Prédiction dynamique de la survie rénale chez les receveurs de greffe de rein profondément phénotypés à l'aide de l'intelligence artificielle : une étude observationnelle, internationale et multicohorte

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Sommaire

Arrière plan Allogreffe rénalel'échec est une cause fréquente de phase terminalemaladie rénale. Nous avons cherché à développer une approche d'intelligence artificielle dynamique pour améliorer la stratification des risques pourgreffe du reinbénéficiaires en générant des prédictions de survie continuellement affinées à l'aide de mises à jour des données cliniques.

MéthodesDans cette étude observationnelle, nous avons utilisé des données provenant de bénéficiaires adultes degreffes de reinde 18 centres de transplantation universitaires en Europe, aux États-Unis et en Amérique du Sud, et une cohorte de patients issus de six essais contrôlés randomisés. La cohorte de développement comprenait des patients de quatre centres en France, tous les autres patients étant inclus dans des cohortes de validation externes. Pour construire des cohortes profondément phénotypées de greffés, les données suivantes ont été recueillies dans la cohorte de développement : variables cliniques, histologiques, immunologiques et mesures répétées du débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) et de la protéinurie (mesurée à l'aide du rapport protéinurie sur créatininurie). Pour développer un système de prédiction dynamique basé sur ces évaluations cliniques et des mesures répétées, nous avons utilisé un modèle conjoint bayésien, une approche d'intelligence artificielle. Les performances de prédiction du modèle ont été évaluées par discrimination, par calcul de l'aire sous la courbe opérateur récepteur (AUC) et calibration. Cette étude est enregistrée auprès de ClinicalTrials.gov, NCT04258891.

Résultats13608 patients ont été inclus (3 774 dans la cohorte de développement et 9 834 dans les cohortes de validation externe) et ont fourni 89 328 années-patients de données. et 41 6510 mesures du DFGe et de la protéinurie. Les modèles articulaires bayésiens ont montré que le profil immunologique du receveur, la fibrose interstitielle de l'allogreffe, l'atrophie tubulaire, l'inflammation de l'allogreffe et les mesures répétées du DFGe et de la protéinurie étaient des facteurs de risque indépendants pour la survie de l'allogreffe. Le modèle final a montré un étalonnage précis et une discrimination très élevée dans la cohorte de développement (ASC dynamique globale 0.857 [IC à 95 % 0.847-0.{{10} }) avec une amélioration persistante des AUC pour chaque nouvelle mesure répétée (de 0.780 [0.768-0.794] à 0.926 [0.917-0.932] ; p<0.0001). the="" predictive="" performance="" was="" confirmed="" in="" the="" external="" validation="" cohorts="" from="" europe="" (overall="" auc0.845="" [0.837-0.854),the="" usa="" (overall="" auc0.820="" [0.808-0.831]),south="" america="" (overall="" auc="" 0.868="" [0.856-0.880]),="" and="" the="" cohort="" of="" patients="" from="" randomised="" controlled="" trials="" (overall="" auc0.857="">

Interprétation En raison de sa conception dynamique, ce modèle peut être mis à jour en permanence et a une valeur en tant qu'outil de chevet qui pourrait affiner les jugements pronostiques des cliniciens dans la pratique quotidienne, améliorant ainsi la médecine de précision dans le cadre de la transplantation.

Financement MSD Avenir, Institut national de la santé et de la recherche médicale et Fondation Bettencourt Schueller.

Copyright O 2021 Le(s) auteur(s). Publié par Elsevier Ltd. Ceci est un article en libre accès sous la licence CC BY-NC-ND 4.0.

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Introduction

Allogreffe rénalel'insuffisance rénale est un fardeau important dans les maladies rénales et contribue à l'augmentation du nombre de personnes en phase terminalemaladie rénale, dépassant désormais les 7 millions dans le monde en 2020.1 Les agences de santé et les sociétés médicales ont souligné la nécessité d'un modèle de prédiction de la survie des allogreffes rénales adapté à la pratique clinique de routine qui améliorerait la prise de décision et la prise en charge des patients.2 Plusieurs facteurs, du clinique à l'histologie et à l'immunologie — entraîner la détérioration d'une allogreffe rénale, entraînant l'échec de l'allogreffe.3 De plus, plusieurs études ont montré que des mesures répétées de la fonction de l'allogreffe peuvent ajouter de la valeur lors de la prédiction des résultats cliniques.4,5 nécessite non seulement de grandes cohortes bien annotées et profondément phénotypées6 degreffe du reinbénéficiaires mais aussi une méthode dynamique et intégrative qui utilise des mesures répétées et diverses enregistrées tout au long du suivi du patient. Bien que certains modèles de prédiction de la survie des allogreffes rénales soient prometteurs en tant que paramètres de substitution pour les essais cliniques, tels que le score iBox, un système de prédiction que nous avons précédemment développé en se concentrant sur un point précoce après la transplantation,3 qui a été dérivé à l'aide d'une analyse de Cox standard, aucun n'a été conçu. pour affiner constamment les prédictions individuelles des patients.7 Pour cette raison, les modèles actuels ne se sont pas traduits en une stratégie applicable pour la surveillance et les soins de routine des patients. Par conséquent, nous avons cherché à développer et à valider un système dynamique et intégratif de prédiction de la survie des allogreffes en utilisant les informations recueillies par des évaluations répétées du débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) et de la protéinurie effectuées parallèlement à des tests cliniques, biologiques, histologiques et immunologiques dans de grandes cohortes prospectives. de receveurs de greffe de rein d'Europe, d'Amérique du Nord et d'Amérique du Sud, et six essais contrôlés randomisés. Nous avons utilisé une approche contemporaine bayésienne de modélisation conjointe8, qui est optimale pour intégrer des paramètres longitudinaux enregistrés à des intervalles de temps quelconques et des facteurs pronostiques qui ne varient pas dans le temps. Cette approche s'est déjà révélée pertinente sur le plan clinique dans plusieurs domaines de la santé, comme l'oncologie9, les maladies cardiovasculaires10 et l'hypertension11.

Méthodes

Conception de l'étude et cohortes participantes

Dans cette étude observationnelle multinationale, nous avons utilisé les données de 18 cohortes d'adultes receveurs de rein (âgés de 18 ans ou plus) de sept pays. Pour la cohorte de développement, nous avons collecté nous-mêmes les données des patients, et pour les cohortes de validation externes, nous avons extrait les données de ces études en utilisant les systèmes de collecte de données existants. Pour la cohorte de développement, des patients consécutifs ont été inclus prospectivement le jour de la greffe (don vivant ou décédé) aux hôpitaux Necker et Saint-Louis à Paris, France, au CHU Rangueil et Purpan à Toulouse, France, et à l'hôpital Foch à Suresnes, France, entre le 1er janvier 2005 et le 1er janvier 2014. Ces cohortes faisaient partie de l'étude du Paris Transplant Group. Nous avons anonymisé et saisi en continu les données cliniques dans l'ensemble de données unifié du Paris Transplant Group en utilisant un protocole standardisé et partagé pour assurer l'harmonisation. Plus d'informations sur ce processus sont disponibles en annexe (p 2). Pour la validation externe de notre système, nous avons utilisé les données de six essais cliniques de phases 2 et 3 enregistrés et publiés12–17 en plus de 14 cohortes contenant des patients adultes (âgés de plus de ou égal à 18 ans) ayant reçu des greffes (don vivant ou décédé). ) entre le 1er janvier 2000 et le 1er janvier 2016 : 5 cohortes européennes (Hôpital de Montpellier, Montpellier, France ; Hôpital Bretonneau, Tours, France ; Centre Hospitalier Universitaire de Zagreb, Zagreb, Croatie ; Hôpital de Nancy, Nancy, France ; et Hôpital del Mar, Barcelone, Espagne), cinq des États-Unis (Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, États-Unis ; Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, IL, États-Unis ; William J von Liebig Center for Transplantation and Clinical Regeneration, Mayo Clinic, Rochester, MN, États-Unis ; Comprehensive Transplant Center, Cedars Sinai Medical Center, Los Angeles, CA, États-Unis ; et Renal Division Montefiore Medical Center, Bronx, NY, États-Unis), et quatre d'Amérique du Sud (Hôpital do Rim et Hospital das Clinicas da Universidade de Sao Paulo, Sao Paulo, Brésil ; Centro de Educacion Medica e Investigaciones Clinicas Buenos Aires, Argentine ; Département de transplantation rénale, Clinica Alemana de Santiago, Santiago, Chili ; annexep2). Détails sur leallogreffe de reinle système d'allocation et la collecte de données pour chaque cohorte sont fournis en annexe (pp 14-15).

Nous avons utilisé les lignes directrices du rapport transparent d'un modèle de prédiction multivariable pour le pronostic ou le diagnostic individuel (TRIPOD) (annexe pp 16-17)" pour rendre compte du développement et de la validation du modèle de prédiction.

Toutes les données des hôpitaux Necker, Saint Louis, Foch et Toulouse ont été extraites de la prospective Paris Transplant Group Cohort (Commission Nationale de l'informatique et des libertés, dite CNIL, numéro d'enregistrement 363505 ; le protocole a été validé le 8 juin 2004). Les réseaux de bases de données ont été approuvés par la CNIL et des codes ont été utilisés pour assurer le strict anonymat du donneur et du receveur et un accès en aveugle. Un consentement éclairé écrit a été obtenu des participants au moment de la transplantation. Les cohortes de validation ont suivi les règles légales et déontologiques appliquées dans chaque pays (pour plus d'informations voir annexe p 2). Dans le cadre de collaborations de recherche, les comités d'examen institutionnels supervisant les patients dans chaque centre et dans chaque essai ont convenu d'envoyer les données anonymisées au Paris Transplant Group. Dans chaque cohorte, les patients ont donné leur consentement éclairé par écrit le jour de la greffe.

Collecte de données et procédures

Les méthodes de collecte de données suivantes ont été appliquées uniquement à la cohorte de développement. La sélection et l'acquisition des données se sont appuyées sur l'expertise des néphrologues transplanteurs, pathologistes et méthodologistes du Groupe de Transplantation de Paris (MR, OA, GD, PPR, DY, J-PE, XJ, CLeg, CLef, AL), et sur les preuves et les conclusions de la littérature scientifique. L'évaluation initiale des risques de chaque patient a été réalisée au moment de la biopsie de l'allogreffe après la transplantation pour une indication clinique ou selon le protocole (qui était généralement réalisée environ 1 an après la transplantation) pour construire des cohortes profondément phénotypées de greffés. Les informations suivantes ont été recueillies : âge, sexe et comorbidités du receveur et du donneur ; caractéristiques de la greffe (c.-à-d. antécédentsgreffe du rein, temps d'ischémie froide et nombre de mésappariements HLA); paramètres fonctionnels (c.-à-d. DFGe et protéinurie) ; le profil immunologique (c'est-à-dire les spécificités des anticorps circulants anti-HLA spécifiques au donneur et les spécificités et niveaux moyens d'intensité de fluorescence) ; et les données d'histopathologie des allogreffes, y compris les scores de lésion et les diagnostics.

Les évaluations suivantes ont été effectuées pour la cohorte de développement, même si des stratégies similaires ont été utilisées pour toutes les cohortes de validation externe. Les anticorps anti-HLA circulants spécifiques au donneur ont été évalués à l'aide d'un flux de billes à antigène unique en utilisant la stratégie One Lambda (annexe pp 2-3).5 Les données histopathologiques ont été évaluées selon la classification internationale de Banff (la liste de tous les paramètres pronostiques évalué à partir de la cohorte de développement se trouve en annexe [pp 3-5]).20

Dans la cohorte de développement, tous les centres d'étude ont effectué les biopsies du protocole et tous les patients ont eu au moins une biopsie. Pour les patients avec plusieurs échantillons de biopsie issus des cohortes de développement ou de validation externe, une évaluation initiale a été effectuée en utilisant la date et les données de la première biopsie. Pour les patients sans échantillon de biopsie des cohortes de validation externes, l'un des moments de mesure du DFGe et de la protéinurie au cours de la première année après la transplantation a été choisi au hasard comme moment de l'évaluation initiale.

Dans la cohorte de développement, des mesures répétées d'eGFR et de protéinurie ont été effectuées au moment de l'évaluation initiale après la transplantation et tous les 6 mois par la suite selon un protocole prédéfini, et au moment de toute biopsie d'allogreffe cliniquement indiquée. dansMaladie rénaleL'équation de l'étude, qui s'est avérée avoir une bonne précision par rapport à d'autres équations d'estimation chez les receveurs de greffe de rein. par protocole de centre pour tous les patients après transplantation.

analyses statistiques

Notre objectif était de prédire le résultat de la survie de l'allogreffe censurée en cas de décès à l'aide d'un système de prédiction dynamique. L'échec de l'allogreffe était défini comme le retour définitif du patient en dialyse ou en retransplantation rénale préemptive.

Nous décrivons les variables continues en utilisant la moyenne (SD) ou la médiane (IQR), selon le cas. Nous avons comparé les moyennes et les proportions entre les groupes à l'aide du test t de Student, de l'ANOVA (test U de Mann-Whitney pour l'intensité moyenne de fluorescence des anticorps spécifiques au donneur) ou du test x2 (ou du test exact de Fisher, le cas échéant). Le suivi a commencé à partir de l'évaluation initiale des risques du patient jusqu'à la date de l'échec de l'allogreffe ou à la fin du suivi (31 décembre 2019), et le résultat a été évalué à la fin du suivi. Pour les patients décédés avec une allogreffe fonctionnelle, la survie de l'allogreffe a été censurée au moment du décès en tant qu'allogreffe fonctionnelle.

Pour dériver un système de prédiction dynamique et intégratif comprenant les évaluations longitudinales des patients, nous avons utilisé des modèles conjoints bayésiens à paramètres partagés et multivariables, qui est une approche d'intelligence artificielle et optimale pour évaluer les associations entre les marqueurs longitudinaux et les données de survie. Le principe de cette approche est de joindre un modèle de Cox qui corrèle les caractéristiques mesurées à un moment donné avec les données de survie à des modèles mixtes qui estiment les trajectoires de l'eGFR et de la protéinurie sur la base des mesures répétées.5.2 Avec cette méthode, nous avons inclus des les données immunologiques, fonctionnelles et histopathologiques mesurées lors de l'évaluation initiale des risques dans un modèle de Cox, tandis que les mesures d'eGFR et de protéinurie enregistrées en continu ont été incluses dans deux modèles mixtes. Pour évaluer l'effet des mesures répétées d'eGFR et de protéinurie jusqu'à un moment précis, nous avons considéré, tour à tour, la mesure mise à jour uniquement, la pente avec toutes les mesures observées et l'effet cumulatif avec l'aire sous toutes les mesures observées (annexe pp { {4}}). Selon ces différents paramétrages, nous avons sélectionné le modèle présentant les meilleures performances de prédiction.

La performance du modèle de prédiction dynamique était basée sur sa discrimination et sa calibration. Nous avons évalué la discrimination du modèle final à l'aide de l'aire dynamique sous les courbes récepteur-opérateur (AUC).s7 Pour chaque cohorte, l'horizon de prédiction pour le calcul des AUC a été fixé au temps de suivi médian après l'évaluation initiale du risque (annexe pp 8-9). Nous avons évalué le calibrage (c'est-à-dire la similarité entre le risque prédit et le résultat réel) à l'aide de tracés de calibrage et de l'ordonnée à l'origine et de la pente de calibrage à partir de la régression linéaire des résultats observés par rapport au risque prédit.

Nous avons évalué la validité interne du modèle multivariable final en amorçant 50 échantillons de la cohorte de développement, ce qui nous a permis de répéter le calcul des rapports de risque, nous permettant de générer des rapports de risque corrigés des biais, et de répéter la discrimination et le calibrage. Par la suite, nous avons évalué la validité externe du modèle dans les 14 cohortes observationnelles indépendantes et une cohorte comprenant les six ensembles de données d'essais contrôlés randomisés et avons inclus le calcul et l'étalonnage dynamiques de l'AUC.

Nous avons construit un système dynamique et intégratif pour prédire les résultats (ci-après appelé DISPO) à partir du modèle conjoint multivariable final et créé une interface pour une utilisation en ligne (annexe pp 6-8). Ce système dynamique fournit une prédiction personnalisée de la survie à long terme de l'allogreffe sur la base de mesures répétées observées de l'eGFR et de la protéinurie et des paramètres évalués au moment de l'évaluation initiale des risques. Un tableau résumant la population, les données, les résultats et le développement et la validation du modèle est présenté en annexe (pp 6-8). Des détails concernant le calcul des performances de prédiction et l'imputation des données sont fournis en annexe (pp {{3} }).

Nous avons cherché à savoir si le système pouvait capturer la réponse au traitement dans trois scénarios cliniques distincts : le rejet médié par les anticorps, le rejet médié par les lymphocytes T et la minimisation des inhibiteurs de la calcineurine. Nous avons calculé le changement dans la survie prédite de l'allogreffe sur la base de l'évaluation du patient après et avant les interventions thérapeutiques et défini les patients avec une réponse favorable comme ceux avec un changement supérieur à 0.

Pour confirmer les performances de prédiction de notre système, nous avons appliqué le système aux sous-populations de la cohorte de développement qui étaient : les receveurs ayant eu une biopsie per-protocole ; receveurs ayant subi une biopsie par indication clinique ; les receveurs qui ont eu une évaluation initiale des risques avant 1 an après la greffe ; les receveurs qui ont eu une évaluation initiale des risques plus d'un an après la greffe ; receveurs de reins de donneurs vivants ; les receveurs de reins de donneurs décédés ; receveurs ayant reçu une induction avec un récepteur anti-IL-2 ; et les receveurs qui ont reçu une induction avec de la globuline anti-thymocyte. De plus, nous avons adapté le système aux centres qui ne classent pas l'échantillon de biopsie à l'aide de la classification de Banff, en utilisant à la place des diagnostics histologiques. Nous avons également ajouté au système les caractéristiques de référence de la greffe pour évaluer si elles ajoutaient une valeur prédictive. Enfin, nous avons adapté le système aux centres qui ne réalisent pas de biopsie ou de bilan immunologique en supprimant ces données du système et en évaluant les performances de prédiction.

Afin de comparer notre système avec les modèles de prédiction précédemment développés en transplantation rénale, nous avons effectué une revue de la littérature. Les détails de cette revue de la littérature sont présentés en annexe (p 13). Nous avons comparé les performances de prédiction de notre système avec le système iBox en utilisant les pentes eGFR, une mesure standard pour évaluer le risque de perte d'allogreffe.

Pour évaluer la robustesse du modèle, nous avons effectué plusieurs analyses de sensibilité dans la cohorte de développement. Nous avons évalué l'effet du site d'étude dans le modèle, pour nous assurer que le modèle n'était pas dépendant du centre. Nous avons ajouté des paramètres évalués au moment de la transplantation pour déterminer si cela pouvait améliorer les performances de prédiction. Nous avons mis en place différents moments d'évaluation des risques (c'est-à-dire, le moment de la biopsie) pour nous assurer que le modèle peut être appliqué à différents moments. Nous avons également stratifié les données d'anticorps spécifiques au donneur selon différents loci, car elles peuvent être associées différemment à la survie de l'allogreffe.

Nous avons utilisé R (version 3.2.1) et STATA (version 14) pour les analyses descriptives et de survie. Nous avons considéré que les valeurs p inférieures à 0.05 étaient significatives, et tous les tests étaient bilatéraux. Cette étude est enregistrée auprès de ClinicalTrials.gov, NCT04258891.

Rôle de la source de financement

Les bailleurs de fonds de l'étude n'ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude, la collecte des données, l'analyse des données, l'interprétation des données ou la rédaction du rapport.

Résultats

La cohorte de développement (n{{0}}), la cohorte de validation européenne (n=5506), la cohorte de validation américaine (n=2944), la cohorte de validation sud-américaine (n{{3} }), et six essais contrôlés randomisés (n=526) portaient sur un total de 13608 receveurs de rein provenant de 18 centres dans sept pays, correspondant à 89 328 patients-années (tableau 1). transplantation rénale à l'évaluation initiale des risques était de 1,0 ans (IQR 0.3-1.1) dans la cohorte de développement et de 0.3 ans (0 .2-1.0) dans l'ensemble des cohortes de validation. Le suivi médian après la transplantation était de 8,1 ans (5,6-10.9) dans la cohorte de développement et de 6,0 ans (3,9-8.9) dans l'ensemble des cohortes de validation. Dans l'ensemble, les mesures de 416 510 DFGe et de protéinurie ont été évaluées (moyenne de 27,4 [ET 10,3] mesures par patient dans la cohorte de développement, 39,1 [12,1] dans la cohorte de validation européenne, 22,8 [12,9] dans la cohorte de validation américaine, et 35,5 [11,9] dans la cohorte de validation sud-américaine), et 1893 patients ont perdu leur allogreffe au cours du suivi de l'étude. Dans la cohorte de développement, 287 (7,6 %) des 3774 patients avaient des anticorps de novo spécifiques au donneur. Ce nombre doit être replacé dans le contexte du point précoce de l'évaluation des risques dans la conception de notre étude :94 (32,8 %) 287 des anticorps spécifiques au donneur étaient de classe I et 193 (67,2 %) étaient de classe II. Les caractéristiques de base des cohortes de développement et de validation sont présentées dans le tableau 1. Les données de base pour les participants aux essais contrôlés randomisés ont été publiées ailleurs.-I Les caractéristiques de suivi pour chaque cohorte, par centre, sont présentées dans le tableau 2 et l'annexe (page 18). Des caractéristiques supplémentaires, qui incluent les programmes distincts de transplantation dans les cohortes de développement, ainsi que les scénarios cliniques et les interventions dans les essais cliniques, sont présentées dans l'annexe (pp 14-15) 

In the development cohort, functional, immunological, and histopathological features assessed at the initial risk assessment were combined with repeated eGFR and proteinuria measurements to develop a dynamic, integrative prediction model. In the multivariable analysis, all these features were independent predictors of long-term (ie,>7 ans) survie de l'allogreffe (figure 1 ; annexes p 19, 29). Les différentes paramétrisations mises en œuvre, et leurs performances discriminatives sont présentées en annexe (p 20).

Sur la base de ces résultats, nous avons construit le DISPO. En validation interne, l'ASC dynamique globale du modèle multivariable final était de {{0}}.857 (95 % bootstrap percentile CI0.847-0.866) à l'horizon de prédiction de 7 ans après l'évaluation initiale, avec une amélioration persistante des AUC pour chaque nouvelle mesure répétée (0.780 [0.768-0.794 à 0.926 [0.917-0.932];p<0.0001; figure="" 2).="" how="" successful="" the="" calibration="" performance="" of="" the="" model="" was="" is="" shown="" using="" calibration="" plots="" (figure="">

et la robustesse a été vérifiée par le calcul des rapports de risque corrigés des biais (annexe p19).

Nous avons ensuite testé l'exportabilité du système. Dans l'ensemble, nous avons trouvé des performances de discrimination très élevées avec une ASC dynamique globale de {{0}}.845 (IC bootstrap percentile à 95 % 0.837-0.854) dans la cohorte européenne, 0.820 (0.808-0.831) dans la cohorte américaine, et 0.868 (0 .856-0.880) dans la cohorte sud-américaine et 0,857 (0.840-0.875) dans la cohorte comprenant des patients issus de six essais cliniques randomisés de phases 2 et 3 publiés précédemment (figure 3). Via les parcelles d'étalonnage, nous avons trouvé un fort accord entre la survie prédite de l'allogreffe et la survie observée de l'allogreffe (annexe pp 22-25).

Dans la cohorte de développement, 425 (11,3 %) des receveurs de greffe 3T74 recevaient un traitement standard pour le rejet médié par les anticorps, 305 (8,1 %) recevaient un traitement standard pour le rejet médié par les lymphocytes T et 261 (6,9 %) étaient sevrés. arrêt de l'immunosuppression avec des inhibiteurs de la calcineurine en raison de la toxicité et est passé àbélatacept. Dans le groupe de rejet médié par les anticorps, la variation médiane de la survie prévue de l'allogreffe était de 1,5 % (IQR 0.8 à 3,4) chez les patients ayant une réponse favorable et-3.4 % ({{9} }.{{10}}à-1.5) chez les patients ayant une réponse défavorable. Dans le groupe de rejet médié par les lymphocytes T, la variation médiane de la survie prédite de l'allogreffe était de 1,5 % (0,7 à 2,7) chez les patients ayant une réponse favorable et-2,1 % (-4,7 à{{24 }}.9) chez les patients ayant une réponse défavorable. Dans le groupe de minimisation des inhibiteurs de la calcineurine, la variation médiane de la survie prédite de l'allogreffe était de 5,3 % (2,4 à 11,9) chez les patients ayant une réponse favorable et de -2,8 % (-6·6 à{{36} }.2)chez les patients ayant une réponse défavorable. Les patients avec des réponses favorables au traitement avaient une meilleure survie de l'allogreffe que ceux avec des réponses défavorables au traitement (log-rank p=0.0005 pour le groupe de rejet médié par les anticorps ; log-rank p<0.0001 for="" the="" t-cell="" mediated="" rejection="" group;="" and="" log-rank="" p="0.011" for="" the="" calcineurin="" inhibitor="" minimization="" group;="" appendix="" pp="">Nous avons confirmé les performances de prédiction du système lorsqu'il est appliqué à une série de sous-populations distinctes dans la cohorte de développement (annexe p22). Dans l'ensemble, nous avons trouvé de très bonnes performances de prédiction dans toutes les sous-populations.

Pour s'adapter à des contextes de système de santé distincts dans lesquels la disponibilité des biopsies d'allogreffes rénales ou des données immunologiques pourrait être limitée, nous avons dérivé une série de variations de DISPO basées sur des sous-ensembles des paramètres complets du modèle (annexe p 22). De plus, nous avons dérivé un système intégratif dynamique sur la base de diagnostics histologiques (rejet médié par les anticorps, rejet médié par les lymphocytes T, récidive de néphropathie primaire et néphropathie à virus BK) au lieu de la classification internationale de Banff. Nous avons constaté que les modèles fonctionnaient bien dans tous ces scénarios dans la cohorte de développement (plage AUC 0·848-0·857).

Nous avons constaté que notre système avait des performances de prédiction supérieures par rapport aux autres systèmes de prédiction existants (annexe p 11). Nous avons constaté que notre système surpassait à la fois le système iBox transversal, qui est en fait conçu pour les essais cliniques, et la pente de l'eGFR à tout moment après l'évaluation initiale des risques (différence moyenne d'AUC de 0.{{4} }53 [IQR 0.035-0.071]avec l'iBox, et de 0.126 [0.117-0.156] avec la pente eGFR ; annexe p 28 ).

Sur la base de tous ces résultats, nous avons développé une application en ligne prête à l'emploi pour les cliniciens qui prédit la survie à long terme et personnalisée de l'allogreffe d'un patient. Cette application s'adapte aux paramètres disponibles, même si des mesures d'eGFR et de protéinurie doivent être fournies au minimum pour obtenir des prédictions. Un exemple d'utilisation clinique est présenté en annexe (p13).

Dans notre analyse de sensibilité ajustée pour le site d'étude, nous avons constaté que les paramètres pronostiques identifiés dans l'analyse primaire restaient indépendamment associés à la survie de l'allogreffe et que le site d'étude n'ajoutait pasvaleur prédictive (annexe p 21). Lorsque nous avons ajouté des paramètres évalués au moment de la transplantation (caractéristiques initiales du donneur et du receveur), les paramètres du système sont restés indépendamment associés à la survie de l'allogreffe, et les performances sont restées les mêmes (annexe p 22). Le système avait des performances de prédiction élevées. Lorsque nous avons évalué les performances du système lorsque l'évaluation initiale des risques a été effectuée à l'aide de biopsies d'allogreffe cliniquement indiquées à tout moment après la transplantation (1449 [38,4 pour cent] des 3774 patients de la cohorte de développement), puis lorsque l'évaluation initiale des risques a utilisé des biopsies obtenues par protocole (2324[61·6 pour cent ] ; annexe p22). Le système avait des performances de prédiction élevées lorsque l'évaluation initiale des risques était effectuée 1 an après la greffe (moyenne0.51 ans [ET0.31]) et lorsqu'elle était effectuée après 1 an après la greffe (moyenne 1·42 ans [0.T] ; annexe p22). Enfin, lorsque nous avons pris en compte le locus des anticorps spécifiques du donneur anti-HLA dans nos analyses, les patients avec des anticorps spécifiques du donneur HLA-DQ avaient une survie de l'allogreffe plus mauvaise que les patients avec d'autres anticorps spécifiques du donneur, mais cela n'était pas indépendamment associé à l'allogreffe. survie et n'a donc pas été inclus dans notre système de prédiction (données non présentées).

Discussion

Dans cette étude observationnelle multicohorte multipays, nous avons développé et validé le modèle DISPO pour prédire les résultats aprèstransplantation rénale. Le système avait de bonnes performances de prédiction, qui sont restées très élevées dans 14 cohortes de validation externes d'Europe, des États-Unis et d'Amérique du Sud avec des systèmes d'allocation hétérogènes29, des caractéristiques des patients et des pratiques cliniques.30 La performance du modèle a également été confirmée dans une cohorte comprenant des données provenant de six essais contrôlés randomisés et dans divers scénarios cliniques et sous-populations. Le système a surpassé les autres systèmes de prédiction de la survie des allogreffes qui ont été développés à ce jour dans le domaine de la transplantation rénale et sont bien adaptés aux soins et à la surveillance de routine des patients.

Nous avons conçu notre système intégratif dynamique pour qu'il soit généralisable dans la plupart des centres de transplantation du monde. Cet objectif reposait sur l'hypothèse suivante : si un système de prédiction dérivé d'un ensemble de données profondément phénotypé fonctionne bien dans des cohortes de validation externes indépendantes, alors il est susceptible d'être généralisable.

Bien que le système ait été développé dans une cohorte de patients suivis de près après la transplantation et profondément phénotypés, ses composants sont couramment évalués dans la plupart des centres de transplantation du monde, ce qui rend le modèle pratique et bien adapté à la pratique clinique de routine. Néanmoins, pour adapter cet outil à des populations de patients sans données histologiques ou immunologiques, ou avec des diagnostics au lieu de la classification de Banff, nous avons également développé une série de systèmes adaptés pour lesquels les performances restaient élevées ; ces systèmes sont disponibles via notre outil en ligne prêt à l'emploi. stratégies fournissent parfois des résultats différents, il existe une certaine corrélation entre elles et l'interprétation reste la même. "Notre système fournit une avancée substantielle dans la prédiction des risques pourtransplantation rénale. Les modèles typiques de prédiction de la survie des allogreffes rénales reposent sur des paramètres évalués à un moment donné ; » cependant, ces modèles n'incluent pas la trajectoire individuelle-patient de la fonction d'allogreffe et ne peuvent pas être intégrés lors du suivi du patient. Seul un modèle de prédiction prenant en compte la trajectoire de la fonction de l'allogreffe peut capter l'évolution de l'état d'un patient et améliorer ses performances de prédiction à chaque évaluation de patient.

À l'aide de notre modèle, nous avons constaté que la combinaison de paramètres histologiques, immunologiques et cliniques avec des mesures répétées de la fonction d'allogreffe fournit des performances de prédiction élevées, avec des prédictions de plus en plus précises à chaque nouvelle mesure d'eGFR et de protéinurie. Ces résultats soutiennent l'idée que la famille des facteurs de risque qui prédisent la survie de l'allogreffe n'est pas seulement des paramètres transversaux, mais également des paramètres dynamiques présents dans la composante longitudinale de la maladie. Par conséquent, en incorporant tous les changements dans la fonction de l'allogreffe, notre système de prédiction dynamique améliore les modèles de prédiction traditionnels et détient une valeur potentielle pour la surveillance et la gestion des patients.

Nous avons constaté que notre système de prédiction surpasse le précédentallogreffe de reinsystèmes de prévision de survie. En particulier, le DISPO offre de meilleures performances de prédiction que l'iBox', un système de prédiction que nous avons précédemment développé et qui a constitué la première étape de la longue construction de DISPO mais qui a été conçu pour les essais cliniques.

Surtout, nous avons constaté que notre nouveau système peut capturer les effets des interventions thérapeutiques sur les changements de survie des allogreffes, ce qui permettrait aux cliniciens de quantifier l'efficacité d'un traitement, améliorant ainsi la gestion du traitement.

Bien que nous ayons constaté que le traitement d'induction n'était pas un prédicteur indépendant de l'échec de l'allogreffe et ne l'avons donc pas inclus dans le modèle final, nous n'avons pas évalué l'hypothèse selon laquelle notre système de prédiction aurait pu saisir les conséquences du traitement d'induction. L'investigation de cette hypothèse nécessiterait une étude complémentaire.

Pris ensemble, ces avantages font de DISPO un nouveau système prometteur pour la prédiction de la survie des allogreffes. DISPO fournit une prédiction précise et détaillée du risque personnalisé d'échec de l'allogreffe, qui peut être continuellement affinée avec des évaluations supplémentaires des patients, et pourrait permettre une détection améliorée et plus précoce d'une maladie traitable. Dans l'ensemble, cela pourrait améliorer ou modifier le jugement pronostique des cliniciens et permettre des décisions cliniques plus rapides et éclairées, ce qui pourrait conduire à de meilleurs résultats pour les patients. Cependant, une étude randomisée spécifiquement conçue pour évaluer l'effet du DISPO sur la prise en charge des patients est nécessaire. Notre étude a plusieurs limites. Premièrement, les facteurs de risque émergents de maladie rénale, tels que ceux basés sur la génétique des donneurs, ne sont pas inclus dans notre modèle. Néanmoins, les bonnes performances du modèle existant utilisant des données pratiques suggèrent que l'ajout de nouveaux éléments de données n'améliorera pas considérablement la prédiction. Deuxièmement, la non-adhésion aux médicaments peut être un facteur de risque important pour la survie de l'allogreffe, bien que les méthodes de mesure de l'adhésion aux médicaments soient souvent défectueuses. " Des informations de haute qualité sur l'adhésion n'étaient pas disponibles pour les cohortes incluses ; cependant, étant donné que DISPO peut être mis à jour plusieurs fois au cours du suivi d'un patient, il peut capturer les conséquences de la non-adhésion, telles que le développement d'anticorps spécifiques au donneur de novo, la réduction de l'eGFR ou les lésions et l'inflammation de l'allogreffe lors de la biopsie. De plus, comme la loi française n'autorise pas l'utilisation de paramètres liés à la race ou à l'ethnicité, nous ne pouvions pas les utiliser dans le développement de la DISPO. Troisièmement, nous ne pouvions pas effectuer une analyse des risques concurrents de décès. Nous avons constaté que cette méthode n'est pas encore implémentée dans les logiciels statistiques pour les modèles conjoints à deux paramètres répétés. Lorsqu'elle sera disponible, celle-ci mériterait une analyse complémentaire. Quatrièmement, un modèle qui intègre également des biopsies répétées et des données immunologiques serait probablement optimal. Cependant, à notre connaissance, en raison de la variabilité du moment auquel les évaluations de l'eGFR, de la protéinurie, de l'histologie et de l'immunologie sont effectuées, aucun modèle ne permet une telle intégration jusqu'à présent. De plus, notre étude n'a pas été spécifiquement conçue pour évaluer la spécificité et les autres effets des anticorps HLA et non-HLA, qui méritent une étude en eux-mêmes. Enfin, bien que les performances de prédiction du DISPO soient élevées, son utilité en pratique clinique reste à déterminer et nécessiterait une mise en œuvre en situation réelle. Pour évaluer l'effet de DISPO dans la pratique clinique, nous prévoyons de mener un essai contrôlé randomisé.

En résumé, nous avons construit et validé un système dynamique et intégratif pour prédire la survie des allogreffes rénales dans des cohortes profondément phénotypées d'Europe et des États-Unis. Amérique du Sud et essais contrôlés randomisés. Les performances de prédiction élevées, la validation à grande échelle et la composante dynamique du système le distinguent des autres modèles de prédiction de la survie rénale et le rendent prometteur pour une utilisation clinique. En intégrant en continu toutes les mesures de la fonction rénale évaluées lors du suivi du patient, ainsi que les paramètres cliniques, histopathologiques et immunologiques, le modèle DISPO pourrait être un outil utile au chevet du patient pour guider les cliniciens dans le suivi et la gestion de routine desgreffes de reindestinataires.

Déclaration d'intérêts

AL détient des parts dans Cibiltech, une société qui développe des logiciels et des solutions rT. C-SC est affilié à Deep Learning in Medicine and Genomics, DNAnexus. Tous les autres auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent. Partage de données

Les données anonymisées au niveau des participants de la cohorte de développement seront mises à disposition sur demande raisonnable. Pour y accéder, veuillez envoyer un e-mail à l'auteur correspondant. Les demandes seront évaluées par les membres du Groupe Paris Transplant. Pour les cohortes de validation, l'accès aux données n'est pas couvert par nos accords de transfert de données. Le code utilisé dans le développement de notre modèle ne sera pas partagé car nous présentons en détail les méthodes, le paramétrage et le développement du modèle, ainsi que les packages R associés. Remerciements

L'étude a été financée par une bourse MSD Avenir (I Transplant). AL a reçu des fonds de l'Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM, ATIP-Avenir 2016). OA a reçu une bourse de la Fondation Bettencourt Schueller.

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