Diaphonie entre le microbiote intestinal et l'immunité de l'hôte : impact sur l'inflammation et l'immunothérapie (1)

Abstrait: Les microbes intestinaux et leurs métabolites participent activement au développement et à la régulation de l'immunité de l'hôte, ce qui peut influencer la susceptibilité aux maladies. Nous passons ici en revue les avancées les plus récentes de la recherche sur l’axe microbiote intestinal-immunité. Nous discutons en détail de la façon dont le microbiote intestinal est un point de bascule pour le développement immunitaire néonatal, comme l'indiquent les phénomènes récemment découverts, tels que l'empreinte maternelle, le métabolome intestinal in utero et la réaction de sevrage. Nous décrivons comment le microbiote intestinal façonne l'immunité innée et adaptative, en mettant l'accent sur les acides gras à chaîne courte et les acides biliaires secondaires du métabolite. Nous décrivons également de manière exhaustive comment la perturbation de l'axe microbiote-immunitaire entraîne des maladies à médiation immunitaire, telles que les infections gastro-intestinales, les maladies inflammatoires de l'intestin, les troubles cardiométaboliques (par exemple, les maladies cardiovasculaires, le diabète et l'hypertension), l'auto-immunité (par exemple, la polyarthrite rhumatoïde), hypersensibilité (par exemple, asthme et allergies), troubles psychologiques (par exemple, anxiété) et cancer (par exemple, colorectal et hépatique). Nous englobons en outre le rôle de la transplantation du microbiote fécal, des probiotiques, des prébiotiques et des polyphénols alimentaires dans la refonte du microbiote intestinal et leur potentiel thérapeutique. En continuant, nous examinons comment le microbiote intestinal module les thérapies immunitaires, notamment les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, les inhibiteurs de JAK et les thérapies anti-TNF. Nous mentionnons enfin les défis actuels de la métagénomique, des modèles sans germes et de la récapitulation du microbiote pour parvenir à une compréhension fondamentale de la manière dont le microbiote intestinal régule l’immunité. Dans l'ensemble, cette revue propose d'améliorer l'efficacité de l'immunothérapie du point de vue d'interventions ciblées sur le microbiome.

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Mots-clés : dysbiose du microbiote intestinal ; système immunitaire inné; système immunitaire adaptatif; infection; cancer; maladies inflammatoires de l'intestin; transplantation de microbiote fécal

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1. Introduction

Aucun homme n'est une île, disait John Donne, pour décrire les relations entre un être humain et la société [1]. Cependant, cela est également vrai lorsqu’il s’agit de décrire le métabolisme humain. Dès la naissance, l’homme, comme tous les autres animaux, est colonisé par des microbes, notamment au niveau de la peau et des muqueuses, comme le tractus gastro-intestinal (GIT). Le GIT héberge une collection importante de micro-organismes appelés microbiote intestinal. Il s'agit d'une composition équilibrée de plus de 5 000 espèces regroupées sous bactéries (par exemple, 99 % du microbiote intestinal est composé de Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria et Actinobacteria), champignons (par exemple Candida), virus (par exemple bactériophages) et parasites. (par exemple, flagellés) [2–8]. Le microbiote intestinal agit comme un « superorganisme » à l'intérieur de l'hôte humain et facilite l'assimilation des aliments, produit des métabolites qui nourrissent l'hôte, le protège des infections, maintient la fonction et la morphologie des cellules épithéliales intestinales et régule l'immunité de l'hôte [4, 8-12]. Dans des conditions saines, le microbiote intestinal est dans un état « d’eubiose » équilibré. Cependant, en cas de maladie, le microbiote intestinal entre dans un état déséquilibré de dysbiose dans lequel il y a soit une prolifération d’agents pathogènes opportunistes, soit une réduction des commensaux bénéfiques, ou les deux. La beauté de la relation hôte-microbiote réside dans le fait que les microbes façonnent chaque aspect du métabolisme humain. Ainsi, outre les troubles digestifs et cutanés, le microbiote intestinal a le potentiel d’influencer la pathogenèse de maladies, comme l’obésité et l’asthme, et de troubles psychologiques, comme la maladie de Parkinson [13,14]. L’interaction du microbiote intestinal avec l’immunité de l’hôte est l’une des caractéristiques majeures de la stabilité physiologique et un mécanisme d’étiologie des maladies. Il existe deux branches du système immunitaire, c'est-à-dire innée et adaptative, qui travaillent ensemble pour protéger l'organisme contre les menaces externes et internes. Le système immunitaire inné constitue la « première ligne de défense » et fournit des réponses rapides et non spécifiques à un stimulus immunologique. L'immunité innée implique des granulocytes, des cellules tueuses naturelles, des cellules dendritiques et des macrophages qui engloutissent l'agent pathogène et sécrètent des cytokines et des chimiokines. En plus du recrutement de cellules immunitaires plus innées, les cytokines attirent les lymphocytes, c'est-à-dire les lymphocytes B, qui produisent des anticorps uniques contre l'agression pathogène spécifique, et les lymphocytes T (généralement classés en lymphocytes T auxiliaires, lymphocytes T cytotoxiques et lymphocytes T régulateurs ( Cellules Treg)), qui constituent toutes deux la base de l’immunité adaptative [15,16]. Les deux bras du système immunitaire sont étroitement régulés pour éviter les extrêmes de suractivation ou d’épuisement, pour lesquels le microbiote intestinal est un facteur essentiel (résumé dans le résumé graphique). Dans cette revue, nous fournissons un aperçu et une discussion approfondis sur la manière dont le microbiote intestinal dans son ensemble, en plus d’espèces bactériennes spécifiques et de métabolites d’origine microbienne, régule les réponses immunitaires. Nous discutons en outre de la manière dont l’axe microbiote intestinal-immunité est aberrant dans les maladies inflammatoires chroniques répandues et de la manière dont la modulation du microbiote intestinal pourrait constituer une thérapie ou un adjuvant possible pour d’autres traitements actuels.

2. Rôle du microbiote intestinal et de ses métabolites dans le développement du système immunitaire néonatal

La première colonisation microbienne chez un nouveau-né dépend du mode d’accouchement (césarienne ou accouchement vaginal) et de l’alimentation (mélange maternisé ou lait maternel) [17-19]. Par exemple, il a été constaté que l’alimentation artificielle réduisait la diversité du microbiote intestinal et provoquait le développement de bactéries pathogènes, telles que les Enterobacteriaceae et les Enterococcaceae ; cette dysbiose du microbiote intestinal a contribué à une plus grande activité inflammatoire de la muqueuse et à une aggravation de la pathologie dans un modèle d'entérocolite nécrosante (20). De plus, une possibilité pour la césarienne de perturber la transmission de la mère au nouveau-né de souches microbiennes spécifiques (par exemple, les bactéries exprimant le LPS) a été rapportée (21). Cependant, le système immunitaire néonatal peut être activé au cours du développement intra-utérin puisque les microbes généralement présents dans l’intestin et la bouche de la mère, tels que les Firmicutes, les Actinobactéries et les Protéobactéries, se trouvent dans le placenta, le cordon ombilical et le liquide amniotique [22,23 ]. Alors qu’un microbiome in utero est toujours à l’étude, un article de 2020 de Rackaityte et al. propose que la colonisation bactérienne serait limitée dans l'intestin humain in utero [24]. De plus, des preuves récentes d'un métabolome intestinal in utero ont été délimitées et se sont révélées enrichies en acides aminés (par exemple, le tryptophane), en vitamines (par exemple, la riboflavine) et, plus intéressant encore, en acides biliaires dérivés du microbiote intestinal (25). L'hypothèse de l'hygiène propose que l'exposition à une pléthore de microbes tôt dans la vie est essentielle pour développer un système immunitaire robuste (26). Au cours du développement intra-utérin, le système immunitaire inné du fœtus est supprimé par les cellules Foxp3+ CD4+ Treg pour empêcher le développement immunitaire contre les antigènes maternels [12]. À et après la naissance, les antigènes des commensaux sont reconnus par plusieurs récepteurs de reconnaissance de formes (PRR), tels que les récepteurs de type Toll (TLR), sur les épithéliums intestinaux, ce qui entraîne une moindre production de peptides antimicrobiens et l'établissement d'une tolérance immunitaire (27). Parallèlement, les cellules de Paneth produisent des peptides antimicrobiens, tels que la phospholipase-2, le lysozyme et les défensines, mais ces molécules n'agissent pas contre les commensaux et protègent plutôt l'intestin néonatal des pathogènes opportunistes (22,28). Bifidobactéries spp. est l’un des principaux commensaux ayant un impact sur l’immunité infantile, comme la maturation des lymphocytes T [29]. L'absence de bifidobactéries a entraîné une diminution de la production d'oligosaccharides dans le lait maternel et a été associée à une plus grande activation immunitaire Th2/Th17 (30). Il est à noter que l’alimentation au lait maternisé est associée à une moindre abondance de bifidobactéries, mais l’effet est transitoire (31). Après la lactation, les chiots subissent un processus nouvellement défini appelé « réaction de sevrage », qui est un changement dans le microbiote intestinal qui se produit lorsque la progéniture passe du lait maternel à la nourriture solide [32]. Il a été constaté que la réaction de sevrage augmente les métabolites bactériens et alimentaires, tels que les acides gras à chaîne courte (AGCC) et l'acide rétinoïque (32). L'inhibition du sevrage provoque une empreinte pathologique entraînant un risque accru d'inflammation allergique et de colite [32]. Cela concorde avec d’autres rapports selon lesquels l’absence d’exposition précoce au microbiote peut induire une surproduction d’immunoglobine E (IgE) et une hypersensibilité à un large éventail d’antigènes, ce qui conduit à des affections telles que l’asthme et des maladies inflammatoires de l’intestin (33-35). Dans l’ensemble, le développement précoce du système immunitaire est régulé par le microbiote intestinal et peut avoir un impact à long terme sur la susceptibilité aux maladies.

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3. Interaction entre le microbiote intestinal et le système immunitaire inné de l’hôte

L'interaction entre le microbiote intestinal et le système immunitaire de la muqueuse de l'hôte est essentielle au maintien de la santé de l'hôte, car elle constitue la première ligne de défense contre les microbes intestinaux envahissants (résumé dans le résumé graphique). Les surfaces muqueuses sont compartimentées par des réponses immunitaires, notamment une couche de mucus dense, des protéines à jonction serrée et des protéines antimicrobiennes. Les cellules immunitaires innées intestinales développent une tolérance aux bactéries commensales en identifiant les agents pathogènes invasifs et en empêchant leur passage de la lumière intestinale vers la circulation [36]. Après avoir franchi la barrière épithéliale, les bactéries invasives et les modèles moléculaires associés aux agents pathogènes (PAMP, c'est-à-dire lipopolysaccharides/LPS) peuvent stimuler la libération de mucine par les cellules caliciformes et induire une reconstitution rapide de la couche muqueuse interne (37). Les PAMP peuvent également induire des réponses immunitaires innées via l'activation des TLR sur les neutrophiles et les macrophages (38). Les bactéries commensales peuvent également amorcer les cellules dendritiques (DC) via leur présentation antigénique, qui, à leur tour, peuvent activer les TLR pour entraîner le système immunitaire inné à la reconnaissance des microbes pathogènes et commensaux (39). De plus, les microbes envahisseurs sont phagocytés et éradiqués par les cellules immunitaires innées des muqueuses, telles que les CD et les macrophages dans des conditions saines (40). Il convient de noter que des sous-ensembles spécifiques de DC peuvent engloutir des espèces bactériennes sélectives dans la lamina propria à un état d'équilibre (41). Il a également été récemment découvert que la maturation des précurseurs des CD conventionnelles de type 1 est médiée par la sécrétion du facteur de nécrose tumorale (TNF) induite par le microbiote intestinal par les monocytes et les macrophages (42). Outre les macrophages, les neutrophiles et les CD, il existe d'autres cellules épithéliales spécialisées, c'est-à-dire les cellules caliciformes et les cellules de Paneth, qui libèrent divers antimicrobiens, tels que les mucines, les défensines, le lysozyme, la phospholipase sécrétoire A2 et les cathélicidines ; ils servent de cellules immunitaires accessoires pour maintenir l’immunité innée intestinale [43,44]. Les cellules lymphoïdes innées (ILC) sont une autre branche du système immunitaire inné qui sont pour la plupart non cytotoxiques et sécrètent plusieurs cytokines effectrices (45). Collectivement, de nombreuses populations de cellules immunitaires innées maintiennent l’homéostasie du microbiote intestinal. Dans les maladies cliniques, les altérations du microenvironnement entérique favorisent la croissance opportuniste d'agents pathogènes et réduisent l'abondance de bactéries commensales, c'est-à-dire la dysbiose du microbiote intestinal (46), qui provoque des réponses immunitaires déséquilibrées (résumé dans le résumé graphique). Dans un environnement pathologique, les neutrophiles sont excessivement engagés dans le site de l'inflammation ou de l'infection et peuvent induire des dommages collatéraux à la muqueuse via une sécrétion croissante de cytokines pro-inflammatoires, la production de métalloprotéases matricielles et l'activation pathologique des cellules immunitaires (43, 47). Les neutrophiles sont normalement maintenus dans un état de repos pour éviter toute perturbation de l'écologie microbienne intestinale, médiée par la protéine adaptatrice en aval de la kinase 3 (48). Il est intéressant de noter que l’induction de pièges extracellulaires à neutrophiles (TNE) a conduit à l’élimination des agents pathogènes et à une diminution de l’inflammation (49). Il a également été constaté que la dysbiose du microbiote intestinal induite par les antibiotiques induisait la formation de TNE, mais elle était associée à une aggravation de l'inflammation [50], soulignant que des recherches plus approfondies sont nécessaires pour déterminer le rôle des TNE intestinales. Dans l’ensemble, un seuil ou un équilibre approprié entre le système immunitaire inné et le microbiote intestinal est essentiel pour maintenir l’homéostasie et prévenir les conséquences physiopathologiques.

4. Interaction entre le microbiote intestinal et le système immunitaire adaptatif

Le système immunitaire adaptatif de la muqueuse intestinale comprend principalement des lymphocytes intraépithéliaux (IEL) et des lymphocytes lamina propria (LPL) (51). Parmi les IEL, les lymphocytes T δ constituent un sous-ensemble distinct des lymphocytes T car ils expriment le facteur de transcription Helios (52). Les lymphocytes T δ inhibent la dissémination muqueuse des bactéries en sécrétant des cytokines pro-inflammatoires et des protéines antimicrobiennes [53,54]. Par exemple, les lymphocytes T δ stimulent les réponses des lymphocytes T CD4+, telles que la libération muqueuse d'IL-22 et de calprotectine [55]. Plusieurs espèces de bactéries intestinales et leurs métabolites favorisent l’expansion des cellules T δ, notamment la phosphatidyléthanolamine et la phosphatidylcholine dérivées du Desulfovibrio (56). Des études ont montré que lorsque les cellules T δ intraépithéliales sont déficientes, il y a davantage de translocation bactérienne et d'expansion d'agents pathogènes invasifs (57). Ceci est corroboré par une diminution des lymphocytes T δ circulants chez les patients gravement septiques [58, 59] et une diminution des lymphocytes T δ coliques chez les patients atteints de maladies inflammatoires de l'intestin [60]. L'interaction entre le microbiote intestinal et le système immunitaire adaptatif empêche la translocation bactérienne et l'infection (résumée dans le résumé graphique). Ceci est étayé par la découverte selon laquelle le système immunitaire adaptatif intestinal est supprimé chez les souris sans germes et que l'introduction de bactéries commensales peut stimuler le développement de lymphocytes muqueux, par exemple les lymphocytes T CD4+ et les CD cytotoxiques{{16. }} Cellules T [61]. Les phases primaires et secondaires de l'immunité des lymphocytes T CD8+ cytotoxiques dépendent des lymphocytes T CD4+, qui nécessitent un amorçage par des cellules professionnelles présentatrices d'antigènes et sont amplifiées par la signalisation des lymphocytes T CD4+ [ 62]. Les lymphocytes T CD8+ éliminent les agents pathogènes intracellulaires (par exemple, Salmonella), généralement assistés par la présentation d'antigènes médiée par les DC (63). Salmonella enterica sérovar Typhi peut promouvoir les lymphocytes T CD8+ via une modification épigénétique, c'est-à-dire la méthylation et l'acétylation des histones (64). Les lymphocytes T CD8+ mémoire résidant dans les tissus sont essentiels pour se protéger contre les cas de réinfection, et cela peut être étudié grâce au modèle d'immunisation accélérée par l'épuisement transitoire du microbiote, qui restreint temporairement la résistance à la colonisation médiée par le microbiote (65). Il est à noter que les lymphocytes B peuvent également phagocyter des agents pathogènes, tels que Salmonella, et réactiver les lymphocytes T CD8+ mémoire, via une présentation croisée (66). Les cellules T helper 17 (Th17) jouent également des rôles distincts dans la protection de l'hôte et dans les réponses inflammatoires. Il semble que la plupart des réponses Th17 soient pathologiques, une découverte nouvelle étant que les cellules Th17 intestinales de type tige favorisent les cellules T effectrices pathogènes dans les maladies extra-intestinales (67). Il est intéressant de noter que les cellules Th17 stimulées par des bactéries filamenteuses segmentées (SFB) sont non inflammatoires, alors que les cellules Th17 induites par Citrobacter spp. sont pro-inflammatoires [68]. Des études ont montré que les cellules Th17 sont absentes chez les souris sans germes et sont induites par des microbes spécifiques, tels que le SFB (69) et d'autres bactéries commensales (70). La stimulation de l'IL -17 médiée par SFB s'est avérée guidée par des signaux de cytokines (par exemple, IL -6) [71]. Le microbiote intestinal peut également intervenir dans les réponses Th17. Une étude a révélé que l'inflammation Th17 dépendante du microbiome est régulée par des ligands 2,6-sialyl, où le déficit en 2,6-sialyltransférase induit des réponses Th17 muqueuses [72]. Les cellules pathologiques Th17 peuvent également être favorisées par Actinobacterium Eggerthella lenta grâce à l’enzyme cardiaque glycoside réductase 2 [73] et Fusobacterium nucleatum via l’acide gras à chaîne courte, le butyrate [74]. Les lymphocytes T régulateurs (Treg) sont une autre cellule immunitaire adaptative qui assure une tolérance immunitaire dans le GIT. Au début de la vie, les cellules Treg naturelles sont générées dans le thymus via un régulateur auto-immun pour l'autotolérance [75,76], puis l'exposition au régime alimentaire et au microbiote déclenche la production périphérique ou inductible de Treg [32,77-79]. Le microbiote intestinal peut induire des cellules Treg par plusieurs mécanismes. Par exemple, les ILC peuvent sélectionner des cellules ROR t + Treg spécifiques du microbiote et empêcher l’expansion des cellules Th17 pour maintenir la tolérance immunitaire dans l’intestin (80). Helicobacter spp. [81] et Akkermansia muciniphila (A. muciniphila) [82] peuvent également induire des réponses immunitaires à médiation cellulaire ROR t + Treg. Comparativement, des niveaux réduits de propionate, un métabolite dérivé du microbiote intestinal (un acide gras à chaîne courte), peuvent contribuer à un déséquilibre pathologique dans la différenciation des cellules Th17/Treg [83,84]. Le microbiote intestinal joue également un rôle crucial dans la régulation de la production d'immunoglobuline A sécrétoire (IgA), qui vise principalement les commensaux entériques et les antigènes bactériens [85, 86]. Les IgA sécrétoires peuvent être produites soit par des voies dépendantes des lymphocytes T, soit par des voies indépendantes des lymphocytes T ; La production d’IgA dépendante des lymphocytes T est plus importante dans la formation de l’homéostasie du microbiote intestinal (87). Au début de la vie, les plasmocytes IgA sont réactifs au microbiote commensal, ce qui contribue à un microbiome équilibré (88). Des preuves supplémentaires mettent en évidence l’empreinte antigénique qui est essentielle à la réponse anticorps plus tard dans la vie [88,89]. Cela inclut la sécrétion d'IgA dans le lait maternel, où le transfert maternel d'IgA est impératif pour le développement immunitaire de la progéniture (90). Lorsque les IgA sont déficientes, comme chez la souris, les commensaux intestinaux peuvent facilement traverser la lamina propria, conduisant à une translocation bactérienne entérique (91).

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5. Diaphonie entre les métabolites microbiens et la régulation immunitaire

5.1. Acides gras à chaîne courte

Le microbiote intestinal possède une énorme capacité métabolique à convertir les composants alimentaires et dérivés de l’hôte (lipides, glucides et protéines) en différents métabolites qui peuvent être favorables ou dangereux pour l’hôte. Les métabolites bactériens, tels que les acides gras à chaîne courte (AGCC), les acides biliaires secondaires, l'acide lactique et les bactériocines, ont des activités antimicrobiennes qui protègent contre les bactéries pathogènes (92,93). Les SCFA sont produits par fermentation de glucides non digestibles par certains commensaux, notamment Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis et Anaerostipes butyraticus (94). Les SCFA maintiennent l'homéostasie intestinale dans le côlon normal en participant à la réparation intestinale par la prolifération et la différenciation cellulaires (Figure 1A). L'acétate, principalement produit par les Bifidobacteria spp., maintient la fonction de barrière intestinale-épithéliale et régule l'inflammation intestinale en activant le récepteur de la protéine G (GPR) 43 [95]. Grâce à la signalisation GPR43, l’acétate favorise la production d’IgA réactives au microbiome (96). Cela est lié au fait que l'acétate est l'un des principaux métabolites microbiens intestinaux pour augmenter la production colique d'IgA et le revêtement d'IgA sur les bactéries, notamment les Enterobacterales (97). L’induction des IgA par l’acétate est essentielle au maintien de l’homéostasie du microbiote intestinal. Dans des conditions physiopathologiques, l'acétate et le propionate, seuls ou en association, peuvent réduire efficacement l'inflammation en réduisant les Th1/Th17 et en augmentant les niveaux de Treg (98). De même, la supplémentation en acétate des mères atteintes de prééclampsie peut restaurer la production de cellules Treg thymiques fœtales [99], et l'alimentation en acétate de souris diabétiques non obèses peut réduire les cellules T autoréactives [100]. Il a également été constaté que l'acétate favorisait la différenciation des lymphocytes T en cellules effectrices et Treg, ce qui minimisait l'infection à Citrobacter (101). Le butyrate agit principalement dans l'homéostasie intestinale en tant que source d'énergie importante pour les colonocytes [95] et favorise la libération de mucine pour maintenir l'homéostasie de la barrière intestinale (Figure 1A) [102]. En plus de la mucine, le butyrate peut favoriser la barrière épithéliale grâce à la répression de la claudine dépendante de l'IL-10R-2 [103]. En régulant les réponses immunitaires, le butyrate peut favoriser la différenciation des monocytes en macrophages en inhibant l'histone désacétylase 3 (HDAC3) [104] et en augmentant l'expression de l'IFN et du granzyme B dans les cellules T CD8+ [105]. De plus, le butyrate peut induire la sécrétion d'IL-22 par les cellules T en favorisant les expressions du récepteur d'hydrocarbures aryliques (AhR) et du facteur 1 inductible par l'hypoxie (106). Semblable à l'acétate, le butyrate peut moduler les réponses immunitaires en activant le GPR43 et en induisant la différenciation des cellules Foxp3+ CD4+ Treg [100,107]. Le butyrate peut également favoriser la production inductible de Treg en accélérant l'oxydation des acides gras [108] et en inhibant l'HDAC [109, 110]. Comparativement, les effets inhibiteurs de l'HDAC du butyrate et du propionate à des doses élevées ont diminué la recombinaison de l'ADN par commutation de classe dans les cellules B, entraînant une altération des réponses intestinales et systémiques des anticorps T-dépendants et T-indépendants (111). Cela pourrait expliquer les résultats d'un autre rapport concernant une corrélation inverse entre des taux élevés d'IgA et de faibles taux de SCFA associés à une meilleure tolérance immunitaire (112). Il est à noter que contrairement au butyrate, le propionate a réduit la production d'IL-17 et d'IL-22 par les cellules T δ intestinales [113]. Dans l’ensemble, les principaux mécanismes par lesquels les SCFA maintiennent l’homéostasie immunitaire dans l’intestin comprennent l’inhibition des HDAC, la signalisation GPR, l’inhibition de la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires et la promotion de la production d’IgA (Figure 1A).

Figure 1. Mécanismes possibles des effets positifs des acides gras à chaîne courte et des acides biliaires sur le système immunitaire dans les MII. (A) Les acides gras à chaîne courte (AGCC) sont des sous-produits fermentés des fibres alimentaires.

6. Influence de la perturbation du microbiome environnemental sur le système immunitaire

6.1. Perturbations du microbiome induites par les antibiotiques

Les antibiotiques ont grandement amélioré la capacité de l’humanité à lutter contre les infections. Cependant, l’impact des antibiotiques sur le microbiome n’a été pris en compte que plus récemment. Le microbiote intestinal et le système immunitaire néonatals peuvent être sensibles à la programmation maternelle lorsque le microbiote maternel est exposé à un traitement antibiotique ; en conséquence, la progéniture présente un risque accru de développer des troubles, notamment des maladies inflammatoires de l'intestin et des maladies auto-immunes, ainsi qu'une hypersensibilité, telle que l'asthme (128-134). De même, le traitement antibiotique direct des nourrissons, en particulier des prématurés, modifie leur composition microbienne et augmente la susceptibilité à diverses infections, telles que l'entérocolite nécrosante (ECN) (135-137). Il est à noter que le transfert du microbiote fécal des patients NEC vers des souris sans germes a démontré une réduction significative des taux de butyrate et de Treg (138). L’exposition transitoire aux antibiotiques chez les nourrissons peut également provoquer une suppression des ILC de type 3 dépendante du microbiote, entraînant une septicémie tardive (139). Les antibiotiques peuvent avoir plusieurs impacts négatifs directs et indirects sur la santé humaine adulte, tels que le développement d’une résistance aux antibiotiques pour certaines espèces microbiennes et la perte de taxons bénéfiques [140]. Par exemple, une administration combinée de méropénème, de gentamicine et de vancomycine a augmenté l'abondance des pathobiontes, tels que les Enterobacteriaceae, et diminué les commensaux producteurs de butyrate, tels que les Bifidobacterium (141). Des observations similaires ont été observées lorsque les antibiotiques oraux ont réduit les bactéries probiotiques dans le microbiote (142). Il a également été rapporté que la ciprofloxacine diminuait rapidement la richesse et la diversité du microbiote intestinal, accompagnée de modifications chez les Bacteroidetes, les Lachnospiraceae et les Ruminococcaceae (143). L’exposition aux antibiotiques affecte les réponses immunitaires de l’hôte, ce qui est lié aux modifications du microbiote. Par exemple, une étude chez la souris a démontré que les altérations du microbiote induites par les antibiotiques ont déplacé l'équilibre Th1/Th2 vers l'immunité dominante Th2-, ce qui a réduit les lymphocytes (144). Des résultats similaires ont été observés chez des macaques nouveau-nés après une exposition précoce aux antibiotiques, ce qui a rendu les animaux plus sensibles à la pneumonie bactérienne, concomitante à la sénescence des neutrophiles, à l'hyperinflammation et au dysfonctionnement des macrophages (145). Bien que les changements dans les populations microbiennes après un traitement antibiotique varient considérablement [141,146], un thème persistant semble être la perte à court terme (et dans certains cas, à long terme) de certains taxons clés et de bactéries productrices d'AGCC [141,147]. Comme souligné dans la section 5.1, les SCFA stimulent les lymphocytes T CD4+ et les ILC pour produire de l'IL-22 anti-inflammatoire par plusieurs mécanismes [80], notamment l'inhibition de HDAC et la stimulation de GPR41/43 [106]. Les SCFA maintiennent également la fonction de barrière épithéliale (148). Des rapports cohérents démontrent que l'exposition aux antibiotiques diminue les niveaux d'AGCC [149-151]. Dans l’ensemble, l’augmentation de l’utilisation d’antibiotiques chez les nourrissons et les adultes suggère que ces complications risquent de se développer de manière plus aiguë ou plus dominante à l’avenir. L’utilisation prudente des antibiotiques et la poursuite des recherches sur la structure et la fonction du microbiote intestinal sont des conditions préalables pour relever ces défis.

6.2. Transplantation de microbiote fécal

La transplantation de microbiote fécal (FMT) est une procédure dans laquelle les matières fécales sont transférées d'un individu à un autre. L’objectif est de restaurer l’eubiose en introduisant des commensaux bénéfiques pour inverser la dysbiose du microbiote intestinal et restaurer la fonction immunitaire. La FMT s'est imposée comme un traitement largement utilisé pour les infections récurrentes à C. difficile (152). Des données récentes suggèrent que la FMT pourrait également être efficace dans le traitement du diabète sucré de type I et des MII (153-156). Des recherches en cours étudient le potentiel de la FMT dans une multitude d’autres troubles ayant des liens établis avec la dysbiose du microbiote intestinal, notamment le syndrome cardiométabolique, les maladies auto-immunes, l’apnée du sommeil, la dépression et la schizophrénie (157-161). Plusieurs mécanismes ont été suggérés concernant les avantages de la FMT. Un exemple concerne la bactérie anaérobie à Gram négatif Bacteroides fragilis (B. fragilis). B. fragilis contient une partie extraordinaire de l’ADN génomique qui a été utilisée pour produire des polysaccharides capsulaires, connus pour être des facteurs centraux de virulence. Parmi les huit loci de polysaccharides capsulaires de B. fragilis, il existe deux polysaccharides capsulaires qui possèdent un motif de charge zwitterionique (162). Une étude récente a démontré que B. fragilis et son métabolite polysaccharide A (l'un des polymères zwitterioniques) ont la capacité de rétablir l'équilibre Th1/Th2 dysfonctionnel chez les souris agermes via l'activation médiée par TLR2- de NF-κB [163 ]. C'est le motif structurel à double charge du polysaccharide qui confère cette capacité [164, 165]. Un autre exemple mécanistique de FMT comprend le rééquilibrage des populations Th17 et Treg, comme observé chez les patients atteints de colite (166). De plus, la restauration des niveaux de SCFA est un autre mécanisme des avantages de la FMT, comme le montre la récupération après un AVC (167). Comme on pouvait s'y attendre, les antibiotiques entéraux à large spectre peuvent annuler les effets positifs de la FMT, comme on l'observe chez les porcelets prématurés atteints de NEC (168). Bien que plusieurs effets bénéfiques de la FMT aient été mentionnés, il est important de reconnaître que la FMT pourrait entraîner le transfert possible de microbes pathogènes présents dans les selles du donneur vers le patient transplanté, ce qui peut provoquer une septicémie et d'autres maladies [8,169].

6.3. Altérations du microbiome induites par l'alimentation, les probiotiques et les prébiotiques

Le microbiome intestinal possède un large éventail d’activités métaboliques, notamment le métabolisme des lipides, des glucides et des protéines. De nombreuses études récentes se sont spécifiquement concentrées sur le lien entre le microbiome et l’alimentation. Les additifs alimentaires diététiques, tels que les agents émulsifiants, omniprésents dans les aliments hautement transformés, augmentent l'inflammation de l'hôte en modifiant le microbiome intestinal (170). D’un autre côté, les régimes de type méditerranéen augmentent les niveaux de bactéries productrices d’AGCC et minimisent l’inflammation (171). De plus, les régimes végétaliens faibles en gras améliorent la sensibilité à l’insuline et la composition corporelle des adultes obèses en modifiant la prévalence des Bacteroides et d’autres microbes intestinaux (172). D’autres régimes, comme un régime riche en protéines, ont des effets limités sur la composition du microbiote (173). Ci-dessous, nous soulignons en détail d’autres sources alimentaires qui peuvent avoir un impact négatif ou positif sur l’axe microbiote-immunitaire intestinal.

cistanche tubulosa-améliorer le système immunitaire

6.3.1. Régime riche en sel

Un régime riche en sel (HSD) est associé à des troubles métaboliques, tels que l’hypertension et l’obésité. Une consommation de sel supérieure à 20 % de l’apport journalier est considérée comme une consommation élevée de sel. Le sel, notamment le sodium, joue un rôle crucial dans le maintien de l’homéostasie. La teneur en sodium dans le sang régule le volume sanguin ; une teneur plus élevée en sel augmente le volume sanguin et, par conséquent, augmente la tension artérielle [174]. Outre ses effets directs sur l’hémodynamique, une consommation élevée de sel peut également altérer le microbiote intestinal, ce qui aggrave les troubles métaboliques. L'effet de l'HSD sur la composition microbienne intestinale a été rapporté dans plusieurs modèles murins de diverses maladies (175-178). Une étude de Hu et al. ont montré qu'une consommation chronique élevée de sel entraînait une dysbiose entérique ; en particulier, les pourcentages d'Actinobacteria, de Firmicutes et de Bacteroidetes ont été nettement modifiés et l'HSD a provoqué des fuites intestinales, des lésions rénales et une élévation de la pression artérielle systolique (178). Une autre étude récente a montré que l’administration d’HSD à des souris pendant 3 semaines entraînait une augmentation significative du ratio Firmicutes/Bacteroidetes (F/B) et des Protéobactéries [179], tous deux marqueurs classiques de la dysbiose du microbiote intestinal et associés à des troubles métaboliques. De même, une autre étude a montré que l’HSD augmentait le rapport F/B et l’abondance des Lachnospiraceae et Ruminococcus mais diminuait l’abondance des Lactobacillus (177). Le rapport de Miranda et al. a en outre démontré que la HSD diminue les Lactobacillus spp. et la production de butyrate dans un modèle de souris de colite (175). Outre les modifications du microbiote, le sel peut affecter les réponses immunitaires. Le composant principal du sel, c'est-à-dire le chlorure de sodium (NaCl), induit des cellules Th17 pathogènes (cellules T auxiliaires produisant de l'IL -17-) dans la culture de cellules T CD 4+ naïves d'humains et de souris in vitro [180] . De même, HSD a amélioré le TNF- et l'IL-17A de manière ap38-dépendante des cellules mononucléées de lamina propria humaine [181] et a stimulé les réponses Th17 intestinales mais a inhibé la fonction des cellules Treg [182], toutes ce qui a exacerbé la gravité de la colite chez la souris. De plus, l'augmentation de l'apport alimentaire en sel régule positivement les cellules Th17 et les cytokines pro-inflammatoires GM-CSF, TNF- et IL-2, ce qui a fait de l'HSD un facteur de risque environnemental pour le développement de maladies auto-immunes (183). Au total, une consommation élevée de sel est considérée comme néfaste car elle provoque des effets négatifs sur le microbiote intestinal et favorise les médiateurs pro-inflammatoires.

6.3.2. Polyphénols alimentaires

Les polyphénols alimentaires sont également de plus en plus reconnus pour leurs effets sur le microbiote intestinal. Ces micronutriments, notamment les flavonoïdes, les anthocyanes, les catéchines et les tanins, peuvent être trouvés dans une variété d'aliments et de boissons, tels que les légumes, les fruits, le café et le thé. Bien que seule une fraction des polyphénols soit absorbée dans les intestins [184], une plus grande partie non absorbée reste dans l'intestin et favorise la croissance de groupes bactériens sélectionnés [185]. Par exemple, l'épigallocatéchine-3-gallate (EGCG ; une catéchine majeure dans le thé vert) favorise la croissance des Bacteroides et Bifidobacterium bénéfiques et supprime la prolifération des Fusobacterium, Bilophila et Enterobacteriaceae pathogènes [186]. De tels effets modulateurs du microbiote de l'EGCG protègent contre la colite [187], l'obésité induite par un régime alimentaire riche en graisses [188-190], la mucite radio-induite [191] et l'infection à Clostridium difficile (CDI) [192] chez la souris. . Bien que l’impact de l’EGCG sur le microbiote ne soit pas bien compris, plusieurs études suggèrent que cela pourrait être dû aux effets bactéricides de l’EGCG, c’est-à-dire (i) la génération de H2O2 qui endommage la paroi cellulaire bactérienne [193,194], (ii) l’inhibition des acides gras bactériens. et la biosynthèse du folate [195,196], et (iii) induire un stress oxydatif et la formation d'espèces oxydatives réactives (ROS) chez les bactéries sensibles [197]. Des effets bénéfiques des polyphénols, outre l’EGCG, sur le microbiote intestinal ont également été notés et pourraient être évoqués dans une revue de Plamada et Vodnar (198). Ensemble, les avancées dans ce domaine de recherche contribuent à présenter le thé et d’autres aliments riches en polyphénols comme un nouveau sous-ensemble de prébiotiques.

6.3.3. Probiotiques, prébiotiques et fibres alimentaires

Il existe de nombreuses recherches concernant l’utilisation de probiotiques et de prébiotiques et l’étude de leurs effets sur la composition du microbiome. Les probiotiques, qui comprennent souvent des organismes tels que les lactobacilles, les bifidobactéries et les levures, maintiennent l'intégrité de la barrière épithéliale intestinale en diminuant les niveaux de LPS, en protégeant les jonctions serrées et en diminuant les niveaux de cytokines pro-inflammatoires (199, 200). Pour un exemple spécifique, la supplémentation en probiotiques de Lactobacillus johnsonii aux mères a stabilisé le microbiote intestinal de la mère et de la progéniture et a protégé les chiots contre les infections rétrovirales en raison de moins de réponses immunitaires Th2 (201). Il convient de noter qu'il a été récemment démontré que les plaques de Peyer améliorent et transmettent les signaux probiotiques (par exemple, L. reuteri) aux CCR6- exprimant les cellules B de type centre prégerminal, favorisant leur différenciation et leur TGF autocrine -1 Activation; cela a abouti à l'induction de PD-1-exprimant des IgA dépendantes de Th1-, à un soulagement de la dysbiose du microbiote intestinal et à une protection contre l'inflammation intestinale (202). Les prébiotiques, y compris les fibres alimentaires telles que l'inuline, les fructooligosaccharides et les galactooligosaccharides, augmentent sélectivement plusieurs populations de probiotiques, principalement les lactobacilles et les bifidobactéries. L'apport croissant de fibres alimentaires, en particulier de fructanes et de galactooligosaccharides, a augmenté l'abondance de Bifidobacterium et de Lactobacillus spp. sans changer la -diversité [203]. Une étude a montré que lorsque des souris nourries avec un régime alimentaire passaient à un régime à base de plantes, il y avait une augmentation significative des Bacteroides et des Alloprevotella et une diminution des Porphyromonadaceae et des Erysipelotrichaceae (204). De même, les humains suivant un régime à base de plantes ont tendance à avoir une population plus élevée de Prevotella et sont corrélés à une moindre susceptibilité aux troubles intestinaux, tels que les MII (2,205,206). Les pro- et les prébiotiques augmentent les niveaux de SCFA, bénéficiant à l’immunité de l’hôte de diverses manières, notamment en inhibant les voies pro-inflammatoires du NF-κB et en induction des cellules Treg (107, 207). Les bénéfices collectifs des pro et prébiotiques expliquent leur succès dans l’atténuation de certaines maladies métaboliques, allergiques et auto-immunes liées à la dysbiose du microbiote intestinal (200, 208-211). Cependant, il est important de reconnaître que les probiotiques n’agissent que lorsqu’ils sont administrés activement et n’ont aucun bénéfice prouvé à long terme. Cela est lié aux connaissances limitées sur la durée pendant laquelle la prophylaxie probiotique pourrait stabiliser le microbiote intestinal chez les nourrissons prématurés qui courent un plus grand risque de maladies inflammatoires (212). Bien que rarement, les microbes probiotiques eux-mêmes peuvent provoquer des infections bactériennes et des endotoxémies (Lactobacillus spp.), ou des effets secondaires négatifs pourraient provenir d'une éventuelle contamination (Mucormycètes) [8]. Des réflexions et des préoccupations similaires devraient également s’appliquer aux prébiotiques.

7. Dérégulation de l’interaction microbiome-immunité dans diverses maladies

7.1. Dysbiose du microbiote intestinal et dérégulation immunitaire

Les cellules épithéliales intestinales et la muqueuse servent de barrières physiques contre l’infection et l’endotoxémie. Les métabolites du microbiote intestinal, tels que les SCFA et les acides biliaires secondaires, régulent également la perméabilité intestinale par immunomodulation. Il convient de noter qu’un autre métabolite dérivé du microbiote intestinal, l’inosine, produit par Bifidobacterium et A. muciniphila, augmente la différenciation Th1 et la fonction effectrice des cellules T naïves (213). Les réponses immunitaires médiées par le microbiote intestinal sont essentielles pour prévenir la perméabilité intestinale. On émet l'hypothèse que la dysbiose du microbiote intestinal augmente la perméabilité intestinale due à un « intestin perméable », ce qui permet à des agents pathogènes opportunistes et à leurs produits/toxines microbiennes d'envahir la circulation sanguine et finalement de déclencher une réponse inflammatoire [214-216]. Cette idée vient d’un certain nombre de métabolites connus, tels que les composés phénoliques et soufrés, qui peuvent endommager l’épithélium intestinal [217], perturber les jonctions serrées intercellulaires [218] et favoriser la translocation bactérienne [219]. Ces conséquences, qui incluent également un dysfonctionnement des cellules immunitaires et l’incapacité d’éliminer les agents pathogènes envahisseurs, conduisent à des maladies inflammatoires [220,221]. Cette section de la revue discutera de l’axe microbiote-immunitaire dans les maladies intra- et extra-intestinales courantes (Figure 2 et Tableau 1).

Figure 2. La dysbiose du microbiote intestinal donne lieu à plusieurs pathologies physiopathologiques. La dysbiose du microbiote intestinal peut être induite par l’alimentation, les antibiotiques et des facteurs génétiques. La dysbiose du microbiote intestinal peut provoquer et entretenir des cancers, tels que le cancer colorectal et le carcinome hépatocellulaire, ainsi que des maladies inflammatoires, des maladies auto-immunes et des troubles cardiométaboliques. La dérégulation immunitaire induite par la dysbiose du microbiote intestinal est un autre facteur étiologique de maladie parmi les nombreux autres facteurs répertoriés, notamment l’âge, le sexe et les médicaments.

Tableau 1. Résumé de l’axe microbiote-immunitaire intestinal dans diverses maladies.