Interprétation complète du mécanisme HIF-PHI

L'insuffisance rénale chronique (IRC) est devenue une maladie chronique majeure qui nuit à la Chine et au monde. Les dernières données montrent que le nombre de patients atteints d'IRC en Chine dépasse 82 millions [1]. En tant que manifestation clinique courante chez les patients atteints d’insuffisance rénale, l’anémie est non seulement une complication importante de l’insuffisance rénale, mais également une maladie comorbide courante. Son apparition et son développement affectent gravement la santé des patients atteints d'insuffisance rénale. La qualité de vie favorise également la progression de la maladie rénale et augmente le risque d'événements cardiovasculaires et de décès [2].

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Dans le passé, les agents stimulant l’érythropoïèse (ASE) et le fer étaient principalement utilisés en clinique pour traiter l’anémie rénale. Cependant, le taux d’observance du taux d’hémoglobine des patients est encore faible et il existe un besoin urgent de développer des médicaments plus efficaces et plus pratiques dans la pratique clinique. Ces dernières années, le développement réussi de l'inhibiteur du facteur prolyl hydroxylase inductible par l'hypoxie (HIF-PHI) a ouvert une nouvelle direction dans le domaine des médicaments thérapeutiques innovants pour l'anémie rénale globale après 30 ans et a ouvert une nouvelle ère de traitement de l'anémie pour l'IRC. les patients. ère.

La situation est sombre et le traitement standardisé doit être amélioré

L'anémie rénale fait référence à l'anémie causée par diverses maladies rénales qui entraînent une production absolument ou relativement insuffisante d'érythropoïétine (EPO) et de toxines urémiques qui affectent la production et la durée de vie des globules rouges. Pendant longtemps, l'incidence de l'anémie chez les patients atteints d'IRC dans mon pays a été nettement plus élevée que celle de la population générale. À mesure que la fonction rénale des patients diminue, la prévalence de l'anémie rénale augmente et le degré d'anémie s'aggrave également. La prévalence globale de l'anémie chez les patients atteints d'IRC non dialysés dans mon pays est de 28,5 %-72.0 %, et la prévalence de l'anémie chez les patients dialysés atteint même 91,6 %{{ 7}},2%[2].

Bien que le nombre de patients atteints d'anémie reste élevé, le diagnostic clinique et l'état du traitement de l'anémie rénale en Chine ne sont toujours pas optimistes. Selon les « Lignes directrices de pratique clinique pour le diagnostic et le traitement de l'anémie rénale en Chine » [2], l'hémoglobine (Hb) cible pour le traitement du patient est une Hb supérieure ou égale à 110 g/L, mais pas supérieure à 130 g/L. Cependant, les résultats d’une étude de 2016 [3] ont montré que parmi 2 420 patients chinois atteints d’IRC non dialysés, seuls 39,8 % des patients anémiques ont reçu un traitement à l’EPO et 27,1 % des patients ont reçu un traitement au fer. Après traitement, l'Hb a atteint 110 ~ 120 g. Seulement 8,2 % des patients étaient L, ce qui montre qu'il existe encore une grande marge d'amélioration dans le diagnostic et le traitement de l'anémie rénale en Chine.

La raison de ce dilemme clinique pourrait être que, d’une part, les cliniciens ne disposent pas d’une évaluation systématique suffisante de l’anémie rénale et de la consommation déraisonnable de médicaments. D’un autre côté, les médicaments thérapeutiques traditionnels présentent également certaines limites, telles que la mauvaise absorption et l’utilisation du fer par voie orale. Le faible taux de réponse à long terme et le taux cible sont insuffisants [12,13] ; l'utilisation d'ASE à haute dose peut entraîner une augmentation de la pression artérielle, des accidents vasculaires cérébraux et un risque accru de progression tumorale, et plus la dose est élevée, plus le risque est élevé [14].

Par conséquent, la normalisation du diagnostic et du traitement de l’anémie rénale et la promotion de l’utilisation rationnelle des médicaments chez les patients atteints d’anémie rénale sont essentielles pour améliorer l’état clinique. De plus, l’ASE et la thérapie au fer, en tant que traitements cliniques traditionnels de l’anémie rénale, ne peuvent pas réguler de manière complète les multiples voies de l’anémie rénale. Le développement de médicaments dotés de mécanismes innovants capables de traiter efficacement et facilement l’anémie rénale constitue également un problème clinique urgent. question.

Mécanisme du prix Nobel, interprétation complète du parcours HIF

Le facteur inductible par l'hypoxie (HIF) n'est pas nouveau pour la communauté universitaire. Dès les années 1990 [15], le HIF avait été découvert dans les cellules hypoxiques du cancer du foie. En 2019, trois scientifiques ont reçu le prix Nobel de physiologie ou médecine pour leurs contributions exceptionnelles à la découverte et à l'élucidation de « la détection et de l'adaptation cellulaire de l'oxygène ».

En tant que facteur de transcription complexe dimère clé dans le corps humain impliqué dans la régulation cellulaire et l'efficacité du transport de l'oxygène, le HIF est composé d'une sous-unité (HIF-) et d'une sous-unité (HIF-) [16]. Il induit des cellules cibles en activant les voies de signalisation en aval. Expression des gènes, y compris l'érythropoïèse, les processus d'angiogenèse, etc. Le HIF existe largement dans le corps dans des conditions hypoxiques et maintient l'homéostasie de l'environnement interne du corps. Il revêt une importance biologique importante dans les processus physiologiques et physiopathologiques tels que les tumeurs, l'anémie, la réponse inflammatoire, l'ischémie cardiaque et cérébrale et le développement embryonnaire.

Les chercheurs ont découvert que HIF-1 initie l'expression des gènes dans un environnement hypoxique et que lorsque les cellules passent à des conditions hyperoxiques, la quantité de HIF-1 chute fortement (voir Figure 2). En effet, dans un environnement normoxique, la protéine du gène suppresseur de tumeur commune dans le syndrome de Hippel-Lindau (VHL) se lie à HIF-1 , un composant de HIF, et dirige son ubiquitination et sa dégradation (17). Des recherches plus approfondies ont montré que dans un environnement normoxique, un atome d'oxygène se combinera avec un atome d'hydrogène de proline avec la participation de la prolyl hydroxylase (PHD) pour former un groupe hydroxyle. Une fois cette proline éliminée, HIF- L'ubiquitination de 1 sera inhibée [18].

Dans des conditions hypoxiques, l'activité du PHD sera inhibée, augmentant le niveau de HIF-1 et favorisant la régulation positive de l'EPO et d'autres facteurs associés. Les scientifiques ont découvert que les médicaments HIF-PHI peuvent simuler la réponse physiologique du corps pendant l'hypoxie, inhiber l'activité PHD, stabiliser les niveaux de HIF, induire rapidement et de manière réversible une régulation positive de l'expression de HIF et favoriser la formation de dimères stables entre HIF et HIF. - . , active le HIF et induit l'expression du gène cible, favorise la production endogène d'EPO, régule positivement l'expression du récepteur de l'EPO, favorise l'absorption duodénale du fer, améliore l'absorption et l'utilisation du fer, favorise efficacement l'érythropoïèse et améliore ainsi l'anémie.

La recherche soutient que l’activation du HIF peut être bénéfique

Il existe également des études observationnelles antérieures [20] qui ont comparé les résultats des patients atteints d'IRC dans des zones de haute altitude et des zones de basse altitude, et ont évalué les résultats de l'anémie des patients atteints d'IRC dans quatre catégories d'altitude, y compris le taux d'utilisation de l'ASE et des suppléments de fer, et la proportion de patients qui les utilisent.

Les résultats de l'étude ont révélé que par rapport aux zones de basse altitude (0-1499 pieds au-dessus du niveau de la mer), la proportion de patients recevant de l'ESA et une thérapie au fer dans les zones de haute altitude (altitude supérieure ou égale à 4 500 pieds) a diminué. de 13,9 % et 10,1 % respectivement, et le nombre moyen de patients dans les zones de haute altitude, les niveaux d'Hb étaient plus élevés ; en termes de dosage du médicament, les patients vivant à haute altitude ont utilisé des doses plus faibles d'ESA, alors qu'il n'y avait pas de différence significative dans le dosage de fer. Ce résultat suggère que malgré une utilisation plus faible de l’ASE chez les patients à haute altitude, l’augmentation de l’Hb qu’ils atteignent n’est pas due à une augmentation du traitement par fer intraveineux.

Il convient de mentionner que les chercheurs ont découvert une relation croissante de façon monotone entre une altitude plus élevée et une incidence plus faible d’hyporéponse de l’ESA. L'incidence de l'hyporéponse à l'ASE chez les patients à haute altitude était près de 50 % inférieure à celle chez les patients à basse altitude (3,5 % contre 7,6 %), en conséquence, l'indice de résistance à l'EPO (ERI) moyen et médian diminuait progressivement avec l'augmentation de l'altitude.

Les chercheurs suggèrent que l’amélioration des résultats du traitement de l’anémie chez les patients situés à des altitudes plus élevées et chez ceux situés à des altitudes plus basses pourrait être due aux effets bénéfiques potentiels de l’activation du HIF à haute altitude. L'activation du HIF augmente de manière endogène la synthèse de l'EPO en mobilisant le fer des réserves, réduisant ainsi le besoin de médicaments contre l'anémie chez les patients de l'étude vivant à haute altitude.

résumé

Le diagnostic et le traitement standardisés de l'anémie rénale en Chine ont toujours été un problème clinique majeur qui doit être résolu de toute urgence. Cependant, la survenue d’une anémie rénale dépend de plusieurs facteurs. La simple supplémentation en ASE et/ou en fer ne peut pas réguler et résoudre de manière globale divers problèmes. HIF-PHI, qui possède de multiples mécanismes, peut favoriser de manière endogène la production de concentrations physiologiques d'EPO, induire l'érythropoïèse et maintenir les niveaux d'EPO (21). Actuellement, il a été recommandé par plusieurs lignes directrices/consensus pour le traitement de l'anémie rénale [2,21, vingt-deux]. Nous pensons que l’avènement et l’utilisation clinique standardisée des médicaments innovants HIF-PHI peuvent apporter de nouveaux choix et de nouveaux avantages aux patients atteints d’anémie rénale !

Comment Cistanche traite-t-il les maladies rénales ?

Cistancheest une plante médicinale traditionnelle chinoise utilisée depuis des siècles pour traiter divers problèmes de santé, notammentreinmaladie. Il est dérivé des tiges séchées deCistanchedésertique, une plante originaire des déserts de Chine et de Mongolie. Les principaux composants actifs du cistanche sontphényléthanoïdeGlycosides, échinacoside, etacéoside, qui se sont révélés avoir des effets bénéfiques surreinsanté.

La maladie rénale, également connue sous le nom de maladie rénale, fait référence à une affection dans laquelle les reins ne fonctionnent pas correctement. Cela peut entraîner une accumulation de déchets et de toxines dans le corps, entraînant divers symptômes et complications. Cistanche peut aider à traiter les maladies rénales par plusieurs mécanismes.

Premièrement, il a été découvert que la cistanche possède des propriétés diurétiques, ce qui signifie qu’elle peut augmenter la production d’urine et aider à éliminer les déchets du corps. Cela peut aider à soulager le fardeau des reins et à prévenir l’accumulation de toxines. En favorisant la diurèse, le cistanche peut également aider à réduire l'hypertension artérielle, une complication courante des maladies rénales.

De plus, il a été démontré que la cistanche a des effets antioxydants. Le stress oxydatif, provoqué par un déséquilibre entre la production de radicaux libres et les défenses antioxydantes de l'organisme, joue un rôle clé dans la progression des maladies rénales. Ils aident à neutraliser les radicaux libres et à réduire le stress oxydatif, protégeant ainsi les reins des dommages. Les glycosides phényléthanoïdes présents dans la cistanche se sont révélés particulièrement efficaces pour éliminer les radicaux libres et inhiber la peroxydation lipidique.

De plus, il a été démontré que la cistanche a des effets anti-inflammatoires. L'inflammation est un autre facteur clé dans le développement et la progression de la maladie rénale. Les propriétés anti-inflammatoires du Cistanche aident à réduire la production de cytokines pro-inflammatoires et à inhiber l'activation des voies obligatoires de l'inflammation, atténuant ainsi l'inflammation des reins.

De plus, il a été démontré que la cistanche a des effets immunomodulateurs. En cas de maladie rénale, le système immunitaire peut être dérégulé, entraînant une inflammation excessive et des lésions tissulaires. Cistanche aide à réguler la réponse immunitaire en modulant la production et l'activité des cellules immunitaires, telles que les cellules T et les macrophages. Cette régulation immunitaire aide à réduire l’inflammation et à prévenir d’autres dommages aux reins.

De plus, il a été démontré que le cistanche améliore la fonction rénale en favorisant la régénération des tubes rénaux avec des cellules. Les cellules épithéliales des tubes rénaux jouent un rôle crucial dans la filtration et la réabsorption des déchets et des électrolytes. En cas de maladie rénale, ces cellules peuvent être endommagées, entraînant une altération de la fonction rénale. La capacité du Cistanche à favoriser la régénération de ces cellules aide à restaurer une bonne fonction rénale et à améliorer la santé globale des reins.

En plus de ces effets directs sur les reins, il a été démontré que la cistanche a des effets bénéfiques sur d’autres organes et systèmes du corps. Cette approche holistique de la santé est particulièrement importante dans le cas des maladies rénales, car cette maladie affecte souvent plusieurs organes et systèmes. Il a été démontré que le che a des effets protecteurs sur le foie, le cœur et les vaisseaux sanguins, qui sont généralement affectés par les maladies rénales. En favorisant la santé de ces organes, la cistanche contribue à améliorer la fonction rénale globale et à prévenir d’autres complications.

En conclusion, le cistanche est une plante médicinale traditionnelle chinoise utilisée depuis des siècles pour traiter les maladies rénales. Ses composants actifs ont des effets diurétiques, antioxydants, anti-inflammatoires, immunomodulateurs et régénérateurs, qui contribuent à améliorer la fonction rénale et à protéger les reins contre d'autres dommages. , la cistanche a des effets bénéfiques sur d'autres organes et systèmes, ce qui en fait une approche holistique du traitement des maladies rénales.