Sécrétome de cellules souches mésenchymateuses dentaires : une approche intrigante pour la neuroprotection et la neurorégénération, partie 1

Résumé : Les cellules souches mésenchymateuses (CSM) sont connues pour leurs effets bénéfiques et leur potentiel régénérateur. En particulier, les MSC d’origine dentaire présentent l’avantage d’un accès plus facile et d’une méthode d’isolement non invasive. De plus, grâce à leur origine de crête neurale, les CSM dentaires semblent avoir un potentiel neuro-régénératif plus important.

Ces dernières années, les cellules souches mésenchymateuses ont été de plus en plus utilisées dans le domaine médical. En plus de leur potentiel en médecine régénérative, les cellules souches mésenchymateuses seraient également associées à une mémoire améliorée. Cette découverte incite les scientifiques à attendre avec impatience de nouveaux traitements contre la perte de mémoire et les troubles cognitifs.

Les cellules souches mésenchymateuses sont des cellules capables de se répliquer et de se différencier en de nombreux types de cellules différents. On les trouve dans divers tissus des adultes, notamment dans le tissu cérébral. Les scientifiques ont découvert que le nombre et la fonction des cellules souches mésenchymateuses dans le cerveau des personnes âgées sont considérablement réduits, ce qui est associé à des troubles cognitifs et à des lésions cérébrales.

Des études ont montré qu’en augmentant le nombre de cellules souches mésenchymateuses chez les personnes âgées, leurs capacités cognitives et leur mémoire peuvent être considérablement améliorées. Cette découverte a amené les gens à rêver d'utiliser des cellules souches mésenchymateuses pour traiter la maladie d'Alzheimer et d'autres troubles cognitifs, ce qui constituerait un traitement approfondi plutôt que de simplement utiliser des médicaments pour contrôler les symptômes.

En outre, les scientifiques ont également étudié l’interaction entre les cellules souches mésenchymateuses et les neurones. Des expériences ont montré que les cellules souches mésenchymateuses peuvent favoriser la croissance et la connexion des neurones et contribuer à maintenir leur santé. Ces études révèlent que les cellules souches mésenchymateuses peuvent non seulement s'auto-renouveller et se différencier en différents types de cellules, mais également communiquer avec les cellules environnantes et soutenir leur croissance et leur fonction.

De manière générale, les cellules souches mésenchymateuses constituent un domaine de recherche prometteur, et le développement de ce domaine améliorera grandement la qualité de vie des personnes âgées. On voit que nous devons améliorer la mémoire, et Cistanche peut améliorer considérablement la mémoire car il peut également réguler l'équilibre des neurotransmetteurs, comme en augmentant les niveaux d'acétylcholine et de facteurs de croissance, qui sont très importants pour la mémoire et l'apprentissage. En outre, Cistanche peut également améliorer la circulation sanguine et favoriser l'apport d'oxygène, ce qui peut garantir que le cerveau reçoive suffisamment de nutrition et d'énergie, améliorant ainsi sa vitalité et son endurance.

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En effet, en conditions basales, ils expriment également des marqueurs neuronaux. Cependant, il est désormais bien connu que les actions bénéfiques des CSM dépendent, au moins en partie, de leur sécrétome, c'est-à-dire l'ensemble des molécules bioactives libérées dans le milieu conditionné (CM) ou les vésicules extracellulaires (EV).

Dans cette revue, nous nous concentrons sur les applications du sécrétome dérivé des CSM dentaires pour la neurorégénération et la neuroprotection. Les sécrétomes de différentes CSM dentaires ont été testés pour leurs effets à des fins neurorégénératives, et les sécrétomes des cellules souches de la pulpe dentaire et des cellules souches des dents de lait exfoliées humaines sont les plus étudiés.

Les CM et les EV obtenus à partir des MSC dentaires ont montré qu'ils peuvent favoriser la croissance des neurites et les effets neuroprotecteurs. Il est intéressant de noter que le sécrétome de CSM d'origine dentaire a montré des effets neurorégénératifs et neuroprotecteurs plus forts que ceux obtenus à partir d'autres sources de CSM. Pour ces raisons, le sécrétome obtenu à partir de CSM dentaires peut représenter une approche prometteuse pour les traitements neuroprotecteurs.

Mots clés : cellules souches mésenchymateuses dentaires ; sécrétome; milieu conditionné; vésicules extracellulaires ; exosome ; neurorégénération; neuroprotection; différenciation neuronale.

1. Introduction
Les cellules souches mésenchymateuses (CSM) sont des cellules multipotentes présentant un grand potentiel pour la médecine régénérative [1]. Les CSM ont été isolées pour la première fois dans la moelle osseuse par Friedenstein et al. [2,3].

Cependant, le terme MSC a été inventé plus tard par Caplan, indiquant leur capacité de différenciation multipotente à donner naissance à une lignée mésodermique [4]. En 2006, Dominici et coll. a établi les critères de classification des MSC, qui sont la capacité d'adhérence plastique dans des conditions de culture standard, l'expression de CD105, CD73 et CD90, l'absence de molécules de surface CD45, CD34, CD14 ou CD11b, CD79alpha ou CD19 et HLA-DR, et le potentiel de différenciation vers ostéoblastes, adipocytes et chondroblastes in vitro [5].

Depuis la première découverte, les MSC ont été isolées de différents tissus. Concernant les tissus dentaires, en 2000 Gronthos et al. ont isolé pour la première fois une population de MSC à partir de cellules de la pulpe dentaire, avec des propriétés similaires à celles des MSC de la moelle osseuse (BMSC) [6].

Depuis lors, différentes cellules d'origine dentaire possèdent des propriétés de cellules souches et ont été nommées en fonction de leur tissu d'origine, notamment les cellules souches de la pulpe dentaire (DPSC), les cellules souches des dents de lait exfoliées humaines (SHED), les cellules souches du ligament parodontal (PDLSC). , les cellules souches des follicules dentaires (DFSC), les cellules souches de la papille apicale (SCAP) et les CSM gingivales (GMSC) [7].

Les CSM dentaires ont l'avantage d'être facilement accessibles avec des procédures mini-invasives [8], extensibles avec une relative stabilité génomique sur une longue période et de présenter des propriétés immunomodulatrices [9]. De plus, ils sont également capables de se différencier vers la lignée mésodermique, mais ils montrent également la capacité de différencier les lignées intoectodermiques et endodermiques (10).

Les MSC dentaires ont pour origine la crête neurale et pour cette raison, elles présentent des capacités neurogènes plus puissantes que les autres MSC (11). Grâce à leur origine, les CSM dentaires expriment certains marqueurs de cellules progénitrices neurales et matures, même lorsqu'elles ne sont pas exposées à un milieu d'induction tonale et dans des conditions de culture standard, telles que la nestine, la tubuline -3, les récepteurs des neurotrophines et les neurofilaments [12,13].

De plus, les MSC dentaires présentent un plus grand potentiel de différenciation pour la neurogenèse par rapport aux autres types de MSC (14, 15).

Ainsi, les CSM dentaires, grâce à leur potentiel de différenciation et leurs effets paracrines, pourraient représenter une bonne source de CSM pour le traitement des troubles neurodégénératifs et la régénération neuronale [16-20].

Les propriétés bénéfiques des MSC sont souvent associées à leur potentiel de différenciation. En effet, les CSM se différenciant en cellules neuronales pourraient remplacer les cellules dégénérées.

Cependant, il est désormais bien admis que les effets régénérateurs et protecteurs des CSM sont également médiés par leur sécrétome. Dans cette revue, nous nous concentrons sur le sécrétome obtenu par les CSM dentaires, montrant son potentiel de neuroprotection et de neurorégénération dans des modèles précliniques.

2. Sécrétome MSC

Le sécrétome MSC comprend diverses molécules bioactives, telles que des lipides, des protéines, de l'acide nucléique, des chimiokines, des cytokines, des facteurs de croissance et des hormones, libérées dans leur milieu conditionné (CM) ou vésicules extracellulaires (EV) [21].

L'application du sécrétome à la thérapie acellulaire semble prometteuse et présente l'avantage de ne pas avoir les limites éthiques liées à l'utilisation de cellules souches, et montre une faible immunogénicité [22].

De plus, certains rapports indiquent qu'une survie limitée des CSM après transplantation [23]. Les EV peuvent également jouer un rôle central dans les thérapies acellulaires. Les EV sont des particules lipidiques bicouches liées à la membrane, sécrétées par différents types de cellules, transportant une cargaison de molécules biologiques provenant de leurs cellules mères.

Ce sont d'importants médiateurs de l'information biologique dans la signalisation cellulaire intercellulaire du parent vers la cellule réceptrice. Les véhicules électriques sont classés en microvésicules (MV), exosomes (EXO) et corps apoptotiques en fonction de leur taille mais également en fonction d'autres caractéristiques telles que la biogenèse et les voies de libération (24, 25).

Les MV sont produites par bourgeonnement direct à partir de la membrane plasmique cellulaire. Au contraire, les EXO sont plus petits et proviennent d'un bourgeonnement vers l'intérieur de la membrane limitante des premiers endosomes, qui mûrissent en corps multivésiculaires au cours du processus.

Après la fusion avec la membrane plasmique, les corps multivésiculaires libèrent des EXO dans le milieu extracellulaire [24,26].

Les véhicules électriques, grâce à leurs molécules de surface, peuvent cibler les cellules réceptrices. Une fois attachés à une cellule cible, les EV peuvent favoriser la signalisation via des interactions récepteur-ligand ou peuvent être internalisés par endocytose, phagocytose ou fusionner avec la membrane de la cellule cible et libérer leur contenu dans le cytoplasme (27, 28).

Les véhicules électriques libérés par les MSC contiennent des protéines, des lipides, des ARNm, des microARN (miARN) et des cytokines. Ces vésicules libèrent leur contenu dans les cellules cibles, modulant leur activité et induisant potentiellement des processus de restauration (29).

Sécrétome des CSM dentaires

Il est intéressant de noter que le profil du sécrétome peut être influencé par différentes sources de CSM [30]. Pour cette raison, les CSM dentaires peuvent présenter des différences dans la composition du sécrétome par rapport aux autres CSM.

L'analyse du sécrétome des SCAP a mis en évidence un total de 2046 protéines, notamment des chimiokines, des facteurs angiogéniques, immunomodulateurs, anti-apoptotiques et neuroprotecteurs autres que les protéines de la matrice extracellulaire (ECM). Il est intéressant de noter que les niveaux de 151 protéines étaient au moins deux fois différents de ceux des BMSC.

En effet, les SCAP ont montré des niveaux accrus de protéines impliquées dans les processus métaboliques, la transcription, les chimiokines et les neurotrophines, alors qu'ils présentaient une réduction de celles associées à l'adhésion biologique, aux processus de développement, à la fonction immunitaire, aux protéines ECM et aux facteurs proangiogéniques (31).

Le sécrétome DPSC contient différentes cytokines, chimiokines et facteurs de croissance, notamment le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF)-A et la follistatine (FST), qui sont les plus importants [32].

Une autre étude a montré que les DPSC mobilisés par le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) exprimaient des niveaux plus élevés de facteurs angiogéniques et neurotrophiques, notamment le facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF), la métalloprotéinase matricielle (MMP) 3, le VEGF et facteur de croissance nerveuse (NGF) par rapport aux BMSC et aux MSC dérivées du tissu adipeux (AMSC).

En particulier, les DPSC-CM ont induit une plus grande croissance des neurites dans les cellules TGW du neuroblastome humain. Les effets trophiques des DPSC sur la migration et l'apoptose étaient plus élevés que ceux des BMSC et des AMSC (33).

Les niveaux d'expression des cytokines dans les DPSC ont également été comparés à ceux des cellules complexes apicales en développement (DACC). Au total, 25 cytokines ont été identifiées, dont 22 étaient exprimées plus fortement dans les DPSC-CM. Plus précisément, les cytokines liées à la différenciation des odontoblastes et la théneurotrophine (NT) -3 et NT -4 étaient plus fortement exprimées dans les DPSC-CM (34).

La teneur en protéines du PDLSC-CM a également été analysée par chromatographie liquide-spectrométrie de masse en tandem (LC/MS/MS), qui a détecté un total de 99 protéines, dont des protéines matricielles, des enzymes, des facteurs de croissance, des cytokines et des facteurs angiogéniques (35).

La LC-MS/MS a également mis en évidence la présence de protéines ostéogéniques dans le sécrétome des CSM dentaires [36]. Le profilage comparatif du sécrétome a montré la présence du facteur de croissance des fibroblastes (FGF)-2, de l'interleukine (IL)-10, des plaquettes -facteur de croissance dérivé (PDGF), facteur dérivé des cellules stromales (SDF)-1, angiopoïétine (Ang)-1, facteur de croissance transformant (TGF)- 3, facteur de croissance des hépatocytes (HGF), interféron (IFN)-, VEGF et IL-6 dans CM à partir de SHED, de BMSC et de MSC dérivés de Wharton's-Jelly (WJMSC).

PDGF-A, IL-10, FGF-2 et SDF-1 étaient similaires dans tous les échantillons, TGF- 3 et Ang-1 étaient plus élevés dans les BMSC, tandis que HGF et INF- ont montré une augmentation de SHED. Le VEGF était augmenté dans les WJMSC (37).

Les différences dans les facteurs de sécrétion des PDLSC humaines à dents permanentes et temporaires ont également été évaluées. Les protéines impliquées dans la croissance cellulaire, la communication cellulaire et la transduction du signal étaient plus fréquemment trouvées dans les PDLSC-CM des dents permanentes, ainsi que des niveaux plus élevés de NT-3 et NT-4 et de cytokines liées à l'angiogenèse telles que la croissance épidermique. facteur de croissance (EGF) et facteur de croissance analogue à l'insuline (IGF)-1.

Au contraire, les CMobtenus à partir des PDLSC de dents de lait contenaient principalement des protéines impliquées dans la régulation du cycle cellulaire et les niveaux de cytokines impliquées dans la réponse immunitaire, la dégradation des tissus et les activités catalytiques, notamment MMP1, sous-unité du protéasome, type alpha, 1 (PSMA1), et cullin 7 (CUL7) étaient plus élevées dans ces cellules (38).

Les cellules de la population pulpaire côté CD31-(SP) exprimaient les niveaux les plus élevés de facteurs angiogéniques et neurotrophiques par rapport à ceux isolés de la moelle osseuse et du tissu adipeux.

Les cellules CMfrom pulp CD31− SP ont montré une capacité anti-apoptotique et de croissance des neurites [39]. Les EXO dérivés des DPSC ont montré une capacité de modulation immunitaire plus forte que les EXO des BMSC.

Plus précisément, les DPSC EXO ont inhibé la différenciation des lymphocytes T CD4+ en cellules Thelper 17 et ont réduit la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires IL-17 et du facteur de nécrose tumorale (TNF)-, tout en favorisant la polarisation des CD{{5 }} Cellules T en T reg et augmentant la libération des facteurs anti-inflammatoires IL-10 et TGF- [40]. Les transcrits présents dans les EV ont également été étudiés.

Les véhicules électriques des GMSC contenaient des transcrits codant pour plusieurs facteurs de croissance tels que le TGF-, le FGF et le VEGF, mais également des ligands de la famille du facteur neurotrophique dérivé des cellules gliales (GDNF) et des neurotrophines, tels que le NGF, le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), NT{ {4}} et NT-4 impliqués dans le développement neuronal. Certains IL et membres de la famille Wnt étaient également présents [41].

Les EV contiennent également de l’ARN non codant. Les EV des PDLSC ont mis en évidence la présence de différentes classes d'ARN non codants, notamment l'ARN antisens et les ARN longs non codants (ARNlnc), mais également cinq miARN, qui sont MIR24-2, MIR142, MIR335, MIR490 et MIR296.

Ces gènes cibles de miARN appartiennent à la classe d'ontologie génique « Transduction du signal de la protéine Ras » et « Organisation du cytosquelette d'actine/microtubules » [42].

Au total, 593 et ​​920 ARN (piARN) connus interagissant avec PIWI ont été identifiés respectivement à partir de SCAP-EXO et de BMSC-EXO, et 21 piARN ont été exprimés de manière différentielle.

Les gènes cibles des piARN différentiellement exprimés étaient principalement impliqués dans la régulation biologique, les processus cellulaires, les processus métaboliques, la liaison et l'activité catalytique.

Plus précisément, les gènes cibles des piARN régulés positivement dans les SCAP-EXO ont été enrichis en voie de signalisation de la protéine kinase activée par le mitogène (MAPK), en voie de signalisation Ras et en voie de signalisation du cycle du citrate.

Au contraire, les gènes cibles des piARN régulés négativement dans les SCAP-EXO ont été enrichis dans la voie de signalisation p53 et la voie de signalisation de l'infection par le virus Epstein-Barr (43).

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