Effets des glycosides totaux Cistanche sur le stress oxydatif dans la maladie d'Alzheimer

Abstrait:Le stress oxydatif est une composante précoce et persistante de la pathologie de la maladie d'Alzheimer (MA). La peroxydation lipidique, la carbonylation des protéines et l'oxydation des acides nucléiques se produisent avant ou en parallèle avec le dépôt amyloïde et l'hyperphosphorylation de la protéine tau.

Bienfaits de Cistanche tubulosa : Anti-Alzheimermaladie

Les glycosides totaux de Cistanche sont la fraction totale des glycosides phényléthanoïdes extraits des tiges succulentes des espèces de Cistanche ; parmi eux, Cistanche tubulosa (Schenk) Wight contient beaucoup plus d'échinacoside que les espèces apparentées et constitue la principale matière première des préparations concernées. Cette revue recherche et évalue la littérature selon quatre frontières simultanées : espèce, préparation, maladie et critère d'évaluation. En septembre 2026, aucune étude clinique n'a été identifiée qui recrute simultanément des patients atteints de MA, utilise les glycosides totaux de Cistanche comme intervention et rapporte des paramètres de stress oxydatif tels que la superoxyde dismutase, le malondialdéhyde, la glutathion peroxydase, la capacité antioxydante totale ou la 8-hydroxy-2-désoxyguanosine. Les trois études humaines les plus proches manquent chacune d’une dimension. Une étude ouverte de dix-huit patients portant sur Memoregain dans la MA modérée sur une période de quarante-huit semaines, dans laquelle le score du mini-examen de l'état mental est passé de 14,78 plus ou moins 2,51 à 14,06 plus ou moins 4,26, n'incluait aucune mesure du stress oxydatif. Un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, portant sur une combinaison d'extraits de Cistanche tubulosa et de Ginkgo biloba, a rapporté à la place une protéine tau totale et plusieurs épitopes tau phosphorylés. Une étude de phase II sur les capsules Congrong Zonggan dans la démence vasculaire impliquant 231 participants n'a pas indiqué la source botanique et a abordé une indication différente. Au niveau préclinique, les glycosides totaux ont augmenté l'activité sérique de la superoxyde dismutase et de la glutathion peroxydase et ont diminué le malondialdéhyde chez les rats ayant reçu de l'amyloïde bêta 1-42 par voie intracérébroventriculaire ; une étude utilisant explicitement l'extrait de Cistanche tubulosa chez des souris vieillissantes induites par le D-galactose a rapporté que le malondialdéhyde cérébral a chuté de 41,68 pour cent et que la superoxyde dismutase cérébrale a atteint 1,14 fois la valeur du modèle dans le groupe à dose élevée ; et l'étude avec les espèces les plus rigoureusement définies, utilisant des souris APP/PS1 à 100, 200 et 400 mg par kg par jour pendant soixante jours, a démontré une amélioration cognitive et une réduction de la charge amyloïde, mais n'a pas mesuré les paramètres oxydatifs classiques, pointant plutôt vers un microbiote intestinal, un métabolisme des acides gras et un axe de neuroinflammation. La conclusion est que le potentiel antioxydant des glycosides totaux de Cistanche est plausible sur le plan chimique et préclinique, mais la proposition selon laquelle il a été démontré qu'ils réduisent le stress oxydatif chez les patients atteints de MA n'est pas établie. La prochaine étape consiste à fermer la chaîne de preuves avec des préparations traçables par lots, des critères d'évaluation centraux et périphériques combinés et des essais contrôlés randomisés pré-enregistrés.

Mots-clés: Cistanche glycosides totaux ; Cistanche tubuleuse; maladie d'Alzheimer; stress oxydatif ; la superoxyde dismutase; le malondialdéhyde; Nrf2/HO-1 ; essai contrôlé randomisé ; manque de preuves

Le glycoside de phényléthanol est le principal composant actif de Cistanche tubulosa

1. Introduction : une question clinique qu’il faut décomposer précisément

1.1 La place du stress oxydatif dans la pathologie de la MA

La pathologie principale de la maladie d'Alzheimer comprend le dépôt de bêta-amyloïde pour former des plaques séniles, l'hyperphosphorylation de la protéine tau pour former des enchevêtrements neurofibrillaires, la perte synaptique et la mort neuronale. Le stress oxydatif n’est ni un spectateur ni l’unique moteur de cette cascade ; c'est un amplificateur qui fonctionne partout. Le tissu cérébral consomme beaucoup d’oxygène, est riche en acides gras polyinsaturés, possède des défenses antioxydantes relativement faibles et contient des quantités appréciables de métaux de transition tels que le fer et le cuivre, ce qui le rend particulièrement vulnérable aux espèces réactives de l’oxygène.

Les bêta-oligomères amyloïdes peuvent induire la génération d’espèces réactives de l’oxygène au niveau de la membrane mitochondriale, inhiber les complexes de la chaîne respiratoire et abaisser le potentiel membranaire. Dans le sens inverse, les produits de peroxydation lipidique 4-hydroxynonénal et malondialdéhyde favorisent l'agrégation bêta-amyloïde et la phosphorylation de la protéine tau, formant une boucle de rétroaction positive. Des marqueurs de l’oxydation des acides nucléiques et des protéines, tels que la 8-hydroxy-2-désoxyguanosine et les protéines carbonyles, ont également été signalés à plusieurs reprises dans les tissus cérébraux et les échantillons périphériques de patients atteints de MA. Pour cette raison, l’intervention antioxydante a longtemps été considérée comme une stratégie thérapeutique potentielle.

Cistanche prévient la maladie d'Alzheimer

Il faut toutefois reconnaître que la validité de l’hypothèse antioxydante ne signifie pas qu’un agent antioxydant produira un changement cliniquement mesurable chez l’homme. La biodisponibilité orale, la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique, la concentration non liée dans le tissu cible, le moment de l'intervention et la durée du traitement déterminent ensemble si une molécule antioxydante en chimie modifie véritablement l'état redox du cerveau chez un patient atteint de MA.

1.2 Que sont les glycosides totaux de Cistanche

Les glycosides totaux de cistanche sont la fraction totale extraite des tiges succulentes des espèces de cistanche dans laquelle prédominent les glycosides phényléthanoïdes. Les constituants représentatifs comprennent l'échinacoside, le verbascoside (également appelé acteoside), l'isoacteoside et les tubulosides. La Pharmacopée chinoise utilise l'échinacoside et le verbascoside comme composés marqueurs pour l'identification et le dosage de Cistanches Herba, exigeant une teneur combinée d'au moins 1,5 pour cent pour Cistanche tubulosa et d'au moins 0,30 pour cent pour Cistanche deserticola, calculée sur la base séchée.

Principaux constituants chimiques de Cistanche tubulosa

Les gélules de Congrong Zonggan, un médicament breveté chinois dont la principale fraction active est constituée de glycosides totaux, sont déjà commercialisées, l'indication initiale étant la démence vasculaire légère à modérée du type de déficit médullaire. En 2022, la société a obtenu l'autorisation d'ajouter une indication et de mener des essais cliniques chez des patients atteints de démence légère à modérée due à la maladie d'Alzheimer correspondant au même schéma traditionnel, et l'essai de phase II correspondant a recruté son premier participant en avril 2025. Par ailleurs, des capsules de glycosides Cistanche tubulosa (Memoregain) ont été étudiées en dehors de la Chine continentale chez des patients atteints de MA.

1.3 Définir la question abordée ici

La question abordée par cette revue peut être formulée en une phrase : chez les patients répondant aux critères diagnostiques de la maladie d'Alzheimer, lorsque les glycosides totaux de Cistanche constituent la principale intervention, les marqueurs liés au stress oxydatif sont-ils modifiés, dans quelle mesure et avec quelle force de preuve ?

Cette définition contient quatre dimensions indispensables : l'espèce, c'est-à-dire si le matériau est Cistanche tubulosa ; préparation, c'est-à-dire glycosides totaux plutôt qu'une combinaison ou un seul composé ; maladie, c'est-à-dire MA plutôt qu'une démence vasculaire ou un léger déficit cognitif ; et le point final, c’est-à-dire les marqueurs du stress oxydatif plutôt que les seules échelles cognitives. Si une dimension manque, l’étude ne peut pas être considérée comme une réponse directe à la question.

2. Limites des preuves et stratégie de recherche

2.1 La détermination botanique ne peut être déduite de l’histoire du développement

Le terme glycosides totaux de Cistanche est souvent utilisé dans la littérature chinoise sans préciser l'espèce végétale. Étant donné que la pharmacopée chinoise répertorie à la fois Cistanche deserticola et Cistanche tubulosa sous Cistanches Herba, et parce que leurs empreintes chimiques et leurs ratios de glycosides diffèrent, les études qui n'indiquent pas l'espèce ne peuvent pas être considérées comme faisant référence à C. tubulosa. Cet examen applique une détermination à trois niveaux.

Tableau 1. Niveaux de détermination botanique et comment chacun est traité

Niveau	Condition	Manipulation dans cette revue
C. tubulosa confirmé	Le document indique Cistanche tubulosa ou donne le nom latin complet	Éligible à l’inclusion dans la chaîne de preuves de C. tubulosa
Source botanique non indiquée	Seuls les glycosides totaux de Cistanche, Congrong Zonggan ou Cistanche sont écrits, sans espèce ni nom latin.	Traité séparément et étiqueté comme source non indiquée ; on ne suppose pas qu'il s'agisse de C. tubulosa
Source éventuellement mixte	Un nom de médicament générique de la pharmacopée est utilisé sans distinguer les espèces	L'incertitude sur la source est signalée explicitement ; pas d'extrapolation quantitative

Cette limite n’est pas une exigence pédante. Le comportement pharmacologique de l'échinacoside peut être influencé par les constituants co-extraits dans différentes matrices d'extrait, tandis que les processus de résine macroporeuse, les solvants et la variation des lots modifient davantage l'exposition in vivo. Par conséquent, même lorsque la documentation de développement d'une préparation pointe vers C. tubulosa, un historique de développement ne peut pas remplacer une déclaration de matériaux dans la publication originale.

Extrait de Cistanche tubuleuse

2.2 Détermination du point final : quels marqueurs comptent comme stress oxydatif

Les paramètres du stress oxydatif sont limités ici aux marqueurs qui reflètent directement l’état redox ou les dommages oxydatifs : les enzymes antioxydantes, notamment la superoxyde dismutase, la glutathion peroxydase et la catalase ; capacité antioxydante totale ; les produits de peroxydation lipidique, notamment le malondialdéhyde, le 4-hydroxynonénal et le 8-isoprostane F2alpha ; des marqueurs d'oxydation d'acide nucléique tels que la 8-hydroxy-2-désoxyguanosine ; des marqueurs d'oxydation de protéines tels que des protéines carbonyles ; et les espèces réactives de l'oxygène ou la paire rédox glutathion.

Les marqueurs indirects ou en amont sont exclus. La protéine tau totale, la protéine tau phosphorylée, les cytokines inflammatoires et le rapport amyloïde bêta 42 à 40 sont des marqueurs de la pathologie de la MA et de la neuroinflammation ; bien qu’ils recoupent le stress oxydatif, ils ne peuvent pas se substituer aux paramètres redox. De même, des échelles telles que le mini-examen de l'état mental, l'évaluation cognitive de Montréal, la sous-échelle cognitive de l'échelle d'évaluation de la maladie d'Alzheimer et les activités de la vie quotidienne sont des résultats cliniques, et l'amélioration d'une échelle ne peut pas être inversée pour déduire une amélioration du stress oxydatif.

2.3 Couverture de la recherche

Les recherches ont porté sur les bases de données de revues chinoises et leurs miroirs accessibles, PubMed, Europe PMC, ClinicalTrials.gov et le registre chinois des essais cliniques. Les combinaisons de termes de recherche comprenaient les glycosides totaux de Cistanche, Congrong Zonggan, Cistanche tubulosa et des termes apparentés croisés avec la maladie d'Alzheimer ou la démence sénile et avec le stress oxydatif, la superoxyde dismutase, le malondialdéhyde, la glutathion peroxydase et la 8-hydroxy-2-désoxyguanosine, ainsi que les combinaisons anglaises correspondantes de glycosides totaux de Cistanche, Congrong Zonggan, Memoregain et Cistanche. tubulosa glycosides avec des paramètres d'Alzheimer et de stress oxydatif.

3. Preuve clinique directe : la recherche renvoie un ensemble vide

Aucune étude clinique n'a été identifiée satisfaisant simultanément aux trois conditions des patients atteints de MA, de l'intervention avec les glycosides totaux de Cistanche et de la mesure des paramètres de stress oxydatif. Ce résultat négatif doit lui-même faire partie de la conclusion et doit être énoncé avec précision : cela signifie que dans la littérature et les informations des registres actuellement accessibles, aucune chaîne de preuves humaines quantitatives directes ne peut être construite. Cela ne prouve pas que de telles études n’ont jamais été menées, et cela ne peut certainement pas être inversé pour prouver que l’intervention est inefficace.

Tableau 2. Matrice de recherche de preuves directes

Cible de recherche	Résultat de la recherche	Conclusion appuyée	Conclusion non étayée
Glycosides totaux de C. tubulosa dans la MA avec mesure de SOD, MDA ou GSH-Px	Aucune étude ne remplissant toutes les conditions identifiées	Les preuves directes sont actuellement un ensemble vide	Je ne peux pas affirmer qu'il n'en existe pas de façon permanente dans toutes les langues
ClinicalTrials.gov et le registre chinois des essais cliniques	Aucun enregistrement d'essai cible vérifiable avec des résultats identifiés	Aucune chaîne registre-résultats n'est actuellement disponible	Impossible d'exclure les études non enregistrées ou les études sans résultats téléchargés
Étude Memoregain portant sur dix-huit patients dans la MA	Texte intégral trouvé, mais aucun critère d'évaluation du stress oxydatif n'a été défini	Ne peut pas être utilisé pour calculer l’ampleur de l’effet antioxydant	Les valeurs SOD ou MDA ne doivent pas être fournies rétroactivement
Essai mené auprès d'une centaine de participants sur la combinaison C. tubulosa et Ginkgo biloba	Texte intégral trouvé, mais les participants étaient des personnes à risque et le critère d'évaluation cible était absent	Utilisable uniquement comme référence clinique indirecte	Ne peut pas être traité comme une preuve de glycosides totaux en monothérapie dans la MA

Si des essais pré-enregistrés apparaissent à l'avenir, le jugement doit reposer sur le critère d'évaluation principal, le calcul de la taille de l'échantillon et les ensembles d'analyses complets spécifiés dans le protocole pré-enregistré, plutôt que sur les résumés de conférences, les reportages ou les annonces de l'entreprise. L'autorisation réglementaire de mener des essais et la validation clinique comportent différentes étapes : l'approbation de la réalisation d'un essai dans la MA ne constitue pas une preuve d'efficacité dans la MA.

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4. Les quatre études humaines les plus proches et leurs lacunes

4.1 Étude ouverte Memoregain portant sur dix-huit patients : population la plus proche, critère d'évaluation manquant

Il s'agit de la seule étude identifiée avec un texte intégral vérifiable dans laquelle les glycosides totaux de Cistanche tubulosa ont été administrés à des patients atteints de MA. Il a utilisé une conception ouverte, non contrôlée par placebo, à un seul bras et a recruté des patients atteints de MA modérée répondant aux critères diagnostiques du NINCDS-ADRDA, avec des critères d'entrée d'un score au mini-examen de l'état mental compris entre 10 et 18, un score ischémique de Hachinski inférieur à 7 et aucun antécédent d'accident vasculaire cérébral, âgés de 55 à 80 ans. Dix-huit participants ont complété quarante-huit semaines d'observation. L'intervention était Memoregain, chaque capsule contenant 300 mg de glycosides de C. tubulosa, à raison de deux capsules trois fois par jour.

Le score du mini-examen de l’état mental était de 14,78 plus ou moins 2,51 au départ et de 14,06 plus ou moins 4,26 à la fin de l’étude. Le changement dans la sous-échelle cognitive de l’échelle d’évaluation de la maladie d’Alzheimer sur 48 semaines n’était pas statistiquement significatif ; le score s'est amélioré chez dix patients, s'est détérioré chez sept patients et est resté inchangé chez un. Les scores pour les activités de la vie quotidienne et l’échelle Clinical Global Impression n’ont montré aucune différence significative par rapport à la ligne de base. Tous les effets indésirables étaient légers. Les auteurs ont conclu prudemment que les patients ne présentaient aucune aggravation évidente de leur fonction cognitive, de leur capacité à vivre de manière indépendante ou de leur état général et qu'ils restaient stables tout au long du traitement, ce qui suggère un potentiel comme option de traitement pour la MA légère à modérée, tout en notant explicitement que des essais plus vastes sont nécessaires pour confirmer.

supplément cistanche

La lacune critique réside dans le point final. Les échelles cognitives et fonctionnelles étaient les principales observations ; l'article ne répertorie aucun protocole d'analyse du stress oxydatif et ne fournit aucun moyen, écart type ou valeur P pour la superoxyde dismutase, le malondialdéhyde ou la glutathion peroxydase. L’ampleur de l’effet antioxydant ne peut donc pas être calculée et la stabilité du score du mini-examen de l’état mental ne peut pas être utilisée pour déduire une amélioration du stress oxydatif. La conception ouverte à un seul bras signifie en outre que les fluctuations naturelles, les attentes de l'observateur, les changements dans l'environnement de soins et les erreurs de mesure ne peuvent être exclus.

4.2 L'essai combiné de cent participants : méthodes les plus efficaces, triple compensation

Un essai randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo a recruté cent participants chinois d'âge moyen et âgés pendant quatre-vingt-dix jours, avec deux comprimés par jour, chaque paire de comprimés fournissant 72 mg d'échinacoside et 27 mg de glycosides de flavonol. Les échelles cognitives se sont améliorées de manière significative ; parmi les biomarqueurs sanguins, la protéine tau totale, pT181, pS199, pT231, pS396 et la thyréostimuline ont diminué de manière significative, tandis que la triiodothyronine et la triiodothyronine libre ont augmenté de manière significative. Aucun événement indésirable lié au traitement n’a été signalé.

Bien que méthodologiquement plus solide que l'étude ouverte, cet essai comporte trois avantages par rapport à la présente question. Le premier concerne la population : les participants étaient des personnes d'âge moyen et âgées présentant un risque de maladie neurodégénérative avec des bases cognitives relativement élevées, et non des patients répondant aux critères diagnostiques de la démence MA. La deuxième est l'intervention : le produit évalué était une combinaison de Cistanche tubulosa et de Ginkgo biloba, et le Ginkgo a une activité pharmacologique indépendante, de sorte que les effets ne peuvent pas être attribués uniquement aux glycosides totaux. Le troisième est le critère d'évaluation : les épitopes tau phosphorylés et les hormones thyroïdiennes signalés sont des marqueurs pathologiques et endocriniens plutôt que des critères d'évaluation du stress oxydatif, et aucune valeur pour la superoxyde dismutase, le malondialdéhyde, la glutathion peroxydase, la capacité antioxydante totale, le 8-isoprostane F2alpha ou la 8-hydroxy-2-désoxyguanosine n'a été rapportée.

Expérience Cistanche tubulosa

4.3 Cistanche tubuleusegélulesL'étude de phase II sur la démence vasculaire : contexte historique d'enregistrement, double contrainte

Une étude de phase II a utilisé un plan multicentrique randomisé, en double aveugle, à double placebo, contrôlé en parallèle et avec traitement positif pour observer 231 patients atteints de démence vasculaire légère à modérée du type de déficit médullaire, dont 116 ont reçuCistanche tubuleusegélules et 115 comprimés d'hydergine, évaluant l'état cognitif par le mini-examen de l'état mental, la capacité comportementale par l'échelle comportementale bénie, les activités de la vie quotidienne et les scores du syndrome de médecine traditionnelle chinoise. L'amélioration marquée et les taux efficaces totaux étaient de 33,62 et 75,00 pour cent pour l'état cognitif dans le groupe de traitement contre 25,22 et 71,30 pour cent dans le groupe témoin ; 5,17 et 65,52 pour cent contre 0,87 et 53,04 pour cent pour la capacité comportementale ; 1,72 et 50,00 pour cent contre 0 et 39,13 pour cent pour les activités de la vie quotidienne ; et 21,55 et 83,62 pour cent contre 13,04 et 69,57 pour cent pour la réponse au syndrome. La comparaison entre les groupes a indiqué que les capsules étaient similaires au médicament témoin pour l'état cognitif et les activités de la vie quotidienne et supérieures pour la capacité comportementale et la réponse au syndrome, sans effet évident sur les indicateurs de sécurité et sans événements indésirables graves au cours de l'essai.

Gélules de cistanche tubuleuse

Deux contraintes limitent la pertinence de cette étude. Premièrement, le résumé original n’indique pas la source botanique, il doit donc être étiqueté comme source non indiquée selon les règles adoptées ici. Deuxièmement, l’indication est la démence vasculaire, dont la base pathologique est une maladie cérébrovasculaire et une lésion ischémique plutôt que la pathologie amyloïde et tau de la MA, de sorte que l’extrapolation des indications croisées nécessite des preuves indépendantes à l’appui. De plus, le résumé récupéré ne répertorie aucun marqueur de stress oxydatif.

Un autre dossier récupéré décrit une étude contrôlée randomisée en double aveugle qui a recruté quatre cents patients âgés de cinquante ans ou plus atteints de MA ou de démence vasculaire, assignés au hasard aux capsules de Congrong Zonggan ou à un placebo pendant vingt-deux semaines, dans laquelle le groupe de traitement s'est amélioré d'une moyenne de 3,2 points au test SKT tandis que le groupe placebo s'est détérioré en moyenne de 1,3 points, avec des résultats secondaires, y compris l'inventaire neuropsychiatrique et les activités de la vie quotidienne, également significativement meilleurs que le placebo. Cet enregistrement provient de documents de conférence et de résumés ; son texte intégral et sa base numérique détaillée n'ont pas pu être vérifiés, et aucun marqueur de stress oxydatif n'y a été identifié, il est donc répertorié uniquement comme piste de fond et n'est pas cité quantitativement.

4.4 L'essai de phase II en cours pour l'indication MA : à surveiller, résultats en attente

Les capsules Congrong Zonggan (numéro d'approbation Guo Yao Zhun Zi Z20143012, classe de médecine traditionnelle chinoise 2.3) portaient à l'origine l'indication d'une démence vasculaire légère à modérée du type de déficit médullaire. En 2022, le produit a reçu l'autorisation de mener des essais cliniques pour une indication supplémentaire, à savoir l'amélioration symptomatique chez les patients atteints de démence légère à modérée due à la maladie d'Alzheimer correspondant au déficit médullaire, sous le numéro d'acceptation CXZL2200011. Les informations accessibles au public indiquent que le premier participant à l'essai de phase II pour la MA légère à modérée a signé son consentement éclairé le 14 avril 2025, avec 136 participants prévus, et que l'essai évalue principalement le changement dans la sous-échelle cognitive à onze éléments de l'échelle d'évaluation de la maladie d'Alzheimer et les événements indésirables sur une période allant d'avant le traitement à vingt-quatre semaines après le traitement.

Une cistanche vivant dans le désert prévient la maladie d'Alzheimer

Ce procès mérite une attention continue, avec deux mises en garde. Premièrement, le critère d’évaluation principal divulgué publiquement est une échelle cognitive, et aucun marqueur de stress oxydatif n’a été divulgué comme critère d’évaluation principal. Deuxièmement, l’essai est en cours, donc toute déclaration sur l’efficacité est prématurée. L'enregistrement et le lancement d'un essai indiquent uniquement que l'indication est entrée en phase de validation ; ils ne constituent pas une preuve d'efficacité.

Tableau 3. Éléments clés et lacunes des quatre études humaines les plus proches

Étude	Population et conception	Échantillon	Intervention	Écart par rapport à la question actuelle
Memoregain (Guo et al., 2013)	AD modérée ; ouvert, sans placebo, à un seul groupe	18 finissants	300 mg par capsule, deux capsules trois fois par jour pendant 48 semaines	Aucun critère d’évaluation du stress oxydatif ; très petit échantillon ; aucun contrôle
C. tubulosa plus Ginkgo biloba (Chen et al., 2024)	Personnes d'âge moyen et âgées exposées à un risque de maladie neurodégénérative ; randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo	100 participants	Échinacoside 72 mg plus glycosides de flavonol 27 mg par jour pendant 90 jours	Pas les patients atteints de MA ; une combinaison plutôt que des glycosides totaux seuls ; marqueurs oxydatifs non mesurés
Capsules Congrong Zonggan, phase II dans la démence vasculaire (Wang et al., 2005)	Démence vasculaire légère à modérée ; randomisé, en double aveugle, à double placebo, à contrôle positif, multicentrique	231 participants (116 contre 115)	Gélules prises par voie orale, durée indiquée dans le rapport original	Source botanique non indiquée ; l'indication est la démence vasculaire ; aucun marqueur oxydatif récupéré
Gélules Congrong Zonggan, phase II dans la MA (en cours)	MA légère à modérée, type de carence médullaire ; phase II randomisée et contrôlée	136 participants prévus	Selon le protocole d'essai	Résultats non disponibles ; le critère d’évaluation principal divulgué est ADAS-cog/11, aucun critère d’évaluation oxydatif

5. Preuves précliniques : d’où vient la justification des effets antioxydants

5.1 Le modèle de rat intracérébroventriculaire bêta 1-42 amyloïde

Dans une étude, une injection intracérébroventriculaire bilatérale de bêta-amyloïde 1-42 a été utilisée pour préparer un modèle de MA chez le rat, et différentes doses de glycosides totaux de Cistanche ont été administrées par injection intrapéritonéale pendant vingt jours. L'apprentissage spatial et la mémoire ont été évalués à l'aide du labyrinthe aquatique Morris ; La morphologie des cellules CA1 de l'hippocampe a été observée par coloration Nissl avec comptage des cellules pyramidales normales ; la teneur en synaptophysine dans le tissu cérébral a été mesurée par immunohistochimie ; et les activités sériques de superoxyde dismutase et de glutathion peroxydase, ainsi que la teneur en malondialdéhyde, ont été déterminées par dosage immuno-enzymatique.

Les glycosides totaux ont considérablement raccourci la latence d'échappement et la distance parcourue avant d'atteindre la plate-forme, augmenté le pourcentage de temps passé dans le quadrant cible et le nombre de traversées de la plate-forme, augmenté le taux de survie des cellules pyramidales dans l'hippocampe CA1, augmenté l'expression de la synaptophysine, augmenté l'activité de la superoxyde dismutase et de la glutathion peroxydase et abaissé le malondialdéhyde. Les auteurs ont proposé que le mécanisme par lequel les glycosides totaux améliorent l'apprentissage et les troubles cognitifs dans la MA pourrait impliquer la réduction de l'accumulation de radicaux libres et l'élimination des peroxydes en excès, améliorant ainsi la plasticité synaptique.

Cette étude correspond étroitement à la présente question à la fois en termes de modèle et de critère d'évaluation et constitue le maillon le plus proche de la chaîne préclinique. Ses limites sont tout aussi claires : la source botanique n’a pas été indiquée, de sorte que les résultats ne peuvent pas être transformés en une conclusion sur les glycosides totaux de Cistanche tubulosa ; le résumé ne fournit pas de moyennes, d'écarts types ou de valeurs P, de sorte que l'ampleur de l'effet ne peut pas être évaluée ; et l'administration s'est faite par injection intrapéritonéale, dont le profil d'absorption et de premier passage diffère considérablement de l'administration orale chez l'homme.

5.2 Le modèle de vieillissement utilisant un matériau explicitement identifié comme Cistanche tubulosa

Une étude utilisant explicitement l'extrait de Cistanche tubulosa a établi des groupes à doses faibles, moyennes et élevées ainsi qu'un groupe témoin positif de vitamine C chez des souris présentant un vieillissement subaigu induit par le D-galactose, administré pendant trente jours. La glutathion peroxydase et la superoxyde dismutase étaient significativement élevées dans tous les groupes de dose par rapport au groupe modèle ; le malondialdéhyde était significativement réduit dans les groupes recevant des doses moyennes et élevées ; dans le groupe à dose élevée, le malondialdéhyde cérébral a chuté de 41,68 pour cent par rapport au groupe modèle et la superoxyde dismutase cérébrale a atteint 1,14 fois la valeur du modèle ; le malondialdéhyde hépatique a chuté de 23,86 pour cent dans le groupe à dose moyenne ; et le malondialdéhyde sérique a chuté de 38,30 pour cent dans le groupe à dose élevée.

Il s’agit de l’une des rares études identifiées qui confirme à la fois l’espèce et rapporte des changements relativement spécifiques. Trois limites doivent néanmoins être posées : le modèle est le vieillissement subaigu induit par le D-galactose plutôt que la MA ; l'intervention est un extrait de Cistanche tubulosa plutôt qu'une fraction glycoside totale entièrement standardisée ; et les dommages oxydatifs systémiques d’un modèle vieillissant ne sont pas équivalents au stress oxydatif focal chronique lié à la pathologie amyloïde et tau dans le cerveau des patients atteints de MA. Ce qu’il soutient est donc le potentiel antioxydant systémique dans un modèle de type vieillissement, et non une amélioration démontrée du stress oxydatif chez les patients atteints de MA.

5.3 L'étude APP/PS1 sur la souris : espèces définies de la manière la plus rigoureuse, les paramètres d'oxydation classiques sont absents

Une étude publiée en 2025 présente une valeur particulière pour la définition des espèces. Il a utilisé des souris doubles transgéniques APP/PS1 âgées de six mois avec un groupe témoin de type sauvage, un groupe modèle, des groupes glycosides totaux à 100, 200 et 400 mg par kg par jour, et un groupe donépézil à 0,92 mg par kg par jour, avec dix animaux par groupe, administrés par voie orale pendant soixante jours.

Le traitement aux glycosides totaux a amélioré de manière significative la mémoire spatiale et réduit les bêta-amyloïdes solubles et insolubles 1-40 et 1-42, ainsi que les facteurs pro-inflammatoires dans l'hippocampe. L'analyse multi-omique a révélé qu'à partir du septième jour d'intervention, les glycosides ont rapidement enrichi les taxons bénéfiques tels que Akkermansia et supprimé l'expansion anormale des Firmicutes, conduisant à une augmentation des acides gras neuroprotecteurs à chaîne courte tels que le bêta-hydroxybutyrate et à une diminution des acides gras pro-inflammatoires à chaîne longue dans le sérum et le cerveau. Des expériences in vitro ont en outre démontré une promotion directe de la prolifération d'Akkermansia muciniphila. Les enquêteurs ont proposé un axe sur le microbiote intestinal, le métabolisme des acides gras et la neuroinflammation.

Ce qu'il faut comprendre précisément, c'est que la section méthodes de cette étude confirme que la superoxyde dismutase, le malondialdéhyde, la glutathion peroxydase, la catalase, les espèces réactives de l'oxygène et la 8-hydroxy-2-désoxyguanosine n'ont pas été mesurées, et que Nrf2 et HO-1 n'ont pas été évalués non plus. L’absence de mesure ne peut pas être interprétée comme une absence d’effet, et les paramètres classiques enzymologiques ou de peroxydation lipidique ne peuvent certainement pas être inscrits rétroactivement dans les résultats. La valeur de l'étude réside dans la fourniture d'une voie testable par laquelle un composé phytochimique peu biodisponible peut agir de manière systémique via l'axe intestin-cerveau ; sa limite est qu’elle ne peut pas répondre à la question spécifique de savoir si le stress oxydatif a été amélioré.

5.4 Le modèle d'ischémie-reperfusion : prise en charge de la voie Nrf2/HO-1 mais modèle de maladie modifié

Dans une étude utilisant un modèle de rat d'ischémie-reperfusion cérébrale, les glycosides totaux de Cistanche ont été administrés par gavage à raison de 50 mg par kg par jour pendant quatorze jours. Par rapport au groupe modèle, le malondialdéhyde a diminué tandis que la superoxyde dismutase et la glutathion peroxydase ont augmenté, et Nrf2, HO-1 et Bcl-2 ont augmenté dans le tissu cérébral tandis que Bax et la caspase-3 ont diminué. Ce résultat est précieux pour comprendre la chaîne allant des glycosides totaux en passant par Nrf2/HO-1 et les enzymes antioxydantes jusqu'à l'apoptose, mais le modèle de maladie est un accident vasculaire cérébral ischémique et la source botanique n'a pas été indiquée, de sorte que la conclusion mécaniste ne peut pas être transférée directement à l'environnement amyloïde et tau de la MA.

Tableau 4. Résumé des études précliniques sur le stress oxydatif

Étude	Modèle	Détermination botanique	Posologie et durée	Résultats oxydatifs et limites d’extrapolation
Étude sur les rats amyloïdes bêta 1-42 (Wang et al., 2020)	Bêta amyloïde intracérébroventriculaire bilatérale 1-42	Source non indiquée	Injection intrapéritonéale pendant 20 jours	Sérum SOD et GSH-Px augmentés, MDA abaissé ; moyens complets non donnés ; la voie intrapéritonéale diffère grandement de l'administration orale
Étude sur l'acide quinolinique chez la souris	Neurotoxicité de l'acide quinolinique	Source non indiquée	Gavage pendant 17 jours	MDA cérébral abaissé, SOD et GSH-Px augmentés ; valeurs absolues non extractibles ; une blessure excitotoxique n'est pas une MA
Étude sur le vieillissement de l'extrait de Cistanche tubulosa	Souris vieillissantes induites par le D-galactose	C. tubulosa confirmé, mais un extrait plutôt qu'une fraction standardisée	1, 2 et 4 g pour 10 g pendant 30 jours	Le MDA cérébral à haute dose a chuté de 41,68 pour cent et le SOD cérébral a atteint 1,14 fois la valeur du modèle ; modèle vieillissant plutôt que AD
APP/PS1 étude sur des souris (Hou et al., 2025)	Souris double transgénique APP/PS1 âgées de six mois	Cistanche tubulosa confirmée	100, 200 et 400 mg par kg par jour pendant 60 jours	SOD, MDA, GSH-Px et Nrf2/HO-1 non mesurés ; le mécanisme pointe vers l’axe du microbiote et des acides gras
Etude d'ischémie-reperfusion cérébrale (2023)	Rats d'occlusion de l'artère cérébrale moyenne	Source non indiquée	50 mg par kg par jour pendant 14 jours	SOD et GSH-Px augmentés, MDA diminués, Nrf2 et HO-1 augmentés ; un modèle d'AVC ne peut pas remplacer AD

6. Base mécanistique : la distance entre la capacité de réduction des produits chimiques et une exposition efficace du cerveau

6.1 Les groupes phénoliques hydroxyle et caféoyle offrent une capacité de réduction chimique

L'échinacoside et le verbascoside contiennent plusieurs groupes hydroxyle phénoliques et fragments caféoyle, permettant l'élimination des radicaux par transfert d'atomes d'hydrogène ou transfert d'électron unique, et permettant la coordination avec les métaux de transition. Ces caractéristiques structurelles expliquent l'activité dans les systèmes de récupération acellulaires et dans les modèles de lésions oxydatives cellulaires, mais elles ne démontrent pas que le composé parent ou ses métabolites atteignent des concentrations suffisantes dans le cerveau après administration orale.

La biodisponibilité orale des glycosides phényléthanoïdes est extrêmement faible. Après administration intragastrique d'échinacoside à 100 mg par kg chez des rats, le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale était d'environ quinze minutes, la concentration maximale était de 612,2 plus ou moins 320,4 ng par mL, la demi-vie était d'environ 74,4 minutes et la biodisponibilité absolue était d'environ 0,83 pour cent. Les monocouches de Caco-2 ont montré des coefficients de perméabilité apparents proches de zéro ou environ dix à moins sept cm par seconde, et après administration de glycosides totaux, la teneur relative en échinacoside dans le contenu intestinal est tombée de 48 à 16 pour cent, avec une partie convertie en actéoside et en plusieurs produits déglycosylés et décaféolés détectés dans les selles. Ces données démontrent une distance substantielle entre la capacité antioxydante chimique et une exposition efficace in vivo.

6.2 Nrf2/HO-1 est une voie candidate plausible, mais la chaîne causale dans AD n'est pas fermée

 

Cistanche prévient la maladie d'Alzheimer

La voie Keap1-Nrf2-ARE induit l'expression de gènes antioxydants, notamment HO-1, NQO1, SOD2, la glutathion peroxydase et la glutamate-cystéine ligase, et constitue le programme transcriptionnel central par lequel les cellules répondent au stress oxydatif. L'étude sur l'ischémie-reperfusion cérébrale a montré que les glycosides totaux étaient accompagnés d'une régulation positive de Nrf2 et de HO-1 ainsi que d'une augmentation de la superoxyde dismutase et de la glutathion peroxydase, soutenant cette voie en tant que mécanisme candidat.

Cependant, dans le contexte de la MA, mesurer la protéine HO-1 seule sans évaluer la translocation nucléaire de Nrf2, l'activité du rapporteur ARE, les transcrits d'enzymes antioxydantes en aval et les expériences de sauvetage fonctionnel est insuffisant pour établir la causalité de la voie. Une vérification de plus grande confiance devrait inclure l’observation si le phénotype disparaît après l’inhibition ou l’inactivation de Nrf2 ; mesurer simultanément la translocation nucléaire Nrf2, HO-1, NQO1 et les enzymes antioxydantes en aval ; distinguer l'initiation de la transcription antioxydante d'une simple augmentation de la protéine HO-1 ; et relier les marqueurs oxydatifs, les marqueurs mitochondriaux et le comportement cognitif chez les mêmes animaux.

6.3 La protection mitochondriale est plus proche de la pathologie de la MA que du piégeage radical

Les bêta-oligomères amyloïdes et l'excitotoxicité du glutamate augmentent les espèces réactives de l'oxygène mitochondriales et provoquent une perte du potentiel membranaire, la libération du cytochrome c et l'activation de la caspase. La littérature indique que le verbascoside peut inhiber l'augmentation des espèces réactives de l'oxygène, la chute du potentiel de membrane mitochondriale et l'activation de la caspase-3 induite par l'amyloïde bêta 25-35 ou par MPP+ et glutamate, avec implication de la translocation nucléaire PI3K/Akt, ERK et Nrf2 dans les modèles PC12 et SH-SY5Y.

Ces découvertes cellulaires soutiennent une orientation allant des glycosides phényléthanoïdes à la protection mitochondriale jusqu'à l'inhibition de l'apoptose, mais les lignées cellulaires, les agents insultants et la pureté du composé diffèrent considérablement, de sorte que les valeurs de différents articles ne peuvent pas être regroupées en une seule dose-réponse. Pour les glycosides totaux standardisés de Cistanche tubulosa, un système unicellulaire doit signaler la concentration d'exposition, la durée du prétraitement, le modèle de lésion, les espèces réactives de l'oxygène et la paire rédox glutathion, le malondialdéhyde ou le 4-hydroxynonénal, le potentiel de membrane mitochondriale et l'ATP, ainsi que la caspase-3 avec Bax et Bcl-2.

6.4 Le cycle amyloïde-métal-oxydation-inflammation reste un modèle non vérifié

La bêta-amyloïde peut former des complexes redox-actifs avec le cuivre, le fer et le zinc et favoriser la génération de peroxyde d'hydrogène, tandis que le 4-hydroxynonénal, le malondialdéhyde et la 8-hydroxy-2-désoxyguanosine reflètent respectivement les dommages oxydatifs des lipides, des protéines et des acides nucléiques. La séquence consistant à inhiber l’agrégation amyloïde, à réduire les espèces réactives de l’oxygène, à protéger les mitochondries et à réduire l’inflammation forme donc une boucle fermée logiquement plausible.

Cette boucle reste cependant un modèle en attente de vérification. Les données d'exposition aux glycosides totaux de Cistanche tubulosa dans le tissu cérébral ou le liquide céphalorachidien des patients atteints de MA sont absentes, tout comme toute analyse de médiation impliquant l'amyloïde du cerveau humain, les métaux, la 8-hydroxy-2-désoxyguanosine et les cytokines inflammatoires. Une baisse du bêta-amyloïde observée chez les animaux ne peut pas être automatiquement attribuée à l’action antioxydante ; de même, une modification de la superoxyde dismutase périphérique ne démontre pas que l'agrégation amyloïde cérébrale a été directement modulée.

cistanche-prévenir la maladie d'Alzheimer

6.5 L’axe microbiote intestinal-acides gras à chaîne courte : un candidat plus récent dont le lien avec le stress oxydatif est circonstanciel

L'étude APP/PS1 sur la souris a indiqué que les glycosides totaux enrichissaient Akkermansia dès le septième jour, modifiaient la proportion de Firmicutes et augmentaient les acides gras protecteurs à chaîne courte tels que le bêta-hydroxybutyrate dans le sérum et le cerveau tout en réduisant les acides gras pro-inflammatoires à chaîne longue. Ceci suggère qu’un composé phytochimique peu biodisponible pourrait influencer le métabolisme systémique par le biais d’une action locale dans l’intestin.

Cette étude, cependant, n’a mesuré ni les espèces réactives de l’oxygène ni les enzymes antioxydantes, et n’a pas testé si les acides gras à chaîne courte provoquent directement l’activation de Nrf2 ou une diminution des dommages oxydatifs. Des tests plus rigoureux devraient inclure la transplantation de microbiote fécal, le remplacement des acides gras à chaîne courte et la déplétion en antibiotiques ou des contrôles exempts de germes. Dans les essais sur l’homme, le microbiote fécal, les acides gras plasmatiques à chaîne courte, l’inflammation systémique et les marqueurs oxydatifs centraux doivent être corrélés de manière stratifiée.

Tableau 5. Propositions mécanistes, preuves à l'appui et liens non fermés

Proposition	Preuve à l’appui	Niveau de preuve	Lien non fermé
Les glycosides phényléthanoïdes éliminent directement les espèces réactives de l'oxygène	Études chimiques sur des composés uniques et tests d'antioxydants cellulaires	Modéré, principalement in vitro	Concentration centrale efficace après administration orale non démontrée
Les glycosides totaux augmentent la SOD et le GSH-Px et diminuent le MDA	Études sur les modèles amyloïde, acide quinolinique et vieillissement avec source botanique non déclarée	Faible à modéré	Confirmation des espèces, standardisation des préparations, pathologie spécifique à la MA
Nrf2/HO-1 intervient dans la défense antioxydante	Etude d'ischémie-reperfusion cérébrale et revues cellulaires	Plausibilité mécaniste modérée, faibles preuves directes de MA	Spécificité et secours fonctionnel dans les modèles AD
Protection mitochondriale et inhibition de la caspase-3	Études PC12 et SH-SY5Y avec la bêta-amyloïde et le MPP+	Preuve cellulaire modérée	Neurones primaires, barrière hémato-encéphalique et extrapolation humaine
Axe microbiote et acides gras à chaîne courte	APP/PS1 étude sur des souris avec des glycosides totaux	Preuve modérée du modèle de MA, preuve faible du mécanisme oxydatif	Espèces réactives de l'oxygène, 8-OHdG et médiation causale

7. Méthodologie : Pourquoi les marqueurs oxydatifs périphériques ne peuvent pas remplacer les événements cérébraux dans la MA

7.1 Différents échantillons répondent à différentes questions

Tableau 6. Limites d'interprétation des échantillons et des marqueurs du stress oxydatif

Échantillon ou marqueur	Question principale abordée	Principales limites
SOD et GSH-Px érythrocytaires ou sériques	Niveau d’enzyme antioxydante systémique et reproductibilité du test	Influencé par l'âge, le sexe, l'état inflammatoire, l'hémolyse lors du prélèvement et le rythme circadien
Malondialdéhyde plasmatique et 8-isoprostane F2alpha	Charge de peroxydation lipidique	Très sensible à l'échantillonnage, à la protection contre la lumière, aux cycles de gel-dégel et aux variations entre les essais
8-isoprostane F2alpha urinaire	Excrétion systémique d'isoprostane	Réactivité croisée des isomères et effets sur l'excrétion rénale
8-OHdG urinaire	Excrétion reflétant les dommages oxydatifs des acides nucléiques	Influencé par la fonction rénale et le stockage des échantillons
Liquide céphalo-rachidien 8-isoprostane F2alpha, 4-HNE, protéines carbonyles et 8-OHdG	Plus proche des dommages oxydatifs centraux	Plus envahissant; nécessite une interprétation conjointe avec les données cliniques et amyloïdes ou tau
Marqueurs d'exosomes dérivés des neurones	Changement oxydatif ou pathologique dans des types de cellules spécifiques	Pureté de l'isolement, contamination co-pathologique et standardisation insuffisante

Les futurs essais devraient donc définir simultanément au moins trois niveaux de critères d'évaluation : les marqueurs classiques de peroxydation enzymologique et lipidique, notamment le malondialdéhyde plasmatique, le 8-isoprostane F2alpha, la superoxyde dismutase, la glutathion peroxydase et la capacité antioxydante totale ; des marqueurs de dommages oxydatifs d'acide nucléique et de protéine, notamment le 8-OHdG urinaire ou plasmatique, les protéines carbonyles et le 4-hydroxynonénal ; et les paramètres centraux d'accessibilité, y compris les marqueurs oxydatifs dans le liquide céphalorachidien ou les exosomes dérivés de neurones, ainsi que le rapport bêta-amyloïde 42 sur tau phosphorylé.

La règle d'interprétation devrait être que si le malondialdéhyde périphérique diminue alors que le 8-isoprostane F2alpha du liquide céphalo-rachidien et les résultats cliniques restent inchangés, l'explication la plus raisonnable est un effet systémique ou un bruit de test plutôt qu'une amélioration du stress oxydatif cérébral dans la MA ; à l’inverse, une modification d’un seul marqueur central ne peut pas être indépendante des données cliniques, amyloïdes et tau, ainsi que des données de sécurité.

7.2 Hétérogénéité des maladies et pièges d’interprétation dans les études existantes

La démence due à la MA est fréquemment associée à une maladie cérébrovasculaire, au diabète, à un dysfonctionnement rénal, au tabagisme, à des troubles du sommeil et à de multiples médicaments concomitants. Les marqueurs du stress oxydatif sont également influencés par l’âge, le sexe, l’état inflammatoire, la fonction rénale, l’hémolyse lors du prélèvement et le rythme circadien. Si les critères d’entrée reposent uniquement sur un seuil d’examen du mini-état mental sans biomarqueur ATN ni statut amyloïde, l’hétérogénéité peut masquer un véritable effet. Une stratégie plus robuste consiste à donner la priorité aux patients répondant aux critères biologiques NIA-AA pour la MA au stade léger à modéré et à stratifier selon le statut amyloïde.

La stabilité apparente dans les études ouvertes est particulièrement susceptible d’être interprétée comme une efficacité. Dans l'étude Memoregain, le score du Mini-Mental State Examination est passé de 14,78 plus ou moins 2,51 à 14,06 plus ou moins 4,26 sur quarante-huit semaines, et le changement dans la sous-échelle cognitive de l'échelle d'évaluation de la maladie d'Alzheimer n'était pas statistiquement significatif ; tout au plus, cela suggère une tolérabilité à long terme acceptable et ne peut pas démontrer une modification de la maladie, ni être comparé sur le plan causal aux inhibiteurs de la cholinestérase. La taille de l'échantillon doit être calculée par rapport à un critère d'évaluation principal pré-enregistré plutôt que mécaniquement à partir du pourcentage de variation du malondialdéhyde observé chez les animaux, car l'ampleur des effets chez les animaux est souvent bien supérieure aux effets atteignables chez l'homme.

7.3 Médicaments concomitants, variation des lots et qualité du test

Les patients atteints de MA prennent généralement du donépézil, de la rivastigmine, de la mémantine, des antipsychotiques et des antidépresseurs, et peuvent également recevoir des traitements hypoglycémiants, antihypertenseurs et hypolipidémiants, qui peuvent tous influencer la cognition et les marqueurs oxydatifs par voie cholinergique, glutamatergique, métabolique ou inflammatoire. Les futurs essais pourraient adopter une conception permettant une médication concomitante stable avec un contrôle parallèle placebo, avec une période de sevrage ou de stabilisation adéquate avant la randomisation et la stratification par statut amyloïde, utilisation de médicaments modificateurs de la maladie, diabète et statut APOE.

Au niveau du produit, les éléments suivants doivent être déclarés : l'espèce, l'origine et le numéro de lot de la matière première ; solvant et procédé d'extraction ; teneur totale en glycosides de phényléthanoïde ; pics d'empreintes digitales pour l'échinacoside et le verbascoside ; limites pour les impuretés et les métaux lourds ; et la cohérence au sein des lots et entre les lots. Écrire seulement qu'un certain nombre de capsules de Congrong Zonggan ont été administrées rend les différences de dose entre les études ininterprétables. Concernant la qualité du test, la détermination du malondialdéhyde nécessite une protection contre la lumière et un contrôle strict du temps de réaction et des normes ; la superoxyde dismutase et la glutathion peroxydase sont affectées par l'hémolyse et par la manière dont les unités d'activité enzymatique sont définies ; La dilution isotopique LC-MS/MS pour le 8-OHdG est plus spécifique que l'ELISA ; et le 8-isoprostane F2alpha nécessite une séparation des isomères. Tous les échantillons doivent suivre une fenêtre de collecte unifiée, des procédures opérationnelles standard et des tests en aveugle, avec des échantillons de contrôle qualité dans chaque lot et un rapport sur les variations entre les lots, les taux manquants et les limites inférieures de détection.

8. Concevoir des voies pour les recherches futures

8.1 Exprimer la question de recherche sous forme PICOS

La question peut être formulée comme suit : chez les patients répondant aux critères biologiques NIA-AA pour la MA au stade clinique léger à modéré (P), comparer les capsules de glycosides totaux de Cistanche tubulosa traçables par lots (I) avec un placebo (C) pour les changements combinés du stress oxydatif, de la pathologie de la MA et des paramètres cliniques (O), en utilisant une conception multicentrique randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles qui permet des soins standard stables (S).

Le critère d’évaluation principal ne doit pas être le seul mini-examen de l’état mental. Une combinaison plus robuste prend la somme des cases du Clinical Dementia Rating comme critère d’évaluation principal à vingt-quatre ou quarante-huit semaines ; le malondialdéhyde plasmatique et le 8-isoprostane F2alpha, ou le 8-isoprostane F2alpha dans le liquide céphalorachidien, comme critères d'évaluation coprimaires ou secondaires clés ; et superoxyde dismutase, glutathion peroxydase, capacité antioxydante totale, 8-OHdG, protéines carbonyles, exosomes dérivés de neurones, rapport bêta-amyloïde 42 sur tau phosphorylé, cytokines inflammatoires et métabolites microbiens comme paramètres exploratoires.

8.2 Dose, durée et sécurité

Les groupes de doses doivent être définis en termes de glycosides phényléthanoïdes totaux, par exemple 100, 200 et 400 mg par jour, avec une exposition réelle corrigée à l'aide de l'empreinte digitale de l'échinacoside et du verbascoside, aux côtés d'un groupe placebo. La durée doit être d'au moins vingt-quatre semaines, idéalement de quarante-huit à quatre-vingt-seize semaines, pour capturer le changement cognitif longitudinal, contrebalancé par l'abandon et la confusion liés aux médicaments concomitants. Le nombre de gélules, les médicaments concomitants et les événements indésirables doivent être réexaminés tous les trois mois.

Au-delà de l'hématologie de routine, de la fonction hépatique et rénale et de l'électrocardiographie, la surveillance de la sécurité doit porter sur la diarrhée et les troubles électrolytiques, les modifications de la tension artérielle, les symptômes neuropsychiatriques, notamment les hallucinations, l'agitation et les troubles du sommeil, les fluctuations cognitives et les chutes, ainsi que les événements indésirables graves et l'hospitalisation. Tout ajustement de dose ou arrêt doit suivre des règles de gestion des risques prédéfinies ; la stabilité transitoire dans des conditions ouvertes ne peut justifier une utilisation élargie.

Tableau 7. Éléments de conception recommandés pour un futur essai contrôlé randomisé

Module	Recommandation	Raisonnement
Inscription	Biomarqueur NIA-AA positif, stade léger à modéré, environnement de soins stable	Évite d'inclure par inadvertance le vieillissement général ou la démence vasculaire
Contrôle	Placebo en double aveugle, appariés par lots	Réduit les biais des observateurs et la confusion des lots
Rapports de dose	Glycosides phényléthanoïdes totaux par capsule, teneur en échinacoside et verbascoside, empreinte digitale, numéro de lot	Résout la signification indéfinie des glycosides totaux
Critère d'évaluation principal	Somme de cases d’évaluation de la démence clinique et d’un composite cognitif pré-enregistré	Le sens clinique prime sur une seule échelle
Paramètres oxydatifs	Malondialdéhyde plasmatique, 8-isoprostane F2alpha et 8-OHdG ; explorer le liquide céphalo-rachidien ou les exosomes	Liens entre la peroxydation lipidique, les dommages aux acides nucléiques et l’accessibilité centrale
Points finaux mécanistes	Liquide céphalorachidien ou amyloïde bêta 42 plasmatique, protéine tau phosphorylée, facteurs inflammatoires, microbiote fécal et acides gras à chaîne courte	Teste l’intersection de l’amyloïde, de l’inflammation et de l’oxydation
Ensembles d'analyse	Intention de traiter primaire, stratifiée par statut amyloïde, diabète et APOE	Contrôle l’hétérogénéité des maladies
Transparence	Pré-enregistrement, calcul de la taille des échantillons, plan d'analyse statistique, rapports de contrôle qualité des lots	Réduit les rapports sélectifs et les problèmes d’interprétation liés aux lots

8.3 Priorités pour les travaux précliniques

Avant d’investir dans des essais sur l’homme, le travail préclinique précieux n’est pas la répétition des tests génériques d’enzymes antioxydantes. Il s'agit plutôt de : des études longitudinales chez des souris APP/PS1 ou 5xFAD utilisant des glycosides totaux confirmés comme Cistanche tubulosa, mesurant simultanément le malondialdéhyde cérébral et périphérique, le 8-OHdG, la superoxyde dismutase et la glutathion peroxydase ; mesure des espèces réactives de l'oxygène mitochondriales, du potentiel membranaire, de l'amyloïde et de la protéine tau, ainsi que de la voie Nrf2 chez les mêmes animaux ; validation méthodologique des marqueurs plasmatiques, liquides céphalo-rachidiens et exosomes ; évaluation de la médiation statistique entre le microbiote et l'axe des acides gras à chaîne courte et les marqueurs oxydatifs ; et l'utilisation de préparations standardisées pour améliorer la reproductibilité entre laboratoires.

9. Conclusions

Premièrement, les preuves humaines directes constituent actuellement un ensemble vide. En septembre 2026, aucune étude clinique admissible n'avait été identifiée incluant des patients atteints de MA, utilisant les glycosides totaux de Cistanche comme intervention et rapportant des marqueurs de stress oxydatif. L'étude la plus proche, l'essai ouvert Memoregain portant sur dix-huit patients, n'a fixé aucun critère d'évaluation oxydatif ; l'essai contrôlé randomisé rassemblant une centaine de participants sur la combinaison Cistanche tubulosa et Ginkgo biloba est compensé en termes de population, d'intervention et de critère d'évaluation ; et l'étude de phase II des capsules Congrong Zonggan dans la démence vasculaire est limitée à la fois par une source botanique non déclarée et par une indication différente.

Deuxièmement, les preuves existantes ne soutiennent pas une série d'affirmations courantes, notamment selon lesquelles les glycosides totaux de Cistanche diminuent le malondialdéhyde chez les patients atteints de MA, que les glycosides totaux augmentent la superoxyde dismutase et la glutathion peroxydase chez ces patients, que Memoregain a démontré une efficacité antioxydante dans la MA, que les changements de biomarqueurs observés avec le produit combiné peuvent être attribués aux glycosides totaux seuls et qu'une baisse du malondialdéhyde chez les animaux prédit un bénéfice clinique chez les patients atteints de MA. En l’absence de valeurs originales vérifiables, les déclarations sur la relation dose-réponse et l’ampleur de l’effet doivent rester vides.

Troisièmement, les preuves précliniques soutiennent la poursuite des investigations. Une augmentation de la superoxyde dismutase et de la glutathion peroxydase, ainsi qu'une diminution du malondialdéhyde, ont été observées dans plusieurs modèles de type AD et de vieillissement, avec le soutien mécaniste de Nrf2/HO-1 et de la protection mitochondriale. Parmi celles-ci, l'étude sur le vieillissement utilisant un matériau explicitement identifié comme Cistanche tubulosa a rapporté que le malondialdéhyde cérébral a chuté de 41,68 pour cent et que la superoxyde dismutase cérébrale a atteint 1,14 fois la valeur du modèle dans le groupe à forte dose, tandis que l'étude avec les espèces les plus rigoureusement définies, chez les souris APP/PS1, a démontré une amélioration cognitive et amyloïde sans mesurer les paramètres oxydatifs classiques et a plutôt pointé vers l'axe intestin-cerveau.

Quatrièmement, la traduction clinique doit définir l’effet conjointement grâce à une exposition traçable et à de multiples paramètres. Un cadre falsifiable va des glycosides totaux traçables par lots à l'exposition humaine efficace, en passant par le changement concordant des marqueurs oxydatifs périphériques et centraux, jusqu'à l'amélioration combinée de la pathologie de la MA ou des résultats cliniques. Si les marqueurs antioxydants périphériques changent alors que les marqueurs centraux et les résultats cliniques ne changent pas, l'interprétation la plus appropriée est une fluctuation redox systémique ; si l’état clinique est stable alors que tous les marqueurs oxydatifs sont inchangés, le résultat ne peut pas être qualifié de mécanisme antioxydant.

Le jugement final est que le potentiel des glycosides totaux de Cistanche à modifier le stress oxydatif dans la MA mérite d'être testé, mais la proposition selon laquelle il a été démontré qu'ils améliorent les niveaux de stress oxydatif chez les patients atteints de MA n'est pas actuellement établie. À mesure que l'essai de phase II des gélules Congrong Zonggan pour l'indication MA progresse et que les études futures intègrent potentiellement des paramètres de stress oxydatif, ce jugement pourrait être réévalué dans les années à venir.

Références

[1] Guo Q, Zhou Y, Wang CJ, Huang YM, Lee YT, Su MH, Lu J. Une étude ouverte et non contrôlée par placebo sur les capsules de glycosides Cistanche tubulosa (Memoregain) pour le traitement de la maladie d'Alzheimer modérée. Journal américain de la maladie d'Alzheimer et autres démences, 2013, 28(4) : 363-370. DOI : 10.1177/1533317513488907. PMID : 23687177.

[2] Chen L, et coll. Une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo sur des extraits de Cistanche tubulosa et de Ginkgo biloba pour l'amélioration de la fonction cognitive chez les personnes d'âge moyen et âgées. Recherche en phytothérapie, 2024. DOI : 10.1002/ptr.8275. PMID : 38972848.

[3] Hou R, Song W, Nan Y, Gong Y, Liu J, Liu J. Les glycosides de Cistanche tubulosa améliorent le déclin cognitif chez les souris APP/PS1 via la modulation du microbiote intestinal et du métabolisme des acides gras : enseignements tirés de la multi-omique et de la validation expérimentale. Frontières en pharmacologie, 2025, 16 : 1662336. DOI : 10.3389/fphar.2025.1662336.

[4] Wang L, Bai Y, Li X, Yan X, Huo D, Song W, Yang Z, Jia J. Effets des glycosides totaux de Cistanche sur l'apprentissage et la fonction cognitive et le stress oxydatif dans un modèle de rat de la maladie d'Alzheimer. Journal chinois d'anatomie, 2020, 43(3) : 194-199. DOI : 10.3969/j.issn.1001-1633.2020.03.004. (en chinois)

[5] Wang Y, An J, Fan X et al. Une étude clinique de phase II sur les capsules Congrong Zonggan dans le traitement de la démence vasculaire. Actes du troisième symposium sur les plantes médicinales cistanche et psammophytes, 2005 : 102-108. (en chinois)

[6] Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co., Ltd. Annonce relative à l'approbation de la conduite d'essais cliniques pour une indication supplémentaire, 2022. Capsules Congrong Zonggan (numéro d'approbation Z20143012, classe de médecine traditionnelle chinoise 2.3), numéro d'acceptation CXZL2200011 ; l'indication supplémentaire est une amélioration symptomatique chez les patients atteints de démence légère à modérée due à la maladie d'Alzheimer à type de déficit médullaire. (en chinois)

[7] Liu J, Yang L, Dong Y, Zhang B, Ma X. L'échinacoside, un produit naturel inestimable dans le traitement des troubles neurologiques et autres. Molécules, 2018, 23(5) : 1213. DOI : 10.3390/molécules23051213.

[8] Commission chinoise de pharmacopée. Pharmacopée de la République populaire de Chine, Volume 1, édition 2020. Pékin : China Medical Science Press, 2020. Selon la monographie Cistanches Herba, la teneur combinée en échinacoside et verbascoside de Cistanche tubulosa ne doit pas être inférieure à 1,5 pour cent. (en chinois)

[9] Liao PL, Li CH, Tse LS, Kang JJ, Cheng Y W. Évaluation de la sécurité du produit alimentaire santé Cistanche tubulosa Memoregain : génotoxicité et test de toxicité à doses répétées de 28 jours. Toxicologie alimentaire et chimique, 2019.

[10] Zhu K, Meng Z, Tian Y et al. Effets hypoglycémiques et hypolipidémiques des glycosides totaux de Cistanche tubulosa chez les rats diabétiques induits par le régime alimentaire/streptozotocine. Journal d'Ethnopharmacologie, 2021.

[11] Effets des glycosides totaux de Cistanche sur les lésions dues au stress oxydatif et l'apoptose chez les rats atteints d'ischémie-reperfusion cérébrale. Journal du Collège médical de Baotou, 2023. DOI : 10.16833/j.cnki.jbmc.2023.12.002. (en chinois)

[12] Effets des glycosides totaux de Cistanche sur l'apprentissage et la mémoire chez les souris atteintes de la maladie d'Alzheimer induite par l'acide quinolinique et le mécanisme sous-jacent. Journal de l'Université médicale de Chongqing. (en chinois)

[13] Bai D et coll. Étude sur les effets antioxydants de l'extrait de Cistanche tubulosa chez des souris vieillissantes induites par le D-galactose. (en chinois)

[14] Wang W, Jiang S, Zhao Y, Zhu G. L'échinacoside : un produit naturel actif et un agent pharmacologique prometteur. Recherche pharmacologique, 2023, 197 : 106951. DOI : 10.1016/j.phrs.2023.106951.

[15] Effets améliorants de l'échinacoside contre les lésions de la moelle épinière en inhibant la voie de signalisation de l'inflammasome NLRP3. Sciences de la vie, 2019, 116978. DOI : 10.1016/j.lfs.2019.116978.

[16] Laboratoire clé d'État des médicaments naturels et biomimétiques. Progrès des groupes de recherche de Tu Pengfei et Zeng Kewu sur les cibles du Cistanche contre l'ischémie cérébrale. Les capsules Congrong Zonggan dont la commercialisation a été approuvée en 2005 ; l'échinacoside a reçu l'approbation des essais cliniques en 2017 et a terminé les études de phase I. (en chinois)

[17] ClinicalTrials.gov. Termes de recherche : Cistanche, maladie d'Alzheimer, stress oxydatif. https://clinicaltrials.gov/

[18] Registre chinois des essais cliniques (ChiCTR). https://www.chictr.org.cn/