effet d'une troisième dose de rappel avec BNT162b2 ou CoronaVac après un régime complet de CoronaVac, dans le but d'évaluer le titre et durée des réponses anticorps induites par chaque schéma de vaccination. À notre connaissance, il s'agit de la première étude à analyser de manière prospective et comparative les titres d'anticorps IgG anti-pointe RBD dans un vaccin inactif (CoronaVac), à base d'ARNm (BNT162b2) et à base de vecteur adénoviral (ChAdOx1) , en plus d'évaluer une dose complète de CoronaVac boostée à 6 mois avec BNT162b2 ou CoronaVac, en tenant compte de diverses variables de santé de base, notamment l'âge, le sexe, l'indice de masse corporelle (IMC) et les maladies chroniques.

Méthodes

Conception de l'étude et participants

Notre objectif était de réaliser une étude longitudinale prospective basée sur la population pour examiner les concentrations d'IgG anti-pointe RBD du SRAS-CoV -2 après les vaccins BNT162b2, ChAdOx1 et CoronaVac ou après une dose de rappel, effectuée dans le nord de Chypre. Au moment où nous avons planifié l'étude, le plan de vaccination pour le nord de Chypre n'était pas finalisé et il y avait peu d'informations sur les vaccins qui seraient administrés au fil du temps car cela dépendait fortement de la disponibilité des vaccins, des allocations régionales et nationales et de la logistique. En raison des réponses immunitaires variées prévues chez les personnes âgées (plus de ou égales à 60 ans) par rapport aux plus jeunes (<60 years)="" age="" populations,="" we="" planned="" to="" recruit="" participants="" (approximately="" 100,="" depending="" on="" availability)="" from="" each="" of="" these="" age="" groups="" per="" primary="" vaccine="" type="" who="" had="" received="" two="" doses="" of="" each="" vaccine="" for="" the="" main="" cohort.="" primary="" assessments="" were="" targeted="" for="" 1="" month="" and="" 3-month="" timepoints="" after="" the="" second="" dose="" of="" each="" vaccine.="" the="" time="" interval="" between="" the="" two="" doses="" of="" vaccine="" was="" 4="" weeks="" for="" coronavac,="" 3="" weeks="" for="" bnt162b2,="" and="" 12="" weeks="" for="">

Nous avons également évalué ces cohortes : un sous-ensemble de participants qui ont initialement reçu deux doses de CoronaVac qui ont ensuite (environ 6 mois après la première dose) offert BNT162b2 ou CoronaVac comme rappel, et évalués à 1- mois après le rappel ; et un petit groupe de référence indépendant de participants qui se sont remis de la COVID-19 au cours des 3 derniers mois et qui n'avaient reçu aucun vaccin.

Les principales méthodes de recrutement consistaient à inviter les participants qui venaient volontairement au laboratoire pour des tests d'anticorps après la vaccination, et à solliciter des participants à l'étude de groupes de vaccins et d'âge particuliers aux points d'accès aux soins de santé (hôpitaux et laboratoires publics et privés) ou de la population générale par mot de bouche. Tous les participants ont fourni un consentement éclairé reconnaissant leur participation volontaire, la possibilité de se retirer de l'étude à tout moment et la confidentialité de leurs résultats d'anticorps et de leurs réponses à l'enquête administrée pour obtenir des informations sur les caractéristiques des participants et les réactions vaccinales signalées. L'étude a été approuvée par le comité d'éthique de l'hôpital d'État du Dr Burhan Nalbantoğlu à Nicosie, à Chypre.

Procédures

La collecte de sang a été effectuée entre le 2 mars et le 2 septembre021, dans deux centres (l'hôpital Etik, Nicosie, Chypre, et la clinique Dünya IVF, Kyrenia, Chypre) et deux laboratoires privés (Mikrolab, Nicosie, Chypre, et Duolab, Kyrenia, Chypre), et dans une petite proportion (n=14) il a été mis en œuvre via des visites à domicile dans une autre région (Famagusta, Chypre) pour augmenter la diversité régionale des échantillons. L'IgG anti-SARS-CoV -2 spike RBD a ensuite été mesurée. Les échantillons ont été principalement analysés au laboratoire de biochimie de l'hôpital Etik, avec un plus petit sous-ensemble d'échantillons (n=26) analysés au Microlab et Duolab qui utilisaient la même méthode, le même kit et le même appareil, et dont les résultats ont été vérifiés par recoupement avec Résultats du laboratoire de l'hôpital Etik utilisant des échantillons identiques au début de l'étude. Au début de l'étude, le test VIDAS SARS-CoV-2 IgG (Biomérieux, Lyon, France) disposait du marquage CE européen et de l'autorisation d'utilisation d'urgence américaine de la Food and Drug Administration américaine. Selon la définition recommandée du test, la réponse positive des IgG RBD anti-pointe dans l'étude a été définie comme une valeur de test de 1·0 index ou plus, et la spécificité rapportée du test était de 99·9 % (d'après la notice). Les tests ont été effectués sur le système VIDAS Mini Vidas Blue.

Des appels téléphoniques ont été passés par les membres de notre équipe (auteurs et membres reconnus) pour faire une enquête et obtenir des informations sur la démographie, les caractéristiques de base et la réactogénicité du vaccin entre mars et septembre 2021. Des appels téléphoniques ont été passés à la fin des deux doses de vaccin pour le Groupes BNT162b2 et CoronaVac. En raison de la plus grande propagation entre les deux doses de vaccin ChAdOx1 dans le nord de Chypre (intervalle de 12- semaines), les détails de l'enquête pour ce groupe ont été obtenus après la première dose de vaccin.

analyses statistiques

Les critères de jugement principaux étaient le pourcentage et l'ampleur des réponses d'anticorps IgG RBD anti-spike SARS-CoV-2 après la vaccination au fil du temps par vaccin et par groupe d'âge, et le critère de jugement secondaire était la réactogénicité du vaccin. La variation de la politique d'administration des vaccins au fil du temps a été contrôlée en recrutant et en analysant les trois principaux groupes de vaccins dans les deux groupes d'âge des moins de 60 ans et des 60 ans ou plus. Les caractéristiques démographiques, les caractéristiques de base et les réactions à la vaccination ont été résumées de manière descriptive par vaccin et par groupe d'âge. Le pourcentage de répondeurs d'anticorps a été résumé par le vaccin, le groupe d'âge et le moment de la collecte de sang et du test. Les concentrations d'anticorps ont été évaluées à l'aide de méthodes paramétriques et non paramétriques. Les participants qui ont déclaré être sous chimiothérapie, corticostéroïdes ou immunosuppresseurs (n=6) ont été retirés des analyses d'anticorps, et les participants qui ont reçu un diagnostic de COVID-19 par test PCR au cours de l'étude ont été censurés après l'heure du diagnostic (n=3 sans test de 3 mois après le diagnostic de COVID-19). La comparaison globale des concentrations d'anticorps entre les groupes de vaccins a été effectuée par le test Wilcoxon à deux échantillons ou Kruskal-Wallis. Les prédicteurs démographiques et de base des concentrations d'anticorps au cours de la période de 3 mois après la deuxième dose de vaccination ont été examinés à l'aide de modèles de mesures répétées linéaires univariés (ajustement uniquement pour le groupe vacciné) et multivariés. Pour la normalité de la variable de réponse, une transformation log10 a été utilisée. La corrélation intra-individuelle des réponses a été considérée via l'utilisation d'une matrice de covariance non structurée. Toutes les variables avec p<0·1 from="" the="" univariate="" model="" were="" included="" in="" an="" initial="" multivariate="">

Les facteurs de confusion potentiels recueillis (sexe, âge, IMC, travailleur de la santé ou non, groupe sanguin, facteur rhésus sanguin, présence et type de maladie chronique, allergies, grossesse, tabagisme, santé physique et santé mentale) ont été ajustés dans les variables univariées et modèles linéaires multivariés à mesures répétées. La principale interaction d'intérêt dans ces modèles était l'interaction temps-groupe vaccin. Le modèle final a été établi via l'utilisation du critère d'information d'Akaike. Aucune imputation des données manquantes n'a été mise en œuvre pour la petite proportion de participants qui n'ont pas pu venir pour leur 3-mois de test, car les raisons n'étaient pas liées à la santé et n'introduisaient pas de biais. La robustesse des résultats a été vérifiée par des analyses de sensibilité, y compris l'évaluation de différents modèles et structures de covariance, une paramétrisation alternative pour les facteurs continus de l'âge et de l'IMC, et l'évaluation de la cohérence des tendances entre et au sein des types de vaccins, à la fois visuellement et par des méthodes non paramétriques. méthodes. La signification statistique a été définie comme p<0·05 except="" for="" pairwise="" comparisons="" among="" the="" three="" primary="" vaccine="" groups="" where="" bonferroni="" adjustment="" was="" used=""><0·0167). analyses="" were="" performed="" using="" sas="" version="" 9.4,="" and="" figures="" were="" generated="" using="" graphpad="" prism="" version="">

Résultats

Dans les groupes de vaccins primaires dans le nord de Chypre du 1er mars au 30 septembre 2021, nous avons évalué un total de 384 participants (tableau 1), dont 222 dans le CoronaVac, 106 dans le BNT162b2 et 56 dans les groupes ChAdOx1. L'âge médian dans ces groupes était plus élevé dans BNT162b2 que dans CoronaVac, et était le plus bas dans ChAdOx1 ; le pourcentage de participantes était le plus élevé pour CoronaVac, puis ChAdOx1, puis BNT162b2. La plupart des travailleurs de la santé faisaient partie du groupe CoronaVac. Le pourcentage de participants ayant déclaré une maladie chronique était similaire dans les trois groupes. Les affections chroniques les plus fréquemment signalées étaient l'hypertension (35,7 %), une maladie auto-immune (23,4 %), les maladies cardiovasculaires (21,4 %) et le diabète (20,3 %).

Un résumé des caractéristiques de base détaillées par vaccin et par groupe d'âge est inclus dans le tableau 1. Le taux de toute réaction de vaccination sollicitée était de 50·0 % dans CoronaVac après toute dose, 77·4 % dans BNT162b2 après toute dose, et 94·6 pour cent dans ChAdOx1 après la première dose (en raison du moment différent de l'administration de l'enquête). Dans le groupe CoronaVac, un taux similaire de réactions locales (32,4 %) et systémiques (30,6 %) ont été observés. Un taux plus élevé de réactions locales (62,3 %) a été signalé dans le groupe BNT162b2 par rapport aux réactions systémiques (45,3 %).

ChAdOx1 avait les taux les plus élevés de réactogénicité signalés après la première dose, avec 89,3 % de réactogénicité systémique et 82,1 % de réactogénicité locale. Dans tous les groupes vaccinés, la réaction locale la plus fréquemment signalée était la douleur, et les réactions systémiques les plus fréquemment signalées étaient les malaises et les céphalées. Dans tous les groupes vaccinés, les taux de toute réaction locale ou systémique semblaient plus élevés dans le groupe d'âge plus jeune (<60 years)="" compared="" with="" the="" older="" age="" group="" (≥60="" years;="" table="">

L'évaluation des titres d'anticorps IgG anti-protéine RBD à 1 mois après la deuxième dose de BNT162b2 a révélé des taux de séropositivité de 100% pour les deux plus jeunes (<60 years)="" and="" older="" (≥60="" years)="" age="" groups="" and="" stayed="" at="" 100%="" at="" 3="" months="" after="" the="" second="" dose="" for="" both="" groups.="" in="" the="" chadox1="" group,="" seropositivity="" rates="" at="" 1="" month="" after="" the="" second="" dose="" were="" 100%="" in="" the="" younger="" and="" 96%="" in="" the="" older="" age="" groups,="" which="" were="" reduced="" to="" 97%="" in="" the="" younger="" and="" 90%="" in="" the="" older="" age="" groups="" at="" 3="" months="" after="" the="" second="" dose.="" in="" the="" coronavac="" group,="" seropositivity="" rates="" were="" 97%="" in="" the="" younger="" and="" 88%="" in="" the="" older="" age="" groups="" at="" 1="" month="" after="" the="" second="" dose,="" and="" these="" rates="" dropped="" to="" 76%="" in="" the="" younger="" and="" 60%="" in="" the="" older="" age="" groups="" at="" 3="" months="" after="" the="" second="" dose.="" in="" the="" younger="" age="" group,="" anti-spike="" rbd="" igg="" antibody="" concentrations="" at="" 1="" month="" after="" the="" second="" dose="" were="" highest="" with="" bnt162b2="" (median="" 35·3="" [iqr="" 27·6–40·0],="" followed="" by="" chadox1="" (17·1="" [9·9–23·6]),="" and="" lowest="" in="" the="" coronavac="" group="" (11·3="">

A 3 mois, les titres médians d'anticorps correspondants étaient de 19·2 (8·2–23·1) dans BNT162b2, 6·5 (3·5–9·3) dans ChAdOx1 et 2·4 (1·{{19 }}–5·0) dans CoronaVac (p<0·0001 for="" both="" time="" points;="" figure="" 1a="" and="" c).="" similar="" trends="" were="" observed="" in="" the="" older="" age="" group,="" with="" the="" median="" anti="" spike="" rbd="" igg="" antibody="" titres="" at="" 1="" month="" after="" the="" second="" dose="" being="" 29·4="" (22·5–33·3)="" for="" bnt162b2,="" 13·3="" (6·9–27·7)="" for="" chadox1,="" and="" 6·4="" (2·5–13·6)="" for="" coronavac,="" and="" at="" 3="" months,="" 14·8="" (7·4–18·7)="" for="" bnt162b2,="" 3·9="" (1·9–8·4)="" for="" chadox1,="" and="" 1·3="" (0·5–3·3)="" for="" coronavac=""><0·0001 for="" both="" time="" points;="" figure="" 1b="" and="">

Dans les modèles univariés linéaires à mesures répétées, être un homme, être âgé, être de groupe sanguin A (par rapport au type O), être en surpoids ou obèse (IMC supérieur ou égal à 25), avoir une maladie chronique, une maladie cardiovasculaire et le diabète étaient chacun significativement (et l'hypertension marginalement) associée à des titres d'anticorps plus faibles. Dans le modèle final de mesures répétées multivariées linéaires, le groupe vacciné (<0·0001) and="" vaccine="" group-by-time="" interaction=""><0·0001) were="" both="" significant;="" male="" sex="" (p="0·011)," older="" age=""><0·0001), and="" a="" longer="" follow-up="" time=""><0·0001) were="" significantly="" associated="" with="" lower="" antibody="" titres.="" blood="" type,="" having="" a="" bmi="" of="" more="" than="" 25,="" and="" the="" aforementioned="" comorbidities="" lost="" their="" significance="" in="" the="" multivariate="" model.="" bnt162b2="" was="" the="" vaccine="" group="" associated="" with="" a="" significantly="" higher="" overall="" antibody="" titre="" and="" with="" a="" significantly="" lower="" decline="" over="" time,="" followed="" by="" chadox1,="" and="" finally="" coronavac="" (figure="" 1a,="" b;="" table="" 3).="" there="" was="" no="" significant="" difference="" in="" the="" rate="" of="" decline="" over="" time="" between="" the="" two="" age="" groups="" per="" vaccine="">

Collectivement, ces données montrent que dans les deux groupes d'âge, BNT162b2 a induit les titres d'anticorps IgG anti-pointe RBD globaux les plus élevés, suivi de ChAdOx1, puis de CoronaVac. De plus, le taux de déclin des anticorps était le plus rapide avec CoronaVac, suivi de ChAdOx1, puis de BNT162b2.

Une cohorte de 85 participants qui ont initialement reçu deux doses de CoronaVac suivies d'un seul rappel de BNT162b2 environ 6 mois après la dose de vaccination primaire a été évaluée, dont 70 ont répondu à l'enquête. Les réactions de vaccination sollicitées après la dose de rappel de BNT162b2 étaient similaires à celles après la primo-vaccination par BNT162b2 par tranche d'âge, et aucun événement grave ou admission à l'hôpital n'a été signalé (tableau 4). 33 participants étaient<60 years,="" with="" a="" median="" age="" of="" 33·0="" (iqr="" 27·0–44·0)="" and="" 60·6%="" were="" female.="" in="" this="" younger="" age="" group,="" median="" anti-spike="" rbd="" igg="" titres="" were="" 11·0="" (6·7–20·7)="" at="" 1="" month="" and="" 2·1="" (0·8–4·9)="" at="" 3="" months,="" with="" seropositivity="" rates="" of="" 90·9%="" at="" 1="" month="" and="" 66·7%="" at="" 3="" months.="" after="" a="" single="" booster="" dose="" of="" bnt162b2,="" antibody="" titres="" increased="" significantly="" in="" all="" participants="" to="" a="" median="" titre="" of="" 44·0="" (40·4–44·9;="" male="" participants,="" 43·1="" [41·7–44·5];="" female="" participants,="" 44·4="" [39·2–45·0]),="" with="" a="" 100%="" response="" rate="" (geometric="" mean="" fold="" rise="" from="" 1="" month="" after="" the="" second="" dose="" to="" 1="" month="" after="" the="" booster="" of="" 4·7="" [95%="" ci="" 3·2–6·9]).="" in="" 52="" participants="" aged="" 60="" years="" or="" older,="" the="" median="" age="" was="" 71·5="" (iqr="" 66·0–77·0)="" years="" and="" 59·6%="" were="" female.="" in="" this="" older="" age="" group,="" the="" median="" antibody="" titres="" were="" 5·0="" (1·8–13·9)="" at="" 1="" month="" and="" 1·2="" (0·5–3·1)="" at="" 3="" months,="" with="" seropositivity="" rates="" of="" 86·5%="" at="" 1="" month="" and="" 59·6%="" at="" 3="">

Comme pour le groupe d'âge plus jeune, une seule dose de rappel de BNT162b2 à 6 mois après la première dose de CoronaVac a généré une augmentation significative des titres d'anticorps, avec un titre médian de 36·7 (33·0–39·3 ; participants masculins, 35·4 [31·0–39·6] ; participants féminins, 36·8 [33·1–39·1]) et un taux de réponse de 100 %, mais avec un pli plus prononcé. augmentation par rapport à 1 mois après le titre de la deuxième dose (moyenne géométrique multipliée par 7,9 [IC à 95 % 5,8–10,8] ; p=0·024, test de Wilcoxon à deux échantillons pour comparer la multiplication par un facteur entre les deux tranches d'âge ; figure 2A, B).

Une petite cohorte de 13 participants qui ont initialement reçu deux doses de CoronaVac et ont choisi de recevoir une autre dose de rappel de CoronaVac 6 mois après la première dose a été évaluée. 12 des 13 participants appartenaient au groupe d'âge de 60 ans ou plus. Dans ce groupe d'âge plus avancé, l'âge médian était de 67·{{10}} (IQR 64·5–74·0) et 5{{20}}·{ {46}} % étaient des femmes. Les titres médians d'anticorps étaient de 3·2 (0·9–8·6) pendant 1 mois et de 0·9 (0·4–1·3) pendant 3 mois, avec des taux de séropositivité de 75 % à 1 mois et 50 % à 3 mois. Après réception d'une seule dose de rappel de CoronaVac, les titres d'anticorps ont augmenté jusqu'à un titre médian de 8·4 (4·3–16·3 ; participants masculins, 8·4 [2·6–17·9] ; participantes, 9 ·3 [6·0–14·8] ; 100 % de réponse), ce qui reflète une augmentation plus modeste d'un facteur par rapport aux titres à 1 mois après la deuxième dose (moyenne géométrique d'augmentation du facteur 2·8 [IC à 95 % 1·6 –5·0] ; figures 2A, C).

Collectivement, bien que les titres d'IgG à 1 mois et 3 mois après la deuxième dose de CoronaVac étaient similaires entre les deux groupes d'âge plus âgés (test de Wilcoxon à deux échantillons ; p=0·25 à 1 mois et p{{6} }·41 à 3 mois), une dose de rappel unique de BNT162b2 a induit des titres d'anticorps IgG anti-pointe RBD plus élevés par rapport à une dose de rappel unique de CoronaVac (p<0·0001; figure="" 2a).="" we="" evaluated="" an="" independent="" small="" reference="" group="" of="" 29="" participants="" (62%="" female,="" median="" age="" 43="" [iqr="" 35–54])="" who="" recovered="" from="" natural="" sars-cov-2="" infection="" in="" the="" past="" 3="" months.="" timing="" of="" the="" first="" assessment="" was="" on="" average="" 2="" months="" after="" a="" negative="" pcr="" post-infection,="" and="" the="" median="" antibody="" titres="" were="" 25·9="" (iqr="" 17·2–34·6)="" for="" two="" participants="" requiring="" oxygen="" therapy="" or="" intensive="" care="" unit="" support="" or="" both;="" 14·8="" (12·4–17·5)="" for="" six="" participants="" requiring="" admission="" to="" hospital="" but="" without="" critical="" disease;="" and="" 5·0="" (2·4–9·0)="" for="" 21="" participants="" who="" had="" mild="">

19 personnes ont eu une seconde évaluation environ 2 mois après leur première évaluation : le titre d'anticorps d'un participant nécessitant une oxygénothérapie est passé de 34·6 à 29·3 ; le titre médian pour quatre autres participants hospitalisés est passé de 16·6 (14·8–20·9) à 10·1 (6·{{20}} –14·6 ; changement de pli médian, 0·52 [0·41–0·71] ); et le titre médian des cas bénins a été abaissé de 2·9 (2·4–8·3) à 2·5 (1·7–5·{{4{{50}}}} ; médian changement de pli, 0·83 [0·63–0·99]). Par rapport aux trois groupes de vaccins, une baisse moyenne plus modeste a été observée au fil du temps chez les personnes qui se sont remises d'une infection naturelle (annexe). Au cours du suivi de l'étude à ce jour, six participants (quatre participants masculins ; âge médian de 46 ans ; intervalle de 33 à 73 ans) ont reçu un diagnostic de COVID-19 post-inscription à l'étude. Cinq étaient dans le groupe CoronaVac et un dans le groupe ChAdOx1 ; tous avaient des titres d'anticorps inférieurs à 10 lors de leur dernière visite avant le diagnostic (0,5, 1,0, 4,7, 5,6, 7,5 et 7,8).

Trois cas ont été diagnostiqués entre leurs visites d'un mois et de 3-mois ; trois ont été diagnostiqués après leur visite de 3-mois. Un participant masculin âgé de 64 ans, dans le groupe ChAdOx1 avec des conditions chroniques a dû être accepté dans l'unité de soins intensifs mais s'est rétabli. Une participante âgée de 73 ans, du groupe CoronaVac a été suivie à l'hôpital par mesure de précaution. Il n'y a eu aucune autre admission à l'hôpital ou besoin d'oxygénothérapie parmi les participants.

Discussion

Il a été démontré que les vaccins réduisent la gravité de la COVID-19 de manière sûre et efficace. Établir la durée de cette protection pour différents vaccins est un défi permanent. Nous avons comparé longitudinalement les réponses des anticorps IgG RBD anti-spike SARS-CoV-2 à la vaccination CoronaVac, ChAdOx1 et BNT162b2, et avons en outre évalué des doses de rappel uniques par BNT162b2 ou CoronaVac après un régime CoronaVac complet. Les principales conclusions de cette étude sont d'abord qu'un taux de séropositivité et un titre d'anticorps plus élevés ont été observés à tous les moments testés pour les vaccins BNT162b2 et ChAdOx1 par rapport au CoronaVac pour tous les groupes d'âge, et que BNT162b2-induisait des titres d'IgG étaient également plus élevés par rapport à ChAdOx1.

Pour le groupe d'âge plus âgé à haut risque, le taux de séropositivité à 3 mois après la deuxième dose était de 100 % pour BNT162b2, 90 % pour ChAdOx1 et 60 % pour CoronaVac. Deuxièmement, quel que soit l'âge, le taux de déclin des anticorps de 1 à 3 mois après la vaccination complète a été le plus rapide dans le groupe CoronaVac, suivi de ChAdOx1, puis de BNT162b2. Troisièmement, pour les personnes âgées vaccinées principalement avec CoronaVac, une seule dose de rappel de BNT162b2 a entraîné des titres d'IgG significativement plus élevés par rapport à une seule dose de rappel de CoronaVac. À notre connaissance, il s'agit de la première étude conçue pour comparer de manière prospective ces trois vaccins primaires de manière longitudinale et peut contribuer aux décisions en matière de politique vaccinale.

Nos résultats sont cohérents avec les études précédentes mettant en évidence le sexe masculin et l'âge avancé comme étant associés à des titres d'anticorps globaux plus faibles,16–18 où tous les vaccins testés ont conduit à des titres plus faibles d'anticorps IgG anti-pointe RBD chez les participants masculins et les personnes âgées. Les anticorps anti-pointe RBD IgG se lient au RBD du SRAS-CoV -2 et pourraient inhiber l'attachement viral et l'entrée dans la cellule hôte, supprimant ainsi l'infection. Bien que les variables et le seuil de réponse humorale corrélés à la protection ne soient pas encore détaillés, des études indiquent une forte relation entre des titres élevés d'IgG anti-spike et un état pathologique réduit ainsi qu'une occurrence plus faible de percées d'infection, où une liaison IgG plus élevée conduit à une plus grande protection.13,19 Des concentrations plus faibles d'anticorps IgG RBD anti-spike sont corrélées à un risque plus élevé d'infection chez les personnes vaccinées avec l'ARNm-1273 (Moderna).20 En outre, une forte corrélation observée entre les titres d'IgG RBD anti-spike et les titres d'anticorps neutralisants suggèrent que les concentrations d'IgG offrent des indications sur la protection.21

Il a été démontré que de faibles anticorps anti-pointes prédisent la mortalité et la dissémination virale chez les patients atteints de COVID-19 qui sont gravement malades.22 Bien que davantage de données soient nécessaires pour comprendre la dynamique des concentrations d'anticorps et des réponses cellulaires, les titres d'anticorps peuvent servir de un corrélat de protection contre l'infection et un substitut de la réponse immunitaire générale à un vaccin spécifique. Bien que les vaccins confèrent une protection contre les maladies graves et l'admission à l'hôpital,23,24 la diminution de l'immunité sur plusieurs mois25 ainsi que l'émergence de variantes hautement transmissibles du SARS-CoV-2 ont incité la communauté scientifique à étudier le potentiel des doses de rappel. Les études actuelles mettent en évidence la capacité de neutralisation efficace d'une troisième dose de BNT162b2 après un régime primaire à deux doses de BNT162b226 ainsi que l'innocuité et l'immunogénicité d'une troisième dose du vaccin ChAdOx1.27 Des études évaluant les régimes de rappel hétérologues de BNT162b2 et ChAdOx1 ont montré une T -réponses cellulaires,28 neutralisation accrue,29 et réactogénicité améliorée.30

Nous rapportons ici pour la première fois l'augmentation différentielle des titres d'IgG anti-pointe RBD lors d'un rappel avec BNT162b2 par rapport à CoronaVac environ 6 mois après un régime CoronaVac complet. Dans les deux groupes d'âge, une troisième dose de BNT162b2 après un régime complet de CoronaVac a entraîné une augmentation significative des titres anti-pic RBD IgG. Une dose de rappel de CoronaVac administrée 6 mois après un régime primaire de CoronaVac a entraîné une augmentation plus modeste des titres d'IgG par rapport au rappel avec BNT162b2 (multiplication moyenne géométrique d'environ 3- fois avec CoronaVac contre 8- fois avec BNT162b2). Nos résultats indiquent une quantité significative de stimulation IgG lors du rappel avec BNT162b2 après la primo-vaccination avec CoronaVac, ce qui pourrait potentiellement contribuer à une protection plus élevée et plus longue.

Les limites de notre étude incluent l'utilisation d'une seule cohorte de nationalité, la faible taille de l'échantillon et la méthode d'échantillonnage de commodité utilisée pour une inscription efficace. Les différences dans les tranches d'âge pour les différents vaccins sont attribuées par les schémas réglementaires de déploiement des vaccins. Les études futures devraient étudier comment l'immunité cellulaire est affectée par différents schémas de rappel ainsi que par la neutralisation des titres d'anticorps contre différentes variantes. Cette recherche peut encore être étendue à différents vaccins et schémas de rappel actuellement utilisés. Notre étude a des implications pour le changement de politique ; par exemple, des réponses d'anticorps plus élevées et potentiellement plus longues peuvent être obtenues si les doses de rappel du vaccin à ARNm (tel que BNT162b2) sont administrées après des vaccins inactivés tels que CoronaVac. Cette découverte soutient également l'utilisation de doses de vaccin mixtes pour les rappels.

Références

1 Baden LR, El Sahly HM, Essink B, et al. Efficacité et innocuité du vaccin ARNm-1273 SARS-CoV-2. N Engl J Med 2021 ; 384 : 403–416.

2 Jara A, Undurraga EA, González C, et al. Efficacité d'un vaccin inactivé contre le SARS-CoV-2 au Chili. N Engl J Med 2021 ; 385 : 875–84.

3 Logunov DY, Dolzhikova IV, Shcheblyakov DV, et al. Innocuité et efficacité d'un vaccin COVID -19 hétérologue à base de vecteurs rAd26 et rAd5 : une analyse intermédiaire d'un essai de phase 3 randomisé et contrôlé en Russie. Lancette 2021 ; 397 : 671–81.

4 Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Innocuité et efficacité du vaccin BNT162b2 ARNm COVID-19. N Engl J Med 2020 ; 383 : 2603–15.

5 Sadoff J, Gray G, Vandebosch A, et al. Innocuité et efficacité du vaccin Ad26.COV2.S à dose unique contre le COVID-19. N Engl J Med 2021 ; 384 : 2187–201.

6 Tanriover MD, Doğanay HL, Akova M, et al. Efficacité et innocuité d'un vaccin inactivé à virion entier contre le SARS-CoV-2 (CoronaVac) : résultats intermédiaires d'un essai de phase 3 en double aveugle, randomisé, contrôlé par placebo en Turquie. Lancette 2021 ; 398 : 213–22.

7 Voysey M, Clemens SAC, Madhi SA, et al. Innocuité et efficacité du vaccin ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) contre le SRAS-CoV-2 : une analyse intermédiaire de quatre essais contrôlés randomisés au Brésil, en Afrique du Sud et au Royaume-Uni. Lancette 2021 ; 397 : 99–111.

8 Barin B, Yoldascan BE, Savaskan F, Ozbalikci G, Karaderi T, Çakal H. Enquête conjointe sur les niveaux d'anticorps IgG post-diagnostic 2-mois et les mesures psychologiques pour évaluer la récupération multiforme à plus long terme chez les COVID{{ 5}} cas dans le nord de Chypre. Front Santé Publique 2021 ; 8 : 590096.

9 Fu D, Zhang G, Wang Y et al. Base structurelle des anticorps neutralisants du SARS-CoV-2 avec de nouveaux épitopes de liaison. PLoS Biol 2021 ; 19 : e3001209.

10 Harvey WT, Carabelli AM, Jackson B, et al. Variantes du SRAS-CoV-2, mutations de pointe et évasion immunitaire. Nat Rev Microbiol 2021; 19 : 409–24.

11 Volkan E. COVID-19 : considérations structurelles pour la pathogenèse du virus, les stratégies thérapeutiques et la conception de vaccins à l'ère des nouvelles variantes du SRAS-CoV-2. Mol Biotechnol 2021; 63 : 885–97.

12 Earle KA, Ambrosino DM, Fiore-Gartland A, et al. Preuve de l'anticorps en tant que corrélat protecteur pour les vaccins COVID-19. Vaccin 2021 ; 39 : 4423–28.

13 Feng S, Phillips DJ, White T, et al. Corrélats de protection contre l'infection symptomatique et asymptomatique par le SARS-CoV-2. Nat Med 2021 ; 27 : 2032–40.

14 Volkan E, Volkan E. Under the COVID-19 lockdown : examen rapide du cas unique du nord de Chypre. Traumatisme psychologique 2020 ; 12 : 539–41.

15 Buchan SA, Chung H, Brown KA, et al. Efficacité des vaccins COVID-19 contre l'infection omicron ou delta. medRxiv 2022 ; publié en ligne le 1er janvier (préimpression).

16 Fischinger S, Boudreau CM, Butler AL, Streeck H, Alter G. Différences entre les sexes dans l'immunité humorale induite par le vaccin. Semin Immunopathol 2019 ; 41 : 239–49.

17 Sauré D, O'Ryan M, Torres JP, Zuniga M, Santelices E, Basso LJ. Séropositivité IgG dynamique après le déploiement des vaccins CoronaVac et BNT162b2 COVID-19 au Chili : une étude de surveillance sentinelle. Lancet Infect Dis 2022 ; 22 : 56–63.

18 Müller L, Andrée M, Moskorz W, et al. Réponse immunitaire dépendante de l'âge à la vaccination contre la maladie à coronavirus Biontech/Pfizer BNT162b2 2019. Clin Infect Dis 2021 ; 73 : 2065–72.

19 Bergwerk M, Gonen T, Lustig Y, et al. COVID-19 percées d'infections chez les agents de santé vaccinés. N Engl J Med 2021 ; 385 : 1474–84.

20 Gilbert PB, Montefiori DC, McDermott A, et al. Immune corrèle l'analyse de l'essai clinique d'efficacité du vaccin ARNm-1273 COVID-19. Sciences 2022; 375 : 43–50.

21 Lustig Y, Sapir E, Regev-Yochay G, et al. Vaccin BNT162b2 COVID-19 et corrélats des réponses et dynamiques immunitaires humorales : une étude de cohorte prospective, monocentrique et longitudinale chez les travailleurs de la santé. Lancet Respir Med 2021 ; 9 : 999–1009.

22 Martin-Vicente M, Almansa R, Martínez I, et al. De faibles taux d'anticorps S anti-SRAS-CoV-2 prédisent une augmentation de la mortalité et de la dissémination des composants viraux dans le sang des patients critiques atteints de COVID-19. J Stagiaire Med 2021; publié en ligne le 5 octobre.

23 Lopez Bernal J, Andrews N, Gower C, et al. Efficacité des vaccins Pfizer-BioNTech et Oxford-AstraZeneca sur les symptômes liés au COVID-19, les hospitalisations et la mortalité chez les personnes âgées en Angleterre : une étude cas-témoins à test négatif. BMJ 2021; 373 : n1088.

24 Haas EJ, Angulo FJ, McLaughlin JM, et al. Impact et efficacité du vaccin ARNm BNT162b2 contre les infections à SRAS-CoV-2 et les cas de COVID-19, les hospitalisations et les décès suite à une campagne de vaccination nationale en Israël : une étude observationnelle utilisant des données de surveillance nationales. Lancette 2021 ; 397 : 1819–1829.

25 Thomas SJ, Moreira ED, Kitchin N, et al. Innocuité et efficacité du vaccin BNT162b2 ARNm COVID-19 pendant 6 mois. N Engl J Med 2021 ; 385 : 1761–1773.

26 Falsey AR, Frenck RW, Walsh EE, et al. Neutralisation du SARS-CoV-2 avec la dose 3 du vaccin BNT162b2. N Engl J Med 2021 ; 385 : 1627–1629.

27 Flaxman A, Marchevsky NG, Jenkin D, et al. Réactogénicité et immunogénicité après une deuxième dose tardive ou une troisième dose de ChAdOx1 nCoV-19 au Royaume-Uni : une sous-étude de deux essais contrôlés randomisés (COV001 et COV002). Lancette 2021 ; 398 : 981–90.

28 Barros-Martins J, Hammerschmidt SI, Cossmann A, et al. Réponses immunitaires contre les variants du SARS-CoV-2 après vaccination hétérologue et homologue ChAdOx1 nCoV-19/BNT162b2. Nat Med 2021 ; 27 : 1525–29.

29 Tenbusch M, Schumacher S, Vogel E, et al. Vaccination de rappel hétérologue avec ChAdOx1 nCoV-19 et BNT162b2. Lancet Infect Dis 2021 ; 21 : 1212–13.

30 Shaw RH, Stuart A, Greenland M, Liu X, Nguyen Van-Tam JS, Snape MD. Vaccination hétérologue prime-boost COVID-19 : données initiales de réactogénicité. Lancette 2021 ; 397 : 2043–46.