2 résultats

2.1 Comparaison des performances générales et des résultats comportementaux chez les rats de chaque groupe

Les rats du groupe témoin ont montré une activité comportementale et une alimentation normales. Les rats du groupe modèle ont progressivement présenté une réponse lente, une bradykinésie, une fourrure sale et des tremblements des membres et de la tête ; ces manifestations sont devenues plus prononcées avec la durée prolongée du modelage. Par rapport au groupe modèle, les rats de tous les groupes de dose de la formule Bushen Zhichan (BSZCF) et du groupe lévodopa-bensérazide ont montré divers degrés d'amélioration du comportement alimentaire, une atténuation des symptômes de tremblements typiques, une réduction de la fréquence et de l'amplitude des tremblements involontaires des membres et une activité spontanée améliorée. Pendant ce temps, la fourrure des rats est devenue sèche et propre, les améliorations les plus significatives étant observées dans le groupe BSZCF à forte dose et dans le groupe lévodopa-bensérazide. Comme le montre le tableau 1, par rapport au groupe témoin, la latence de mouvement lors du test de grille et la durée du test de poteaux ont été significativement augmentées dans tous les autres groupes (P < 0,05) ; par rapport au groupe modèle, la latence de mouvement dans le test de grille et le test de pôle a augmenté dans le groupe inhibiteur de Nrf2, tandis que les deux indicateurs ont diminué dans le groupe lévodopa-bensérazide et dans tous les groupes de dose de BSZCF (P < 0,05) ; les réductions de la latence de mouvement et du temps de montée sur un poteau dans le groupe BSZCF à dose élevée et dans le groupe lévodopa-bensérazide étaient plus significatives que celles des groupes BSZCF à dose faible et moyenne (P < 0,05) ; il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre le groupe BSZCF à forte dose et le groupe lévodopa-bensérazide (P > 0,05).

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2.2 Comparaison des teneurs en Fe²⁺, GSH, GPX4 et MDA dans la substance noire du mésencéphale chez les rats de chaque groupe

Comme le montre le tableau 2, par rapport au groupe témoin, les teneurs en GSH et GPX4 dans la substance noire du mésencéphale étaient significativement diminuées, tandis que les teneurs en Fe²⁺ et MDA étaient significativement augmentées dans tous les autres groupes (P < 0,05) ; par rapport au groupe modèle, les teneurs en Fe²⁺ et MDA ont augmenté et les teneurs en GPX4 et GSH ont diminué dans le groupe inhibiteur de Nrf2 (P < 0,05), tandis que les teneurs en Fe²⁺ et MDA ont diminué et les teneurs en GSH et GPX4 ont augmenté dans le groupe lévodopa-bensérazide et dans tous les groupes de dose de BSZCF (P < 0,05) ; par rapport aux groupes BSZCF à faible et moyenne dose, les teneurs en Fe²⁺ et MDA ont encore diminué, et les teneurs en GSH et GPX4 ont encore augmenté dans le groupe lévodopa-bensérazide et dans le groupe BSZCF à forte dose (P < 0,05) ; il n'y avait pas de différence statistiquement significative dans tous les indicateurs entre le groupe lévodopa-bensérazide et le groupe BSZCF à dose élevée (P > 0,05).

2.3 Comparaison des niveaux de protéines Nrf2, SLC7A11 et GPX4 dans la substance noire du mésencéphale chez les rats de chaque groupe

Comme le montre le tableau 3, par rapport au groupe témoin, les taux de protéines Nrf2, SLC7A11 et GPX4 dans la substance noire du mésencéphale étaient significativement diminués dans tous les autres groupes (P < 0,05) ; par rapport au groupe modèle, les taux de protéines de Nrf2, SLC7A11 et GPX4 ont encore diminué dans le groupe inhibiteur de Nrf2, alors qu'ils ont augmenté dans le groupe lévodopa-bensérazide et dans tous les groupes de dose de BSZCF (P < 0,05) ; les taux de protéines Nrf2, SLC7A11 et GPX4 dans le groupe lévodopa-bensérazide et dans le groupe BSZCF à dose élevée étaient significativement plus élevés que ceux des groupes BSZCF à dose faible et moyenne (P < 0,05) ; il n'y avait pas de différence statistiquement significative dans ces taux de protéines entre le groupe lévodopa-bensérazide et le groupe BSZCF à dose élevée (P > 0,05). Les images d'électrophorèse des protéines Nrf2, SLC7A11 et GPX4 dans la substance noire du mésencéphale des rats de chaque groupe sont présentées à la figure 1.

2.4 Comparaison des niveaux de ROS et de l’expression de l’ARNm de Nrf2 dans la substance noire du mésencéphale chez les rats de chaque groupe

Comme le montre le tableau 4, par rapport au groupe témoin, le niveau de ROS était significativement augmenté et l'expression de l'ARNm de Nrf2 était significativement diminuée dans la substance noire du mésencéphale de tous les autres groupes (P <0,05); par rapport au groupe modèle, le niveau de ROS a augmenté et l'expression de l'ARNm de Nrf2 a été diminuée dans le groupe inhibiteur de Nrf2, tandis que le niveau de ROS a été diminué et l'expression de l'ARNm de Nrf2 a été augmentée dans le groupe lévodopa-bensérazide et dans tous les groupes de dose de BSZCF (P < 0,05) ; par rapport aux groupes BSZCF à faible et moyenne dose, le taux de ROS a encore diminué et l'expression de l'ARNm de Nrf2 a encore augmenté dans le groupe lévodopa-bensérazide et dans le groupe BSZCF à forte dose (P < 0,05) ; il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre le groupe lévodopa-bensérazide et le groupe BSZCF à forte dose (P > 0,05).

3 Discussion

En tant que maladie neurodégénérative complexe, la pathogenèse de la MP est étroitement liée à la régulation de la ferroptose (15). Des études cliniques ont montré que le cerveau des patients parkinsoniens présente une accumulation significative de fer, principalement concentrée dans la substance noire pars compacta [16]. Dans un modèle singe de MP, l'intervention avec le clioquinol (CQ), qui exerce des effets rédox-silencieux sur Fe²⁺, a réduit de manière significative l'accumulation de fer et la peroxydation lipidique dans la substance noire (17). L'inhibition de la ferroptose peut atténuer efficacement les dommages neuronaux dans la MP. Le mécanisme de la ferroptose implique une peroxydation lipidique et une accumulation de Fe²⁺ ; La surcharge en Fe²⁺ peut générer des ROS via la réaction de Fenton, et les ROS médient la peroxydation lipidique pour produire du MDA, conduisant finalement à la ferroptose des cellules nerveuses [18-19]. Le MDA est un produit majeur de la peroxydation lipidique, marquant le stress oxydatif intracellulaire et servant de biomarqueur de la ferroptose (20). GPX4 est une enzyme antioxydante clé qui, avec la participation du GSH, réduit les peroxydes lipidiques toxiques en alcools lipidiques non toxiques et élimine les ROS lipidiques intracellulaires, empêchant ainsi la production de peroxydes lipidiques induite par les ROS et inhibant la ferroptose (21-22). De plus, des études [23] ont montré que dans les modèles de cellules PD, augmenter l'expression de Nrf2 et GPX4 peut favoriser la synthèse du GSH, réduire la production de ROS et l'accumulation de Fe²⁺, inhibant ainsi la ferroptose des neurones PD. SLC7A11 est une protéine oncogène importante qui joue un rôle crucial dans la défense contre le stress oxydatif et la ferroptose (24). En tant que sous-unité clé du système antiporteur cystine/glutamate (Système Xc⁻), SLC7A11 est responsable du transport de la glutamine dans les cellules, où elle est convertie en cystéine pour la synthèse du GSH (25). Lorsque le système antiporteur cystine/glutamate est inhibé par des composés, la synthèse du GSH est bloquée, empêchant GPX4 d'utiliser le GSH pour réduire les peroxydes lipidiques et déclenchant la ferroptose (26). GPX4 et GSH sont tous deux des inhibiteurs endogènes de la ferroptose, et la voie de signalisation SLC7A11/GSH/GPX4, en tant que l'une des principales voies de régulation de la ferroptose, exerce d'importants effets antioxydants (27-28).

Nrf2, en tant que régulateur majeur des réponses antioxydantes cellulaires, est impliqué dans les réactions antioxydantes et anti-inflammatoires cellulaires. L'inhibition de l'expression de Nrf2 peut augmenter les niveaux de peroxydation lipidique et la formation de ROS, favorisant la ferroptose cellulaire (29), tandis que l'activation de Nrf2 peut inhiber de manière significative la peroxydation lipidique dépendante de GPX4 et réduire la production de MDA et de ROS lipidiques (30). Des études [31] ont montré que l'activation de l'expression de Nrf2 peut atténuer la perte de neurones dopaminergiques et les déficits moteurs induits par la 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP) chez les rats PD, inhibant ainsi la ferroptose neuronale. Par conséquent, un groupe d’inhibiteurs de Nrf2 a été créé dans cette étude pour comparer les changements dans les indicateurs comportementaux et liés à la ferroptose chez les rats PD après une régulation ciblée de l’expression de Nrf2.

En médecine traditionnelle chinoise (MTC), la MP appartient à la catégorie du « syndrome des tremblements ». Elle résulte souvent d'une maladie prolongée, d'un mauvais entretien de la santé conduisant à une consommation progressive d'essence rénale, ou d'une insuffisance rénale et d'une insuffisance d'essence due au vieillissement. De plus, comme le foie et les reins partagent la même origine (homologie foie-rein), cela aboutit finalement à une insuffisance foie-rein. Lorsque l'eau ne parvient pas à nourrir le bois (l'eau ne parvient pas à nourrir le bois), le vent-yang se déplace vers le haut et le vent interne apparaît secrètement, entraînant une perte de contrôle sur les méridiens et les membres, provoquant ainsi la maladie. En résumant les expériences antérieures et en combinant la recherche moderne, l'équipe de recherche estime que la cause profonde de cette maladie réside dans le foie et les reins, et que l'insuffisance hépatique-rénale en est la pathogénie clé. La décoction de Guilu Erxian est une formule classique pour traiter la carence en yuan des reins et l'insuffisance d'essence, de sang, de yin et de yang, avec de puissants effets antioxydants et anti-âge [32] ; Dadingfeng Zhu peut également protéger les neurones et restaurer la fonction des cellules nerveuses [33]. La formule Bushen Zhichan est modifiée à partir de la décoction Guilu Erxian combinée avec Dadingfeng Zhu. D'une part, la formule hérite des effets de la décoction Guilu Erxian pour tonifier les reins et le yang, nourrir l'essence et la moelle ; d'autre part, basé sur le concept de formule de Dadingfeng Zhu consistant à nourrir le vrai yin et à astringer le yang flottant pour calmer le vent interne, il obtient l'effet de calmer le vent déficient en restaurant le fluide yin et en nourrissant les méridiens. Pendant ce temps, la formule est combinée avec Fructus Corni, Rhizoma Polygonati etCistanche désertiquepour nourrir l'essence et le sang du foie et des reins, et associé à Rhizoma Gastrodiae et Ramulus Uncariae Cum Uncis pour calmer le vent interne et soulager les spasmes et les tremblements. Combinées, ces herbes exercent les effets de nourrir le foie et les reins, de reconstituer l'essence, de calmer le vent, d'arrêter les tremblements et de draguer les collatéraux.

Notamment,Cistanche désertique(30 g), un composant essentiel du BSZCF, est une herbe tonique bien connue en MTC, vénérée sous le nom de « Ginseng du désert » et enregistrée comme matière médicinale nourrissante de première qualité depuis plus de 2 000 ans. Ses propriétés nourrissantes pour les reins sont bien documentées : il est riche en ingrédients actifs tels que l'échinacoside, le verbascoside et les flavonoïdes, qui inhibent l'apoptose des cellules rénales, favorisent la prolifération des cellules rénales et exercent de puissants effets antioxydants - des propriétés qui soutiennent directement l'efficacité de la formule pour reconstituer l'essence du foie et des reins. (https://www.xjcistanche.com/cistanche-extract-product/cistanche-for-nourishing-kidney.html). Des études modernes ont en outre confirmé queCistancheespèces (en particulierCistanche tubuleuse, qui possède la teneur la plus élevée en composants actifs clés) peut renforcer l'immunité, résister à la fatigue et protéger contre le stress oxydatif, ce qui peut tous contribuer aux effets neuroprotecteurs du BSZCF dans la MP en régulant de manière synergique la ferroptose et la voie Nrf2/SLC7A11/GSH/GPX4.

Des études antérieures [2, 34-35] ont confirmé que la formule Bushen Zhichan peut atténuer efficacement les réponses inflammatoires cérébrales et protéger les neurones dopaminergiques (DA) chez les rats PD. Les comprimés de lévodopa-bensérazide sont des médicaments couramment utilisés pour le traitement de la MP avec une efficacité clinique certaine, servant de traitement standard pour la MP [36] ; par conséquent, ce médicament a été défini comme contrôle positif dans cette expérience.

Les résultats de cette étude ont montré que par rapport au groupe modèle, les conditions générales (telles que le comportement alimentaire, la fréquence des tremblements et l'état du pelage) et les performances comportementales des rats dans tous les groupes de dose de BSZCF et du groupe lévodopa-bensérazide ont été améliorées. Parmi eux, le groupe BSZCF à dose élevée et le groupe lévodopa-bensérazide ont montré de meilleures améliorations que les groupes BSZCF à dose faible et moyenne, sans différence significative entre le groupe BSZCF à dose élevée et le groupe lévodopa-bensérazide. Par rapport aux rats normaux, les rats modèles PD présentaient une teneur réduite en GPX4 et GSH et une teneur accrue en Fe²⁺, MDA et ROS dans la substance noire du mésencéphale, indiquant la présence d'une ferroptose et de dommages oxydatifs lipidiques chez les rats modèles PD. Pendant ce temps, l'inhibition ciblée de l'expression de Nrf2 avec l'inhibiteur ML385 a entraîné de nouvelles diminutions des contenus de GPX4 et GSH, et des niveaux de protéines de SLC7A11 et GPX4, ainsi que des augmentations des contenus de Fe²⁺, MDA et ROS dans la substance noire du mésencéphale par rapport au groupe modèle. Cela suggère que Nrf2 peut réguler l'expression de l'axe SLC7A11/GSH/GPX4 et que l'inhibition de l'expression de Nrf2 exacerbe la ferroptose et les dommages oxydatifs lipidiques. Après une intervention avec des doses faibles, moyennes et élevées de BSZCF et de lévodopa-bensérazide, l'expression de l'ARNm de Nrf2 et les niveaux de protéines de SLC7A11 et GPX4 dans la substance noire du mésencéphale des rats PD ont augmenté, la teneur en GSH a augmenté et les teneurs en Fe²⁺, ROS et MDA ont été diminuées. Parmi eux, le groupe BSZCF à dose élevée a montré des améliorations comparables à celles du groupe lévodopa-bensérazide, qui étaient supérieures aux groupes BSZCF à doses faibles et moyennes. Ces résultats suggèrent que la formule Bushen Zhichan peut atténuer les réponses au stress oxydatif et inhiber dans une certaine mesure la ferroptose neuronale. Il peut favoriser la synthèse de GPX4 en augmentant la stabilité de SLC7A11, améliorer l'expression du GSH et réduire les niveaux de Fe²⁺, de ROS et de MDA, inhibant ainsi le processus de ferroptose des cellules neuronales PD, avec le meilleur effet à la dose élevée. Son mécanisme pourrait impliquer d'améliorer l'expression de Nrf2 pour activer la voie de signalisation SLC7A11/GSH/GPX4 en aval, inhibant ainsi le processus de ferroptose des neurones PD.

En conclusion, la formule Bushen Zhichan peut améliorer les symptômes moteurs et inhiber la ferroptose des neurones de la substance noire du mésencéphale chez les rats PD. Le mécanisme peut consister à activer l'expression de Nrf2, à réguler positivement la voie SLC7A11/GSH/GPX4 et à éliminer efficacement le Fe²⁺ et les peroxydes lipidiques accumulés dans les cellules, inhibant ainsi la ferroptose neuronale et protégeant les neurones DA. Cette étude fournit une certaine base scientifique et un soutien théorique pour explorer le traitement de la MP avec la formule Bushen Zhichan. Étant donné que le mécanisme par lequel la formule Bushen Zhichan inhibe la ferroptose neuronale chez les rats PD est relativement complexe, les études futures devront peut-être combiner le séquençage unicellulaire, l'édition de gènes et d'autres techniques pour révéler systématiquement son mécanisme de régulation.

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