Activation du complément et microangiopathie thrombotique associées à la gammapathie monoclonale : une série de cas nationaux français Ⅱ

Traitement et résultats

Les résultats pour chaque patient sont détaillés dansTableau 4. Quatre patients, dont 3 présentant des lésions chroniques de TMA, n’ont pas reçu de traitement spécifique. Trois d’entre eux ont nécessité une hémodialyse d’entretien au suivi. Un patient atteintmaladie rénale chronique stade 3après un suivi de 7 mois.

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Quatre patients ont reçu des échanges plasmatiques seuls (n=2) ou en association avec des stéroïdes (n=2). Parmi eux, 3 obligatoiresdialyseau début du traitement et a continué à subir une dialyse pendant le suivi. Un patient avaitmaladie rénale chronique stade 2au dernier suivi (7 mois).

Sept patients ont reçu de l'éculizumab (seul ou aprèséchange plasmatique thérapeutique). L'éculizumab a été démarré en moyenne 14 (plage, 6-38) jours après la présentation. Avec l'utilisation de l'éculizumab, tous les patients ont présenté une amélioration complète des preuves biologiques de MAT et 3 patients sur 4 présentant des manifestations extrarénales ont présenté une amélioration de leurs symptômes. Les 7 patients traités par l'éculizumab ont nécessité une dialyse au début du traitement. Au dernier suivi, 4 des 7 patients avaient arrêté la dialyse ; les 3 autres n’ont pas retrouvé leur fonction rénale. Au dernier recul, aucun des 11 patients traités par échange plasmatique ou éculizumab n'était décédé.

Neuf (38 %) patients ont reçu une chimiothérapie ciblée sur les clones, administrée avec un échange plasmatique (n=6) ou un traitement à l'éculizumab (n=1). Les troubles hématologiques chez ces 9 patients étaient une gammapathie monoclonale de signification indéterminée (n=5), un myélome multiple (n=2), une leucémie lymphoïde chronique (n=1) et une macroglobulinémie de Waldenstrom (n=1). La chimiothérapie était basée sur des agents alkylants (n=2) et/ou des inhibiteurs du protéasome (n=5), de la bendamustine (n=1) et/ou du rituximab (n=3). . Au début de la chimiothérapie, 6 patients ont nécessité une dialyse. Un patient a pu interrompre la dialyse après le traitement.

Après un suivi médian de 17 (intervalle : 2-216) mois, 7 des 24 (29 %) patients atteints de MAT associée à une gammapathie monoclonale étaient décédés, dont 6 présentaient des manifestations extrarénales au moment du diagnostic. Six des personnes décédées avaient été traitées par thérapie dirigée par des clones. Des décès précoces sont survenus chez 5 patients en raison d'une aggravation des symptômes neurologiques (n=2), d'une progression hématologique (n=1), de complications infectieuses de la chimiothérapie (n=1) et d'uncomplication cardiovasculairependant qu'il recevait une dialyse d'entretien (n=1). Après 84 et 22 mois, 2 patients sous dialyse d'entretien sont décédés respectivement d'une cause cardiovasculaire et d'une progression de la maladie hématologique. Au dernier suivi, 14 des 24 patients (58 %) avaient atteint une insuffisance rénale. Dans l’ensemble de la série, la médiane de survie rénale était de 20 mois. Six patients ont reçu une greffe de rein. Les 2 patients ayant reçu un traitement prophylactique par éculizumab ont eu une allogreffe fonctionnelle après 5 et 6 ans de suivi (patients 9 et 21) malgré la persistance d'immunoglobulines monoclonales au moment de la transplantation rénale. Parmi les 4 patients n'ayant pas reçu de prophylaxie post-greffe par éculizumab, 2 ont présenté une récidive précoce de la maladie (1 et 2 mois après la greffe), tandis que les 2 patients restants avaient conservé la fonction du greffon après 3 et 14 ans de suivi.

Discussion

Nous décrivons ici les aspects cliniques etcaractéristiques immunopathologiques, y comprisanalyse détaillée du complément, sur 24 patients atteints de MAT avec atteinte rénale dans le cadre d'une gammapathie monoclonale. Cette série de cas rétrospectifs met en évidence la gravité de la maladie, avec une fréquence élevée demanifestations extrarénales(en particulier des lésions cutanées) et une mauvaise survie rénale et globale.

In the setting of monoclonal immunoglobulin, TMA may develop as a result of acquired ADAMTS13 deficiency in thrombotic thrombocytopenic purpura, secretion of vascular endothelial growth factor in POEMS syndrome, activation of the complement classical pathway in cryoglobulinemic vasculitis, infection, or side effects of anti–B-cell therapies (ie, proteasome inhibitors, bone marrow transplant).17,18 In the present case series, all these conditions were excluded. Complement studies identified several features that support a contribution from alternative complement and terminal pathway activation. These include low C3 and/or high sC5b-9 levels, biomarkers of complement activation in >75% of patients, and absence of C4 consumption in a large majority of patients. Interestingly, rare/pathogenic variants in complement genes that are known to be associated with aHUS were found in approximately 15% of the tested patients in this series, suggesting that-contrary to most cases of aHUS-genetic variation in complement genes is likely not the main culprit in monoclonal gammopathy–associated TMA. Anti–factor H antibodies were found in fewer than one-third of patients with monoclonal gammopathy–associated TMA, whose immunological characteristics differed from those of patients with acquired aHUS.19 Indeed, titers of anti–factor H antibodies were very low and did not result in quantitative deficiency in factor H. Furthermore, the pathognomonic homozygous deletion of CFHR1, present in >90% of patients with anti–factor H–mediated aHUS, was found in only 1 of 6 patients who tested positive for anti–factor H antibodies. In 2 patients with IgG1 monoclonal gammopathy, anti–factor H antibodies were of IgG3 isotype, showing that the anti–factor H activity was not mediated by the monoclonal immunoglobulin. Most importantly, in >Chez 80 % des patients présentant une MAT associée à une gammapathie monoclonale et un faible taux de C3, la consommation de C3 restait inexpliquée, compte tenu de l’absence d’anomalies acquises ou génétiques identifiées du complément. Cela suggère une contribution d'autres anomalies génétiques du complément non décrites dans le SHUa ou un rôle direct de l'immunoglobuline monoclonale dans l'activation du complément, comme chez certains patients atteints de glomérulopathie C3 associée à une gammapathie monoclonale.20 Par conséquent, nous avons émis l'hypothèse que chez les patients atteints de gammapathie monoclonale associée TMA, l'immunoglobuline monoclonale peut induire l'activation du complément sur les cellules endothéliales, conduisant à la TMA. L'incubation de sérum humain normal additionné d'IgG totales purifiées à partir du plasma de patients atteints de MAT associée à une gammapathie monoclonale a entraîné une augmentation des dépôts de C3 et C5b-9 sur les cellules endothéliales dans 57 % des cas testés, suggérant une réaction médiée par l'immunoglobuline. complément suractivation. Il convient de noter que les dépôts de C3 et C5b-9 n'ont pas été observés en présence d'IgG totales provenant de donneurs sains ou de patients atteints de SHUa. Cependant, la contribution spécifique de l'AP et des immunoglobulines monoclonales à l'activation du complément reste à démontrer.

La MAT associée à la gammapathie monoclonale est une maladie extrêmement rare, avec seulement 15 cas référés à notre institution pour des études complémentaires au cours des 10 dernières années. Nous pouvons estimer que la fréquence des MAT associées à une gammapathie monoclonale avec atteinte rénale est 13 fois inférieure à celle du SHUa de l'adulte et 4 fois inférieure à celle du SHUa chez les patients de plus de 50 ans. En 2017, Ravindran et al. ont trouvé une prévalence similaire de 21 % de gammapathie monoclonale chez les patients atteints de SHUa âgés de plus de 50 ans dans le registre de la Mayo Clinic.5 Bien que le trouble clonal sous-jacent soit bénin chez la plupart des patients, la présentation clinique est particulièrement sévère, avec 70 % des patients nécessitant une dialyse au moment du diagnostic et une survie rénale médiane de 20 mois. La MAT associée à la gammapathie monoclonale est souvent une maladie systémique, avec des manifestations extrarénales fréquentes qui peuvent nuire à la survie globale. Il convient de noter qu’une atteinte cutanée évocatrice d’une MAT doit être un signe d’alerte chez les patients porteurs d’immunoglobulines monoclonales car elle peut précéder le développement d’une MAT sévère.

La justification de l’utilisation de la thérapie plasmatique dans le SHUa est l’élimination des composants mutants du complément ou des anticorps anti-facteur H. Dans les troubles rénaux associés à la MGRS, en particulier la vascularite cryoglobulinémique, la plasmaphérèse est initiée pour éliminer l'immunoglobuline monoclonale pathogène circulante. Bien que les immunoglobulines monoclonales soient susceptibles de jouer un rôle critique à elles seules dans la MAT associée à la gammapathie monoclonale, nos résultats suggèrent que la clairance des immunoglobulines monoclonales par échange plasmatique n'est pas suffisante pour contrôler la maladie à long terme. Malgré l’efficacité de l’éculizumab dans le contrôle de la MAT, parmi les 8 patients ayant reçu l’éculizumab, l’inhibition du complément ne semble pas améliorer significativement la survie rénale. Bien qu’aucune conclusion définitive ne doive être tirée étant donné le petit nombre de patients, le manque d’efficacité de l’éculizumab pourrait résulter de son introduction tardive, un facteur qui a été associé à des issues rénales indésirables dans le SHUa.1 Cependant, nos résultats suggèrent un effet bénéfique sur manifestations extrarénales, suggérant que l'éculizumab devrait être envisagé chez les patients présentant une maladie systémique. Parce que nos résultats suggèrent un lien pathogénique entre l’immunoglobuline monoclonale et la survenue de MAT, ils remettent également en question l’utilisation d’une chimiothérapie ciblée sur les clones. Dans la glomérulopathie C3 associée aux immunoglobulines monoclonales, il a été démontré que la suppression du trouble clonal sous-jacent (presque toujours plasmocytaire) peut constituer une stratégie efficace car l'obtention rapide d'une réponse hématologique est fortement corrélée à une amélioration de la survie rénale sans effets indésirables graves supplémentaires.7 Dans le Dans la présente série de cas, parmi les quelques patients traités par chimiothérapie ciblée, 1 patient a présenté une réponse hématologique partielle et 2 ont eu une très bonne réponse partielle, mais aucun n'a présenté une récupération rénale. Contrairement à la glomérulopathie C3, la MAT associée à la gammapathie monoclonale se manifeste par une fonction rénale aiguë et plus sévèrement diminuée, une différence qui pourrait expliquer l'effet moins prononcé de la réponse hématologique sur les résultats rénaux. De plus, les deux tiers des patients traités par chimiothérapie sont décédés, soulignant la fragilité de ces patients. Il convient de noter que dans la plupart des cas, le décès n’était pas directement lié à la chimiothérapie.

Notre série présente plusieurs limites, notamment le petit nombre de patients compte tenu de la prévalence extrêmement faible de la MAT associée à la gammapathie monoclonale. Le caractère rétrospectif de notre étude a rendu difficile l’accès à suffisamment d’échantillons de sang et la réalisation d’essais longitudinaux. Par conséquent, bien que nous ayons fourni des observations établissant un rôle plausible pour la dérégulation du complément dans la MAT associée à la gammapathie monoclonale, nous n'avons pas fourni de preuves spécifiques impliquant l'AP ou démontrant un lien direct entre l'immunoglobuline monoclonale et les lésions endothéliales médiées par le complément. La gravité des lésions rénales combinée à ce qui constitue généralement une introduction tardive de thérapies potentiellement efficaces rend difficile la proposition de lignes directrices concernant la prise en charge de cette affection.

En conclusion, la MAT associée à la gammapathie monoclonale constitue une entité unique avec un mauvais pronostic rénal et une survenue fréquente de manifestations extrarénales sévères, notamment cutanées. Nos résultats suggèrent que la TMA dans le cadre de l'immunoglobuline monoclonale est probablement médiée par le complément. Nous soupçonnons que la dérégulation de l'AP est médiée par l'immunoglobuline monoclonale, mais le rôle précis de l'immunoglobuline monoclonale reste à démontrer. Des études collaboratives prospectives sont nécessaires pour déterminer l’efficacité des bloqueurs du complément ou d’une thérapie ciblée sur les clones dans la prise en charge de la MAT associée à la gammapathie monoclonale.

Les références

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8. Goodship THJ, Cook HT, Fakhouri F et al. Syndrome hémolytique et urémique atypique et glomérulopathie C3 : conclusions d'une

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