Les souris knock-out diamine oxydase ne sont pas hypersensibles à l'histamine administrée par voie orale ou sous-cutanée

Abstrait

1. Objectif

Évaluer la contribution de la diamine oxydase endogène (DAO) dans l'inactivation de l'histamine exogène, trouver une souche de souris avec une sensibilité accrue à l'histamine et tester l'efficacité de la rhDAO dans un modèle de provocation à l'histamine.

2. Méthodes

Des souris knock-out de diamine oxydase (KO) ont été provoquées avec de l'histamine administrée par voie orale et sous-cutanée en combinaison avec le propranolol, un bloqueur adrénergique, avec les deux inhibiteurs de l'histamine-N-méthyltransférase (HNMT), le méthoprène et la tacrine, avec de l'acide folique pour imiter une lésion rénale aiguë et traitées avec du DAO humain recombinant. La température corporelle centrale a été mesurée à l'aide d'une micropuce implantée par voie sous-cutanée et les niveaux plasmatiques d'histamine ont été quantifiés à l'aide d'un test de fluorescence homogène à résolution temporelle.

3. Résultats

La température corporelle centrale et les taux plasmatiques d'histamine n'étaient pas significativement différents entre les souris de type sauvage (WT) et DAO KO après provocation orale et sous-cutanée à l'histamine avec et sans lésion rénale aiguë ou administration d'inhibiteurs de la HNMT. Le traitement avec du DAO humain recombinant a réduit l'aire moyenne sous la courbe (AUC) pour la perte de température corporelle centrale de 63 % (p=0.002) et le score clinique de 88 % (p<0.001). The AUC of the histamine concentration was reduced by 81%.

4. Conclusions

L'inactivation de l'histamine exogène n'est pas entraînée par la dégradation enzymatique et la filtration rénale. Le traitement avec du DAO humain recombinant a fortement réduit la perte de température corporelle induite par l'histamine et les concentrations d'histamine et a empêché le développement de symptômes cliniques graves.

Mots clés

Amine oxydase (contenant du cuivre) · Histamine N-méthyltransférase · Insuffisance rénale aiguë · Métabolisme · Tacrine · Métoprine · Température corporelle

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Introduction

Plus de 95% de toute l'histamine chez l'homme est stockée dans les mastocytes et les basophiles. Il en va probablement de même pour de nombreux mammifères. Chez l'homme, les densités de mastocytes sont les plus élevées dans le tractus gastro-intestinal, la peau et les poumons [1], et par conséquent, ces organes présentent des symptômes induits par l'histamine dans les maladies avec une implication claire de l'activation des mastocytes. Les concentrations interstitielles locales d'histamine après dégranulation aiguë peuvent atteindre 10 à 1000 µM [2, 3, voir Ressources en ligne]. Chez l'homme, comme chez le chien et le porc, les concentrations plasmatiques normales d'histamine sont inférieures à 1 ng/ml (9 nM) et les symptômes commencent à se développer à quelques nanogrammes par millilitre [4–7]. Une hypotension significative avec une augmentation de la fréquence cardiaque peut être mesurée à partir de 5 ng/ml et lorsque les niveaux dépassent 10 ng/ml, le développement de bronchospasme, d'arythmies cardiaques, d'hypotension sévère et de spasmes coronariens peut entraîner un dysfonctionnement multisystémique potentiellement mortel [8, 9]. L'histamine est non seulement impliquée dans la vasodilatation, l'augmentation de la perméabilité vasculaire, l'hypoxie et le développement de l'œdème vasculaire, mais démontre également une implication pro-inflammatoire influençant le système immunitaire adaptatif via le recrutement, la maturation et l'activation des cellules effectrices immunitaires. De plus, il joue un rôle dans le système immunitaire inné en interagissant avec les cellules dendritiques, les cellules tueuses naturelles et les granulocytes [10, 11].

Les concentrations initiales d'histamine chez les souris et les rats se situent entre 20 et 100 ng/ml lorsqu'elles sont mesurées à l'aide de méthodes fiables et sont donc plusieurs fois supérieures à celles trouvées chez l'homme [6, 7]. Il n'est pas clair si ces niveaux élevés d'histamine jouent un rôle physiologique. Les rongeurs sont notoirement résistants à l'histamine avec des doses létales de 50 % (DL50) dans différentes souches de souris de 3 000 à 4 000 et 400 à 500 mg/kg après administration orale et intraveineuse, respectivement [12, 13]. La concentration plasmatique maximale d'histamine après une administration en bolus de 400 mg/kg chez une souris de 20 g serait d'environ 8 mg/ml en supposant un volume plasmatique de 1 ml. Lorsque l'anaphylaxie a été induite chez l'homme via une provocation contrôlée à la piqûre de guêpe, des concentrations d'histamine de 140 ng/ml ont été associées à une hypotension grave menaçant le pronostic vital [14]. Comment l'histamine est-elle métabolisée et inactivée ?

L'histamine présente une liaison moyenne aux protéines plasmatiques de 13 % et est librement filtrée dans les reins [15]. Le débit de filtration glomérulaire (TFG) peut théoriquement contribuer à environ 15 à 20 % de la demi-vie de 3 à 4 min observée chez des volontaires sains [5, voir Ressources en ligne]. A un GFR normal de 100 ml/min et un volume plasmatique de 3000 ml, la demi-vie de l'histamine serait de 20 min. Chez la souris, un DFG normal de 10 µl/min/g entraînerait une demi-vie de l'histamine de 3 min [16, voir Ressources en ligne]. Néanmoins, l'histamine montre un taux d'extraction élevé dans le rein, dépassant les taux basés sur le DFG, et cette extraction est attribuée à l'absorption et à la réabsorption dans les cellules tubulaires proximales via le transporteur de cations organiques 2 (OCT2), suivie d'une inactivation enzymatique [17, voir ci-dessous]. Chez l'homme, moins de 1 % de l'histamine radioactive injectée a été retrouvée dans l'urine au cours des 6 premières heures [18]. Le faible taux d'excrétion d'histamine chez l'homme, qui est également observé chez les chiens et les chats, a été confirmé par d'autres [19]. Dans les tissus de souris et de rats, plus de 50 % de la radioactivité injectée se retrouve dans les reins et moins de 2 % sous forme d'histamine 30 minutes après l'administration intraveineuse [20]. Les reins étaient également l'organe présentant la radioactivité la plus élevée après l'administration d'histamine à forte dose chez le rat [21]. Le transporteur OCT2 est fortement exprimé dans les reins humains et de rongeurs et pourrait être responsable à la fois de l'extraction de l'histamine du compartiment plasmatique et de la réabsorption de l'histamine dans le filtrat urinaire primaire dans les cellules tubulaires proximales [22, voir ci-dessous].

Le transport rapide de l'histamine extracellulaire du fluide interstitiel après libération des mastocytes ou du plasma vers d'autres compartiments éloignés des cellules endothéliales serait une autre possibilité d'inactiver l'histamine. Cela pourrait inhiber l'induction d'une hypotension sévère et d'une fuite vasculaire médiée par la signalisation endothéliale de l'oxyde nitrique synthase (NOS) et la liaison aux récepteurs de l'histamine [23-25]. Cependant, aucune donnée animale in vivo étudiant les vitesses de transport de l'histamine de la circulation systémique vers les cellules endothéliales ou parenchymateuses n'est disponible. Dans plusieurs études in vitro, l'histamine est transportée de manière bidirectionnelle en utilisant les OCT2 et OCT3 à faible affinité et à haute capacité [22, 26, 27]. L'histamine est un excellent substrat pour les transporteurs OCT2 et OCT3 du rat, montrant des efficacités de transport plus élevées par rapport aux protéines OCT humaines équivalentes [26].

Herba Cistanche

Lorsque de faibles concentrations d'histamine radioactive sont utilisées chez la souris, la méthylation via l'histamine-N-méthyltransférase (HNMT) semble être la principale voie d'inactivation. Les souris difficiles avec des doses plus élevées d'histamine, cependant, déplacent le métabolisme vers l'acide imidazole acétique (IMAA) et les conjugués de riboside, avec seulement une petite quantité de dérivés méthylés détectés [28-30]. Les concentrations sériques d'histamine de base multipliées par cinq chez les souris HNMT knock-out corroborent ces données [31]. L'acide imidazoleacétique est généré par oxydation de l'histamine par la diamine oxydase (DAO) libérant de l'acétaldéhyde d'imidazole, qui est converti en IMAA et en dérivés de riboside, principalement dans le foie. L'oxydation de l'histamine via la DAO semble jouer un rôle plus important dans le catabolisme de l'histamine après provocation orale chez la souris, ce qui n'est pas surprenant étant donné que chez la souris, l'expression de la DAO n'est élevée que dans le tractus gastro-intestinal [30]. Lorsqu'une provocation orale à l'histamine est réalisée chez l'homme, la désamination oxydative via le DAO est la voie catabolique dominante avec l'IMAA comme principal métabolite urinaire [18].

La diamine oxydase est une amine oxydase contenant du cuivre et l'une des deux enzymes capables d'inactiver l'histamine [32]. Dans certains tissus, principalement l'intestin grêle et les cellules tubulaires proximales du rein, la DAO est située dans des structures granulaires intracellulaires mal définies et liée de manière extracellulaire aux protéoglycanes de sulfate d'héparane, alors que la HNMT n'est présente que dans le cytoplasme [33, 34]. L'expression de HNMT est répandue dans tout le corps, avec des niveaux plus élevés trouvés dans le système nerveux central, la vessie, le cœur, les reins, le foie, les poumons et le tissu adipeux.

Après inhibition de la DAO à l'aide d'aminoguanidine, les moutons ont présenté des symptômes cliniques étendus de toxicité à l'histamine après provocation orale à l'histamine par rapport aux témoins sans prétraitement à l'aminoguanidine [35]. Une expérience similaire chez les porcs a entraîné une morbidité et une mortalité sévères chez les animaux prétraités avec de l'aminoguanidine et ensuite provoqués avec de l'histamine orale [36]. Les concentrations plasmatiques médianes d'histamine ont augmenté de 20- fois chez les porcs avec inhibition de la DAO. Le traitement de rats avec de l'aminoguanidine suivi d'une provocation orale à l'histamine a augmenté l'IMAA urinaire et réduit la concentration d'histamine d'environ cinq fois [37]. Ces données indiquent que la DAO joue un rôle crucial dans la dégradation de l'histamine exogène administrée par voie orale.

Chez la souris, le traitement à l'aminoguanidine a fortement augmenté les concentrations d'histamine dans l'intestin après provocation intraveineuse à l'histamine [30]. Cependant, l'aminoguanidine n'est pas un inhibiteur spécifique de la DAO, mais bloque également les trois enzymes NOS et semble bloquer le transport de l'histamine sanguine dans les tissus [38, 39]. L'administration de burimamide, un antagoniste des récepteurs de l'histamine 2, a montré des effets néfastes avec une mortalité accrue dans un modèle de choc circulatoire chez le rat. Cependant, en même temps, il a été publié que le burimamide est un puissant inhibiteur de DAO [40, 41]. Chez le chien, le burimamide a provoqué une multiplication par 17- de la concentration plasmatique moyenne d'histamine et une forte réduction de la pression artérielle moyenne [42]. On croyait que l'effet était dû à une possible activation des mastocytes.

De même, le rôle de la HNMT a été étudié en utilisant la méthylhistamine comme inhibiteur de la HNMT, mais la méthylhistamine est également un excellent substrat pour la DAO [43]. L'amodiaquine et la quinacrine sont de puissants inhibiteurs de la HNMT [44–46] mais inhibent également la DAO avec une concentration inhibitrice de 50 % (IC50) d'environ 500 nM [47, données non publiées]. Par conséquent, les données obtenues à l'aide d'inhibiteurs, qui sont souvent utilisés à des concentrations élevées, doivent être interprétées avec prudence, car des effets hors cible connus et inconnus sont probables et peuvent fausser considérablement la pertinence physiologique des études in vivo.

Des études métaboliques pourraient fournir une indication de l'importance des deux enzymes dans la dégradation de l'histamine, mais le catabolisme de l'histamine pourrait être dissocié des effets physiologiques ou physiopathologiques. Les concentrations d'histamine compartimentale pourraient être critiques et le métabolisme pourrait être en aval.

Nous avons donc décidé d'utiliser la souris DAO knock-out (KO) pour étudier le rôle de DAO dans la dégradation de l'histamine exogène. Un deuxième objectif clé était de développer un modèle de souris avec une sensibilité accrue à l'histamine pour nous permettre de mieux étudier le rôle de l'histamine dans diverses souches mutantes génétiques et de tester l'efficacité de la DAO humaine recombinante dans un modèle de provocation à l'histamine.

Gélules Cistanche

matériel et méthodes

Modèles animaux

Des expériences ont été réalisées sur des souris KO C57BL6/J Aoc1tm1b(EUCOMM)Hmgu (DAO) âgées de 10–18-semaines et des compagnons de portée de type sauvage (WT). Des embryons hétérozygotes ont été fournis par l'European Mouse Mutant Archive, Munich, Allemagne, et implantés dans des souris C57BL6/N pseudo-gravides. Les descendants de souris hétérozygotes C57BL6/J ont été confirmés par PCR (voir Ressources en ligne) et ensuite utilisés pour élever des souris DAO KO à la Division de la recherche biomédicale de l'Université médicale de Vienne, selon le protocole animalier GZ 66.009/{ {14}}WF/V/3b/2016. Toutes les expérimentations animales ont été menées conformément au protocole GZ 66.009/0258- V/3b/2019. Les protocoles expérimentaux ont été approuvés par le ministère autrichien de l'éducation, des sciences et de la recherche. Les animaux ont été maintenus à un cycle jour-nuit de 12 h 12 à 22 degrés avec de l'eau et de la nourriture à volonté. Pour les mesures de température non invasives, un transpondeur (IPTT -300, BioMedic Data Systems Inc., États-Unis) a été implanté par voie sous-cutanée 2 semaines avant l'expérience en utilisant une courte anesthésie à l'isoflurane. Le transpondeur mesure la température trois fois en une seconde et la moyenne de ces mesures est enregistrée depuis l'extérieur de la cage à l'aide d'un lecteur. Cette valeur moyenne est ensuite utilisée pour d'autres calculs. Ces transpondeurs sous-cutanés sont utilisés pour éviter une manipulation excessive des animaux et pour prévenir les blessures causées par l'insertion répétée de sondes de température rectales [48]. Chez plusieurs espèces animales, y compris les rongeurs, il a été démontré que l'administration d'histamine abaisse la température corporelle et est considérée comme la lecture de pointe des effets de l'histamine [49, 50]. Au cours de la période d'observation, les symptômes cliniques ont été évalués par un vétérinaire expérimenté selon un score d'hypersensibilité publié [51]. Le score variait de 0 (aucun symptôme) à 1 (frottement et grattage de la tête et du nez), 2 (activité réduite avec augmentation de la fréquence respiratoire et/ou activité réduite, gonflement autour de la bouche et des yeux), 3 (respiration laborieuse, cyanose autour de la queue et la bouche, respiration sifflante) et 4 (aucune activité après avoir poussé ou tremblement et convulsion). Un score de 5 indique la mort. Toutes les expériences de provocation ont commencé entre 9h00 et 11h00 pour éviter les variations dépendantes de l'heure de la journée [52].

Dispositif expérimental général

Toutes les substances ont été appliquées dans un volume de 5 ml/kg. Le propranolol (P0884, Sigma-Aldrich, Autriche) a été dissous dans une solution saline et appliqué par voie intrapéritonéale (ip) à une concentration de 2 mg/kg 20 min avant la provocation à l'histamine pour augmenter la sensibilité à l'histamine [53]. Le dichlorhydrate d'histamine (H7250, Sigma-Aldrich, Autriche) a été dissous dans de l'eau à double distillation (dd) puis dilué dans une solution saline. Toutes les concentrations d'histamine indiquées se réfèrent à la base d'histamine (111,15 Dalton).

1. Administration orale et sous-cutanée d'histamine

Les souris ont été mises à jeun pendant 60 minutes au total. Après 40 min de jeûne, du propranolol a été administré et 20 min plus tard, de l'histamine a été appliquée à une concentration de 30 mg/kg per os (po) par gavage oral. Pour le modèle de provocation sous-cutanée (sc), les souris ont reçu soit de l'histamine à une concentration de 50 mg/kg sans propranolol, soit 5 mg/kg avec du propranolol. Pour la détermination des concentrations plasmatiques d'histamine, un sous-ensemble de souris a été anesthésié à différents moments après la provocation à l'histamine en utilisant 10 mg/kg de xylazine et 100 mg/kg de kétamine. Le plasma citraté a été prélevé sur des souris anesthésiées par ponction cardiaque. Une à cinq souris ont été utilisées par point de temps et génotype.

2. Inhibition concomitante de l'histamine‑N‑méthyltransférase (HNMT)

La métoprine (M338835, Toronto Research Chemicals, Canada) a été dissoute dans de l'acide lactique à 10 % (L1875, Sigma-Aldrich, Autriche), encore diluée dans une solution saline et administrée par voie ip à 3 mg/kg 1 h avant l'épreuve avec 5 mg/kg d'histamine. La tacrine (A79922, Sigma-Aldrich, Autriche) a été dissoute dans ddH2O, puis diluée dans une solution saline, puis 10 mg/kg ont été appliqués ip 1 h avant 25 mg/kg d'histamine sc et 2 mg/kg de propranolol. Une concentration de 2 mg/kg de tacrine ip a été utilisée en association avec 30 mg/kg d'histamine po associée à 2 mg/kg de propranolol.

Cistanche normalisé

3. Induction de lésions rénales aiguës (IRA) avant provocation à l'histamine

Folic acid (F7876, Sigma-Aldrich, Austria) was reconstituted in ddH2O, further diluted in saline, and applied i.p. at a concentration of 100 mg/kg 48 h before challenge with 5 mg/kg s.c. histamine and 2 mg/kg propranolol. The degree of acute kidney injury was estimated using plasma creatinine values. As a cut-off for inclusion, a creatinine value of at least threefold above the mean baseline value was used as described [54]. Baseline plasma creatinine concentrations of 0.11 and 0.17 mg/dl were measured in two mice and therefore an inclusion cut-off of>42 mg/dl a été sélectionné. Le plasma de citrate prélevé par ponction cardiaque a été utilisé pour mesurer la créatinine à l'aide d'un analyseur Cobas (analyseur Cobas C311, Roche, Suisse). Pour déterminer les concentrations plasmatiques d'histamine à différents moments au cours de la provocation sc à l'histamine avec du propranolol dans les lésions rénales aiguës, deux à quatre souris par moment ont été anesthésiées et du plasma de citrate a été prélevé par ponction cardiaque.

4. Sauvetage DAO après administration d'histamine

De la (rh)DAO humaine recombinante avec un motif de liaison à l'héparine muté (décrit dans Gludovacz et al. [55]) a été appliquée par voie intraveineuse (iv) à une concentration de 4 mg/kg 40 min avant l'application de 2 mg/kg de propranolol et 60 min avant provocation avec 5 mg/kg sc d'histamine.

Pour la détermination des concentrations d'histamine et de DAO dans le plasma, les souris ont été traitées avec 4 mg/kg de DAO ou un tampon iv 60 min avant la provocation avec 5 mg/kg d'histamine sc combinée à 2 mg/kg de propranolol. Les souris ont été anesthésiées à différents moments. Le plasma de citrate a été recueilli par ponction cardiaque de deux à trois souris à chaque instant. Le sang a été prélevé dans du citrate de sodium à 3,8 % et une partie a été immédiatement mélangée avec du diminazène-acéturate (D7770, Sigma-Aldrich, Autriche), ce qui a donné une concentration finale de 10 µM pour inhiber la dégradation de l'histamine par la rhDAO.

Analyse de l'expression génique

Les échantillons de tissus ont été congelés par choc dans de l'azote liquide et l'ARN total a été obtenu à l'aide du kit FavorPrep Tissue Total RNA (FATRK001, Favorgen, Taïwan) après homogénéisation des tissus à l'aide de tubes de lyse (Lysing Matrix E, MP Biomedicals, Allemagne) sur un Precellys 24 (Bertin Instruments, France). La transcription inverse a été réalisée à l'aide du kit de synthèse d'ADNc OneScript Plus (G236, ABM Good, Canada). Pour la PCR quantitative, BrightGreen Express 2 × Mastermix (MasterMix-EL, ABM Good, Canada) a été utilisé. Les amorces couvrant les exons pour DAO, HNMT et l'histidine décarboxylase (HDC) ont été conçues à l'aide du logiciel Primer3 (tableau de ressources en ligne 1). Le gène domestique RPLP0 a été utilisé pour la normalisation [56].

Western blot

Pour l'analyse par Western blot, des échantillons de tissus congelés ont été lysés dans un tampon K-phosphate 20 mM (pH 7,2) à l'aide de tubes de lyse (tubes Lysing Matrix E, MP Biomedicals, Allemagne) sur un Precellys 24 (Bertin Instruments, France) . La concentration totale de protéines a été déterminée à l'aide du kit de dosage QuantiPro BCA (QPBCA-1KT, Sigma, Autriche). Pour l'électrophorèse sur gel de polyacrylamide, 40 µg de protéines totales et 40 ng de DAO murin recombinant (fourni par EG, Université des ressources naturelles et des sciences de la vie, Vienne, Autriche, en utilisant les méthodes décrites dans [57]) ont été séparés à l'aide d'un gel Tris-glycine à 12 % ( 4561043, Bio-Rad, États-Unis). Un anticorps monoclonal ABP1 (sc-515908, Santa Cruz, USA) a été utilisé pour la détection de DAO à une concentration de 0,4 µg/ml, et un anticorps monoclonal GAPDH (2118, Cell Signal Technology, USA) a été utilisé comme charge témoin à une dilution de 1:2000. L'anticorps monoclonal anti-souris IgG-HRP (A2554, Sigma Aldrich, Autriche) et l'anticorps anti-lapin IgG-HRP (A0545, Sigma Aldrich, Autriche) ont été utilisés comme anticorps de détection à une dilution de 1:40 000. Les images ont été acquises à l'aide du substrat Clarity Max Western ECL (1705062, BioRad, États-Unis) sur un système d'imagerie ChemiDoc (17001401, Bio-Rad, États-Unis).

Cistanche tubulosa

Mesure d'activité DAO

L'activité diamine oxydase de différents homogénats tissulaires et l'inhibition par le méthoprène et la tacrine ont été mesurées comme décrit [58]. Des échantillons de tissus congelés ont été lysés dans un tampon K-phosphate 20 mM (pH 7,2) à l'aide de tubes de lyse sur un Precellys 24. La concentration totale de protéines a été déterminée à l'aide du kit de dosage QuantiPro BCA et 500 µg d'extraits protéiques totaux de différents tissus ont été incubés pendant 120 min avec ortho-aminobenzaldéhyde (oABA) et ddH2O ou cadavérine 200 µM (CAD). La delta-1-pipéridine, le produit d'autocyclisation de CAD après désamination par DAO, se condense avec oABA formant un fluorophore, qui peut être mesuré à EX440/30 et EM620/40 nm. Pour la détermination de l'inhibition de la DAO, la rhDAO a été préincubée avec du méthoprène et de la tacrine à différentes concentrations pendant 30 min et mesurée comme décrit ci-dessus.

Pour la détermination de l'activité DAO, des homogénats tissulaires avec une concentration de protéines de 200 µg/ml ont été mélangés avec de la HRP (concentration finale 1,2 µg/ml, P6782, Sigma-Aldrich, Autriche) et de l'aminoguanidine (concentration finale 10 µM, 396494, Sigma-Aldrich , Autriche) ou un tampon K-phosphate (pH 7,2) a été ajouté et incubé pendant 15 min à 37 degrés. Amplex red™ (concentration finale 100 µM, A12222, Thermo Scientific, USA) a été ajouté et les réactions ont été démarrées via l'ajout d'une concentration finale de putrescine de 200 µM (51799, Sigma-Aldrich, Autriche). Un tampon de phosphate de potassium (pH 7,2) a été utilisé comme contrôle négatif. Les échantillons ont été incubés à 37 degrés et mesurés toutes les 10 min pendant 120 min en utilisant EX550 et EM590 nm. Le signal spécifique de DAO a été calculé en soustrayant des échantillons avec de l'aminoguanidine, un inhibiteur puissant et irréversible de DAO, des échantillons avec du tampon K-phosphate.

Pour les mesures de l'activité DAO plasmatique chez les souris recevant iv Rhoda, un test hybride utilisant un anticorps monoclonal du clone de lignée cellulaire d'hybridome anti-DAO 8/119 fourni par le professeur Quaroni (Université Cornell, Ithaca, NY) et Amplex red ™ a été utilisé. Des plaques de fluorescence noire à haute liaison protéique (475 515, Thermo Scientific Nunc, Danemark) ont été recouvertes de 100 µl de 5 µg/ml d'anti-DAO 8/119 dans un tampon carbonate-bicarbonate 50 mM ( C3041, Sigma-Aldrich, Autriche), incubé pendant une nuit à 4 degrés et ensuite bloqué avec 120 µl de BSA à 1 % (A4503, Sigma-Aldrich, Autriche) pendant 50 min à température ambiante. Après blocage, 100 µl d'échantillons de plasma et d'étalons préalablement dilués au 1/10 dans du PBS ont été ajoutés et incubés 1 h à température ambiante. Ensuite, 90 µl de peroxydase de raifort (concentration finale 1,2 µg/ml) et Amplex red™ (concentration finale 100 µM) dans du PBS avec 0,1 % de BSA ont été ajoutés et les réactions ont commencé en ajoutant 10 µl de putrescine (concentration finale 200 µM) ou de PBS. La fluorescence a été mesurée à 37 degrés toutes les 5 min pendant 120 min en utilisant EX550 et EM590 nm. La solution de lavage était à 0,1 % de Tween-20 (P1379, Sigma-Aldrich, Autriche) dans du PBS. Une courbe standard de 3 à 30 ng/ml de rhDAO a été préparée dans du plasma de souris. Toutes les mesures ont été effectuées en double.

Mesures d'histamine

Du plasma de citrate contenant 10 µM de diminazène-acéturate (D7770, Sigma-Aldrich, Autriche) a été utilisé pour mesurer les concentrations d'histamine à l'aide du kit dynamique de fluorescence homogène à résolution temporelle (HTRF) d'histamine (62HTMDPET, Cisbio, France). Le kit a été utilisé conformément aux instructions fournies par le fabricant. Une courbe standard d'histamine dans le plasma regroupé de souris C57Bl/6J a été utilisée pour la quantification. Toutes les concentrations d'histamine se réfèrent à la base d'histamine et toutes les mesures ont été effectuées en double.

analyses statistiques

Les analyses statistiques ont été effectuées à l'aide de GraphPad Prism version 8.4.0. (GraphPad Software Inc. San Diego). La signification statistique des différences d'activité DAO dans les homogénats de tissus a été calculée à l'aide d'une ANOVA à mesures répétées avec correction de Geisser – Greenhouse. L'aire sous les courbes (AUC) des mesures individuelles de la température corporelle centrale et des scores cliniques au cours d'une expérience a été comparée à l'aide de tests t bilatéraux non appariés sans correction de Welch. Les concentrations plasmatiques d'histamine entre les groupes ont été comparées avec une ANOVA à deux voies. Pour la comparaison des concentrations plasmatiques d'histamine après sc le défi entre les souris avec différents génotypes, avec et sans lésion rénale aiguë et recevant soit DAO ou tampon, les données ont été regroupées en intervalles pour tenir compte des valeurs manquantes dans les sous-groupes individuels (génotypes : 5, 1{{ 14}}, 20, 30, 40, 45, 60 min ; atteinte rénale aiguë : 0, 10–15, 20–30, 40–45 et 60 min ; DAO : 0, 10, 30 et 45 min). Un test t bilatéral non apparié a été utilisé pour tester les différences de concentrations plasmatiques de créatinine chez les souris traitées avec et sans 100 mg/kg d'acide folique. La signification statistique a été définie comme p<0.05 in all tests.

Extrait de Cistanche

Conclusion

Les souris DAO KO étaient essentiellement impossibles à distinguer des souris WT en utilisant des provocations orales et sous-cutanées exogènes à l'histamine. L'implication de la HNMT dans l'inactivation de l'histamine conduisant à une réduction de la topologie des symptômes est au mieux modérée, mais les résultats de l'inhibition pharmacologique peuvent être considérés comme préliminaires. Les données utilisant l'inhibition de HNMT avec du méthoprène ont montré une tendance à l'implication de DAO endogène dans l'inactivation de l'histamine. Les reins sont impliqués dans l'extraction rapide de l'histamine de la circulation, mais les souris knock-out 509 Diamine oxydase sept fois plus élevées ne sont pas hypersensibles à l'administration orale ou sous-cutanée… 1 3 les concentrations d'histamine ne se sont pas traduites par un phénotype exagéré mesuré à l'aide de la température centrale perte comme lecture phénotypique. L'utilisation de DAO humaine ou murine recombinante pourrait soutenir ou aider à écarter l'implication de l'histamine dans divers modèles animaux avec suspicion de dégranulation des mastocytes accompagnée d'une libération rapide et massive d'histamine, ou avec une induction accrue de l'enzyme histidine décarboxylase suivie de la libération d'histamine fraîchement synthétisée. histamine pendant des heures. L'élevage d'une véritable souris double KO avec des copies inactives du gène DAO et du gène HNMT, s'il est viable, pourrait valoir la peine d'être étudié. Les souris KO simples de DAO ou de HNMT ne présentent pas de phénotypes évidents. [données non publiées, 31] De même, tester l'implication des deux principaux transporteurs d'histamine, OCT2 et OCT3, dans les altérations phénotypiques induites par l'histamine pourrait permettre de mieux comprendre les mécanismes à l'origine du développement des symptômes médiés par l'histamine chez les rongeurs et par conséquent potentiellement aussi chez l'homme. Malgré des efforts de recherche importants depuis plus de 100 ans depuis sa découverte, nous avons encore du chemin à parcourir avant d'acquérir une véritable compréhension du catabolisme de l'histamine.

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Matthias Karer1 · Marlene Rager‑Resch1 · Teresa Haider2 · Karin Petroczi1 · Elisabeth Gludovacz3 · Nicole Borth3 · Bernd Jilma1 · Thomas Boehm1

1 Département de pharmacologie clinique, Université médicale de Vienne, Waehringer Guertel 18-20, 1090 Vienne, Autriche

2 Département de neurophysiologie, Centre de recherche sur le cerveau, Université médicale de Vienne, Vienne, Autriche

3 Département de biotechnologie, Université des ressources naturelles et des sciences de la vie, Vienne, Autriche