Efficacité du vaccin anti-COVID-19 protéique sous-unitaire adjuvanté, SCB-2019 : essai multicentrique de phases 2 et 3, en double aveugle, randomisé et contrôlé par placebo

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Sommaire

Arrière plan

Une gamme de vaccins sûrs et efficaces contre le SRAS CoV 2 est nécessaire pour faire face à la pandémie de COVID 19. Nous avons cherché à évaluer l'innocuité et l'efficacité duCOVID-19vaccin SCB-2019.

Méthodes

Cet essai en cours de phase 2 et 3 en double aveugle et contrôlé par placebo a été réalisé chez des adultes âgés de 18 ans et plus en bonne santé ou avec une maladie chronique stable, sur 31 sites dans cinq pays (Belgique, Brésil, Colombie, Philippines , et Afrique du Sud). Les participants ont été répartis au hasard 1: 1 à l'aide d'un système de randomisation Internet centralisé pour recevoir deux doses intramusculaires de 0·5 mL de SCB{{10}} (30 µg, avec adjuvant 1,50 mg de CpG-1018 et 0,75 mg d'alun) ou un placebo (chlorure de sodium à 0,9 % pour injection fourni en ampoules de 10 mL) à 21 jours d'intervalle. Tout le personnel et les participants à l'étude étaient masqués, mais pas les administrateurs de vaccins. Les principaux critères d'évaluation étaient l'efficacité du vaccin, mesurée par RT-PCR-confirméCOVID-19de toute gravité avec apparition à partir de 14 jours après la deuxième dose chez les participants séronégatifs pour le SRAS-CoV -2 initial (la population per protocole), et l'innocuité et les événements indésirables locaux et systémiques sollicités dans le sous-ensemble de phase 2. Cette étude est enregistrée sur EudraCT (2020-004272-17) et ClinicalTrials.gov (NCT04672395).

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Résultats

30 174 participants ont été recrutés du 24 mars 2021 jusqu'à la date limite du 10 août 2021, parmi lesquels 30 128 ont reçu leur premier vaccin attribué (n=15 064) ou une injection de placebo (n{ {sept}}). La population per-protocole était composée de 12 355 participants naïfs de référence pour le SARS-CoV-2-(6 251 vaccinés et 6 104 receveurs de placebo). La plupart des exclusions (13 389 [44·4 % ]) étaient dues à une séropositivité initiale. Il y a eu 207 cas confirmés selon le protocole deCOVID-19à 14 jours après la deuxième dose, 52 vaccins contre 155 récipiendaires du placebo, et efficacité globale du vaccin contre toute gravité de COVID-19 de 67·2 % (IC à 95·72 % 54·3–76·8), 83· 7 % (IC à 97·86 % 55·9–95·4) contre modéré à sévèreCOVID-19, et 100 % (IC à 97·86 % 25·3–100·0) contre le COVID sévère-19. Tous les cas de COVID-19 étaient dus à des variantes de virus ; l'efficacité du vaccin contre toute gravité COVID-19 due aux trois variantes prédominantes était de 78,7 % (IC à 95 % 57·3–90·4) pour delta, 91·8 % (44·9–99·8) pour gamma et 58·6 pour cent (13·3–81·5) pour mu. Aucun problème d'innocuité n'est apparu au cours de la période de suivi pour l'analyse d'efficacité (médiane de 82 jours [IQR 63–103]). Le vaccin a provoqué des taux plus élevés de douleur au site d'injection principalement légère à modérée que le placebo après le premier (35,7 % [287 sur 803] contre 10,3 % [81 sur 786]) et le deuxième (26,9 % [ 189 sur 702] contre 7,4 % [52 sur 699]), mais les taux d'autres événements indésirables locaux et systémiques sollicités étaient similaires entre les groupes.

Interprétation

Deux doses de vaccin SCB-2019 plus CpG et alun offrent une protection notable contre tout le spectre de gravité deCOVID-19causée par les virus SAR-CoV-2 en circulation, y compris la variante delta prédominante.

Introduction

Après l'émergence du SRAS-CoV-2 à Wuhan, en Chine,1 et la diffusion mondiale qui a suivi, il y a eu près de 265 millions de cas de COVID-19, entraînant 5,2 millions de décès au 3 décembre 2021.2 les efforts de recherche ont abouti à plus de 130 vaccins en développement clinique, la plupart ciblant la glycoprotéine de pointe (protéine S), la principale protéine virale qui induit des anticorps neutralisants,3 avec près de 10 milliards de doses de ces vaccins administrés à ce jour.2,4 Largement utilisé les vaccins dont l'efficacité a été démontrée comprennent les vaccins à virus entier inactivé,5,6 les vaccins à ARNm codant pour la protéine S encapsulée dans des nanoparticules lipidiques,7,8 ou les vecteurs viraux exprimant la protéine S.9,10 Une protéine S recombinante avec adjuvant a également été mise en évidence. d'avoir une efficacité mais dont l'utilisation n'est pas encore autorisée.11 Clover Biopharmaceuticals a développé un vaccin candidat, SCB-2019, composé d'une protéine S recombinante du SRAS-CoV-2 stabilisée dans la conformation trimérique de préfusion native à l'aide de son propriétaire Tri technologie mer-Tag.12

Des études précliniques ont montré que le SCB-2019 avec adjuvant provoque des réponses d'anticorps neutralisants protecteurs contre le défi du SRAS-CoV-2 chez les primates non humains.13 Une étude de phase 1 chez des adultes a montré des réponses immunitaires robustes avec le SCB{{6 }} lorsqu'il est adjuvanté avec l'agoniste du récepteur de type péage CpG -1018 associé à l'alun,14 avec des anticorps persistant au-delà du niveau de référence pendant 6 mois après la vaccination.15 Nous rapportons ici les résultats de l'étude de phase 2 et de phase 3 en cours l'évaluation de l'efficacité protectrice et de l'innocuité du vaccin COVID-19 à base de protéines recombinantes trimériques et adjuvanté de Clover (SPECTRA). Ces études sont menées chez des adultes sans preuve d'exposition antérieure au SRAS-CoV-2 pour obtenir des données sur l'innocuité et la tolérabilité de deux doses de SCB-2019 plus CpG-1018 et d'alun et leur efficacité dans la prévention du COVID symptomatique confirmé par RT-PCR-19.

Méthodes

Conception de l'étude et participants

SPECTRA est une étude de phase 2 et 3 en cours, en double aveugle, randomisée et contrôlée par placebo, menée dans 31 centres (centres de vaccination clinique) dans cinq pays (Belgique, Brésil, Colombie, Philippines et Afrique du Sud). Des volontaires sains (qui ont été surveillés pour détecter des signes de COVID-19) ont été recrutés par les enquêteurs à l'aide de publicités locales. Dans ce rapport, nous présentons l'analyse des données obtenues entre le 24 mars 2021 (lorsque le premier participant a été inscrit) et la date limite intermédiaire prédéfinie le 10 août 2021, lorsque 150 cas éligibles de COVID-19 ont été détectés. pour permettre l'évaluation de l'objectif principal d'efficacité chez l'adulte. Pour cette analyse, les participants éligibles étaient des hommes ou des femmes adultes âgés de 18 ans et plus en bonne santé ou souffrant d'un problème de santé chronique stable. Une cohorte d'adolescents (âgés de 12 à 18 ans) a été ajoutée tardivement au protocole et les résultats de ce groupe seront communiqués une fois terminés. Les principaux critères d'exclusion étaient la grossesse, la réception de tout traitement immunosuppresseur en cours, des antécédents d'anaphylaxie à l'un des composants du vaccin ou la réception antérieure de tout autre vaccin COVID-19. Les femmes en âge de procréer devaient utiliser une forme de contraception approuvée à partir de 30 jours avant leur première dose jusqu'à 90 jours après leur deuxième dose. Les hommes étaient tenus d'utiliser une forme de contraception approuvée à partir du jour de leur première dose jusqu'à 6 mois après leur deuxième dose et étaient tenus de ne pas donner de sperme pendant cette période. Les critères d'inclusion et d'exclusion détaillés sont fournis en annexe (pp 2–3).

L'étude a été conçue avec la collaboration de la Coalition for Epidemic Preparedness Innovations, qui a financé le développement du vaccin, et les procédures d'étude et les critères d'efficacité ont été convenus avec les autorités réglementaires (Agence européenne des médicaments, Agence de réglementation des médicaments et des produits de santé du UK, China Center for Drug Evaluation, Anvisa Brazil et Philippines Food and Drug Administration) avant le début. Le protocole a été approuvé par tous les comités d'examen institutionnels du site et les autorités nationales compétentes et l'étude a été réalisée conformément aux principes de la Déclaration d'Helsinki et aux directives de bonnes pratiques cliniques du Conseil international pour l'harmonisation. La surveillance a été assurée par un comité indépendant de surveillance de la sécurité des données non masqué qui a régulièrement examiné toutes les données de sécurité, et tous les cas ont été jugés par un comité d'experts indépendants masqués. Tous les participants ont fourni un consentement éclairé écrit lors de l'inscription.

Randomisation et masquage

L'assignation aléatoire a été stratifiée en fonction de l'âge (cohortes de 18 à 64 ans et supérieur ou égal à 65 ans), de l'absence ou de la présence de comorbidités associées à un risque élevé de COVID sévère-19 et d'antécédents connus de COVID{{ 4}}. Le système Cenduit Interactive Response Technology (IQVIA, Durham, NC, USA) a été utilisé pour assigner au hasard les participants (1:1), en utilisant une taille de bloc de six, pour recevoir deux doses de SCB-2019 ou de placebo, avec 21 jours entre les doses. Des blocs ont été attribués dynamiquement à chaque site pour chaque strate à partir d'un pool de blocs central lors de l'inscription du premier participant dans la strate. Les participants suivants inscrits dans les strates de sites ont été affectés au prochain groupe de traitement disponible dans le bloc de randomisation. Les listes de randomisation ont été générées par des statisticiens externes non masqués qui n'ont joué aucun autre rôle dans les analyses des paramètres. Tous les autres membres du personnel de l'étude et les participants ont été masqués pour l'affectation de groupe.

Procédures

Des données ont été recueillies sur le sexe, l'âge, le risque de COVID grave{{{{10}}}} (mesuré par la présence de comorbidités connues associées au risque de COVID-19), l'origine ethnique, la race, le corps indice de masse, statut SARS-CoV-2, antécédents de COVID-19 et pays au départ. Bien que la formulation commerciale finale de ce vaccin sera présentée dans deux flacons (un pour le vaccin et un pour le CpG-1018 pour mélanger la pré-administration), pour cette étude expérimentale le vaccin a été fourni dans trois contenants : une seringue préremplie contenant 720 µg de SCB-2019 dans 1 0 mL de solution saline tamponnée au phosphate, l'adjuvant CpG-1018 (Dynavax Technologies, Emeryville, CA, États-Unis) dans 2 · Flacon 0 mL contenant 12 mg/mL d'oligodésoxynucléotide 22-mer phosphorothioate dans une solution saline tamponnée au Tris (24 mg par flacon) et de l'alun dans des flacons d'hydroxyde d'aluminium à 10 mg/mL (Alhydrogel, Croda Health Se soucier). Tous les composants ont été stockés dans des réfrigérateurs à 2–8 degrés. Les administrateurs de vaccins non masqués qui n'ont participé à aucun autre aspect de l'étude ont mélangé les composants conformément au manuel de la pharmacie, de sorte que la formulation finale du vaccin contenait 30 µg de SCB-2019 avec 1·50 mg de CpG-1018 et 0,75 mg d'alun par dose. Un échantillon de sérum a d'abord été obtenu des participants pour établir leur statut sérologique vis-à-vis du SRAS-CoV -2 à l'aide d'un test de protéine ELISA S pour la stratification ultérieure de l'analyse en séronégatif selon le protocole. L'administrateur a ensuite administré une dose de 0,5 ml de vaccin ou de placebo (chlorure de sodium à 0,9 % pour injection fourni dans des ampoules de 10 ml de fabricants locaux) par injection intramusculaire dans le deltoïde du bras non dominant. Les participants ont été surveillés pendant 30 minutes après chaque injection.

Des écouvillons naso-pharyngés ont été prélevés dans des tubes de milieu de transport viral et l'ARN a été extrait. L'ARN purifié a été transcrit en ADNc et utilisé pour la préparation de la bibliothèque avec le protocole Illumina COVIDseq (Illumina, San Diego, CA, USA). En bref, l'ADNc synthétisé a été amplifié par PCR avec des pools d'amorces spécifiques au SARS-CoV-2 pour générer 98 amplicons sur le génome du SARS-CoV-2 (ARTIC multiplex PCR, Eurofins Genomics, Louisville, KY, USA). Les pools d'amorces contenaient également des amorces ciblant l'ARN humain pour générer 11 amplicons comme témoins. Les fragments amplifiés par PCR ont été traités pour la ligature de l'adaptateur, l'enrichissement et le nettoyage. Les fragments regroupés ont été quantifiés et la taille des fragments a été analysée pour normaliser l'amplicon à la concentration de l'adaptateur. Pour le séquençage, les bibliothèques regroupées ont été dénaturées, neutralisées et chargées sur le flux de travail Illumina pour effectuer le séquençage Illumina. Les données brutes générées à partir du flux de travail Illumina ont été traitées à l'aide du test DRAGEN COVIDseq pour un contrôle de qualité et un assemblage de séquences signalant une séquence SARS-CoV-2 consensuelle. Pangolin et NextClade ont été utilisés pour l'identification des variantes virales et des lignées.

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Résultats

Il y avait deux objectifs co-primaires avec des critères d'évaluation correspondants : la réactogénicité du vaccin dans une étude de phase 2 intégrée et l'efficacité du SCB-2019 contre le COVID-19 chez les participants n'ayant jamais été exposés au SRAS-CoV -2 dans l'étude de phase 3.

Le critère principal de réactogénicité était basé sur une étude intégrée de phase 2 prévue pour les 1600 premiers participants inscrits, 800 chacun dans les groupes vaccin et placebo. Les participants de cette cohorte ont rempli des journaux électroniques (ePRO ; Castor, Hoboken, NJ, États-Unis) sollicitant des réactions locales et des événements indésirables systémiques pendant 7 jours après chaque injection, ainsi que tout événement indésirable non sollicité jusqu'au jour 43 de l'étude (14 jours après la deuxième dose) . Les données sont présentées sous forme de pourcentages de chaque groupe d'étude avec un événement selon la gravité la plus élevée. L'innocuité est évaluée dans le cadre d'un suivi continu de l'innocuité prévu pendant 12 mois après la deuxième vaccination dans l'ensemble de sécurité qui comprend tout participant ayant reçu au moins une dose de vaccin ou de placebo. Tous les participants à l'ensemble de sécurité devaient informer immédiatement leur centre d'étude en cas d'événement indésirable grave, d'événement indésirable d'intérêt particulier ou de tout événement indésirable nécessitant une assistance médicale tout au long de l'étude.

L'analyse d'efficacité principale était basée sur les données COVID-19 obtenues jusqu'à la date limite du 10 août 2021, dans la population selon le protocole dont les participants éligibles étaient ceux ne présentant aucun écart majeur au protocole susceptible d'affecter les résultats de l'efficacité l'analyse et étaient séronégatifs pour la protéine S SAR-CoV-2 au départ sans antécédents médicaux de COVID-19.16 L'efficacité a également été estimée pour l'ensemble d'analyse complet, qui comprenait tous ceux qui ont reçu à la fois des injections et ont fourni des données pour l'analyse de l'efficacité, quel que soit leur statut sérologique initial. Les modalités d'établissement de l'efficacité sont décrites en annexe (p 3). En bref, les cas de COVID-19 ont été identifiés de deux manières. Les participants ont utilisé le système ePRO pour signaler spontanément des symptômes prédéfinis ou l'équipe de l'étude a évalué les symptômes suspects lors de l'un des contacts une fois par semaine (annexe p 4). De plus, tous les participants ont reçu des kits de test rapide d'antigènes COVID-19 (Roche Diagnostics, Bâle, Suisse) pour un autotest une fois par semaine après une formation approfondie lors des premières visites sur site. Tout test positif avec ou sans symptômes était signalé au centre d'étude pour des tests supplémentaires. Lorsque les symptômes ont été vérifiés ou que le test d'antigène rapide COVID-19 était positif, un écouvillon nasopharyngé a été prélevé dans les 2 à 5 jours suivant l'apparition pour la confirmation par RT-PCR du SARS-CoV-2. Les participants avec COVID-19 confirmé ont été surveillés quotidiennement pendant 10 jours ou jusqu'à la résolution du cas, avec un enregistrement quotidien de la température corporelle, de la fréquence cardiaque et de la saturation en oxygène par oxymétrie de pouls. Les enquêteurs ont évalué la gravité de tout cas de COVID-19 4 semaines après son apparition selon les définitions de l'annexe (pp 5–6). Les paramètres d'efficacité primaires et secondaires de chaque cas ont été évalués pour la cohérence et la conformité avec les définitions de cas par un comité indépendant d'évaluation des critères d'évaluation composé d'experts indépendants qui ont été masqués pour étudier l'affectation du groupe de chaque cas.

Les critères de jugement secondaires clés que nous avons examinés, qui avaient été préspécifiés a priori dans le plan d'analyse statistique et sont rapportés ici, y compris l'efficacité dans la population per protocole contre les COVID-19 et COVID{{4 modérés à sévères et sévères }} admission à l'hôpital associée et efficacité du vaccin selon la lignée virale identifiée dans la population per protocole. Nous avons également analysé l'efficacité contre toutes les sévérités de COVID-19 dans l'ensemble d'analyse complet, comprenant tous les participants qui ont reçu leurs injections dans les délais sans écart majeur au protocole.

analyses statistiques

La taille de l'échantillon de l'étude était déterminée par l'objectif principal d'efficacité. L'objectif de l'analyse finale était de 15 0 cas éligibles de tout COVID confirmé par RT-PCR-19 dans la population selon le protocole, ce qui fournirait environ 90 % de puissance pour rejeter l'hypothèse nulle (efficacité du vaccin Moins supérieur ou égal à 30 % pour la COVID-19, quelle que soit sa gravité), en supposant que l'efficacité réelle du vaccin était d'au moins 60 %. Avec un taux d'attaque pour toute souche de COVID-19 de 0,60 % par mois dans le groupe placebo, et les participants ont été suivis pendant environ 2,04 mois pour le critère principal d'efficacité, 30 174 participants ont été recrutés, en supposant que la non-évaluabilité était de 40 % ou moins.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la première occurrence de COVID-19 confirmé par RT-PCR, quelle que soit sa gravité, avec apparition au moins 14 jours après la deuxième vaccination (le moment auquel la réponse immunitaire maximale au vaccin devait être atteint) dans la population per protocole composée de participants qui étaient séronégatifs pour le SRAS-CoV-2 au départ et qui ont reçu toutes les injections de l'étude dans les délais conformément aux directives de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis.16 Pour le critère d'évaluation principal , l'hypothèse nulle (H10) était que l'efficacité du vaccin est égale ou inférieure à 30 % et l'hypothèse alternative (H1a) était que l'efficacité du vaccin était supérieure à 30 %. L'efficacité du vaccin est calculée comme suit : 100 × (1–rapport du taux d'incidence). Le taux d'incidence est le nombre de participants avec un COVID -19 confirmé par RT-PCR de toute gravité divisé par le temps-personne de suivi cumulé parmi tous les participants à risque. L'efficacité du vaccin, en dernière analyse, est indiquée si la limite inférieure de l'IC ajusté pour l'efficacité du vaccin contre le COVID-19 de toute gravité dépasse 30 %. Cet objectif principal est évalué sur la base de la méthode binomiale exacte et des IC ajustés de type 1.

Une analyse d'efficacité intermédiaire devait être effectuée uniquement lorsque 50 % des événements cibles (75 cas de COVID confirmés par RT-PCR-19) avaient été signalés dans les groupes actif et témoin. Pour l'analyse intermédiaire, la fonction de dépense gamma (–2) a été utilisée pour la spécification des limites d'efficacité. Cette analyse intermédiaire n'a évalué que l'objectif principal d'efficacité. L'efficacité du vaccin devait être déclarée si l'objectif principal était atteint dans l'intervalle ; sinon, l'étude devait être poursuivie. Cette analyse intermédiaire a utilisé un alpha de 0·0067 avec un IC ajusté de type 1 de 98·66 %. Pour l'analyse finale avec 150 cas, nous avons utilisé un de 0·0214 avec un IC ajusté de type 1 de 95·72 %. Avec une erreur de type 1 de 0,0067 pour l'analyse intermédiaire et de 0,0214 pour l'analyse d'efficacité finale, une erreur globale de type 1 est maintenue à 0,025 (unilatérale).

L'efficacité du vaccin a été rapportée comme une réduction du risque relatif et une réduction du risque absolu, qui est la différence absolue des taux d'attaque (le pourcentage d'une population à risque qui contracte la maladie pendant un intervalle de temps spécifié) avec et sans vaccin, pour lesquels l'IC à 95 % a été calculé par la méthode Clopper-Pearson.17 Les données sont présentées sous forme de diagrammes de Kaplan-Meier de l'incidence de la COVID-19 dans les populations à risque de la cohorte par protocole et de l'ensemble d'analyse complet. L'efficacité du vaccin a également été exprimée en nombre de vaccins nécessaires pour prévenir un cas de COVID-19, qui est l'inverse de la réduction du risque absolu (1/réduction du risque absolu).

L'efficacité dans la population per protocole contre le COVID-19 modéré à sévère et l'admission associée au COVID-19- à l'hôpital a été évaluée avec des IC ajustés au type 1-. L'efficacité du vaccin en fonction de la lignée virale identifiée a été évaluée avec un IC à 95 %, tout comme l'efficacité contre toutes les gravités de COVID -19 dans l'ensemble d'analyse complet. Conformément aux recommandations de la FDA américaine16, le critère prédéfini pour montrer l'efficacité du vaccin dans les analyses secondaires était si la limite inférieure de l'IC ajusté pour l'efficacité du vaccin était supérieure à 0 %. Les analyses statistiques ont été effectuées à l'aide de SAS 9.4.

Un comité indépendant de surveillance des données et de la sécurité a été convoqué pour examiner les données cumulatives de l'étude afin d'évaluer la sécurité, la conduite de l'étude, la validité scientifique et l'intégrité des données de l'étude afin d'évaluer ses progrès et de fournir des recommandations au promoteur pendant toute la durée de l'étude. Cette étude est enregistrée sur EudraCT (2020-004272-17) et ClinicalTrials.gov (NCT04672395).

Rôle de la source de financement

Les auteurs qui sont des employés de Clover Biopharmaceuticals (IS, HHH, PLi, JL et BH) ou des conseillers scientifiques pour l'étude (FR, RC, DA, PR et GS) ont participé à la conception et au développement du protocole, à l'analyse des données, et interprétation. Le bailleur de fonds (la Coalition for Epidemic Preparedness Innovations) a examiné le protocole. IS, HHH, PLi, FR et RC ont travaillé avec un rédacteur médical financé par Clover Biopharmaceuticals pour préparer un premier projet de manuscrit qui a été examiné et révisé par tous les auteurs pour créer le projet final.

Résultats

Sur {{0}} bénévoles sélectionnés, 30 174 ont été recrutés et assignés au hasard à un groupe du 24 mars au 19 juillet 2021 (figure 1). Au total, 30 155 avaient des données sérologiques de base valides, dont 13 389 (44,4 %) étaient séropositifs ; les taux de séropositivité pour les différents pays étaient de 11,3 pour cent (80 sur 709) en Belgique, 25,0 pour cent (1992 sur 7974) au Brésil, 36,7 pour cent (2456 sur 6696) en Colombie, 61,5 pour cent (8406 sur 13 676) aux Philippines et 41,4 % (455 sur 1 100) en Afrique du Sud. Au total, 30 128 personnes ont reçu la première dose de SCB-2019 (15 064 participants) ou de placebo (15 064 participants) ; tous ces participants constituaient l'ensemble de sécurité (tableau 1). Après les exclusions de ce groupe, l'ensemble d'analyse complet était composé de 25 812 participants qui ont reçu les deux doses (12 989 dans le groupe vaccin et 12823 dans le groupe placebo) et ont été analysés pour l'efficacité du vaccin. Parmi ceux-ci, 6 251 dans le groupe vacciné et 6 104 dans le groupe placebo étaient des individus séronégatifs à l'inclusion qui ont été inclus dans les analyses d'efficacité de la population selon le protocole. L'âge moyen dans l'ensemble de sécurité était de 32·1 ans, allant de 18 à 86 ans, et 18·1 % (5 463 sur 30 128) avaient des comorbidités sous-jacentes connues, ce qui les exposait à un risque accru de maladie COVID-19 sévère selon les directives de la FDA américaine.16

L'arbitrage des dossiers de cas obtenus avant le 10 août 2021, date limite, a identifié 248 cas de COVID -19 confirmés par RT-PCR survenus au moins 14 jours après la deuxième dose dans la population de l'ensemble d'analyse complet, et 207 cas confirmés par RT-PCR Cas de COVID-19 dans la population per protocole (tableau 2). Des échantillons viraux de 213 (86 %) cas dans l'ensemble d'analyse complet et 179 (86 %) des cas dans la population selon le protocole ont été séquencés et la lignée identifiée dans 169 (68 %) cas dans l'ensemble de l'analyse complète et 146 (71 %) dans la population per-protocole. Aucun des virus identifiés n'était la souche originale WH Human1 SARS-CoV-2 ; toutes les lignées identifiées parmi les participants à l'ensemble complet d'analyses étaient des variantes, la plupart étant delta (73 cas [43 % des variantes identifiées]), mu (38 cas [22 %]) et gamma (13 cas [8 %] ; tableau 2). D'autres variants identifiés moins répandus comprenaient alpha, B.1.623, bêta, lambda et thêta. Une distribution similaire a été observée dans les cas per protocole (tableau 3).

L'objectif principal évalué dans les 207 cas jugés dans la population séronégative par protocole SARS-CoV-2 de base, 52 dans le groupe vacciné (taux d'attaque 0·88 %) et 155 dans le groupe placebo (taux d'attaque 2·67 %), était une efficacité du vaccin de 67·2 % (IC à 95·72 % 54·3–76·8) contre toute gravité de COVID confirmé par RT-PCR {{20 }} maladie (figure 2A; tableau 3). La réduction absolue du risque, à savoir la différence entre les taux d'attaque avec et sans vaccin, était de 1,79 % (IC à 95 %, 1·31–2·30). Par conséquent, le nombre de vaccins nécessaires pour prévenir un autre cas de COVID-19 était de 56 (IC à 95 % 44-77). Dans la population per protocole, il y a eu six cas de maladie modérée à sévère chez les vaccinés et 36 chez les receveurs du placebo, ce qui donne une efficacité du vaccin de 83·7 % (97·86 % IC 55·9– 95·4). Il n'y a eu aucun cas de COVID -19 sévère chez les vaccinés contre huit cas dans le groupe placebo, montrant une efficacité du vaccin de 100 % (IC à 97·86 % 25·3–100). Huit participants ont été admis à l'hôpital avec COVID-19, sept avec COVID sévère-19 et un avec COVID modéré-19 avec pneumonie ; un participant atteint de COVID -19 sévère n'a pas été admis à l'hôpital. Tous les cas de patients admis à l'hôpital sont survenus chez des receveurs de placebo, montrant une efficacité du vaccin contre l'admission à l'hôpital de 100 % (IC à 95 % 42·7–100·0). Trois décès liés au COVID-19-sont survenus, également tous chez des receveurs de placebo.

L'efficacité du vaccin contre le COVID{{0}} de toute gravité due aux trois variantes prédominantes individuellement dans la population per protocole était de 78,7 % (IC à 95 % 57·3–90·4) pour delta, 58 ·6 % (13·3–81·5) pour mu et 91·8 % (44·9–99·8) pour gamma. Pour les 40 cas de COVID-19 qui étaient dus à d'autres lignées ou pour lesquels le virus n'a pas pu être identifié, dont 13 cas chez les vaccinés et 27 cas dans le groupe placebo, l'efficacité du vaccin était de 55·0 %. (IC à 95 % 24·9–73·8) contre les COVID-19 de toute gravité et 90·2 % (31·2–99·8) contre les maladies modérées à graves.

Une fois stratifiés pour leur risque de base de COVID sévère-19 en raison de la présence de comorbidités connues, il y a eu 52 cas de toute gravité de COVID-19 chez les personnes à haut risque : 14 des 1027 participants du groupe vacciné et 38 des 949 participants du groupe placebo (tableau 3). L'efficacité du vaccin dans ce groupe à haut risque était de 65,9 % (IC à 95 % 35,7–82,9) contre toute gravité de la maladie COVID -19 confirmée par RT-PCR et de 78,7 % (22,3 –96·1) contre une maladie modérée à sévère. Il y avait sept cas de maladie grave et six qui ont conduit à une admission à l'hôpital, tous survenus dans le groupe placebo.

L'efficacité du vaccin contre toute gravité de COVID{{0}} était constamment comprise entre 66·0 et 67·6 % (tableau 3) lorsqu'elle était évaluée dans la population selon le protocole en fonction de l'âge (pour les personnes âgées 18-59 ans), sexe masculin ou féminin, ou l'indice d'obésité généralement admis (indice de masse corporelle supérieur ou égal à 30 kg/m²). Il y avait des nombres insuffisants dans le groupe d'âge supérieur (supérieur ou égal à 60 ans) pour une évaluation significative.

Dans l'ensemble d'analyse complet, y compris ceux qui étaient séropositifs au départ, il y avait 248 cas confirmés de COVID-19 de toute gravité, avec un suivi médian de 74 jours. Ces cas sont survenus chez 63 des 12 153 personnes à risque (107{{40}}·2 années-personnes de suivi) dans le groupe vacciné, et 185 des 11 983 personnes à risque (1045·8 années-personnes de suivi) dans le groupe placebo (figure 2B ; annexe p 7), ce qui confère au SCB-2019 une efficacité vaccinale de 66·7 % (95 % IC 55·5–75·4) contre toute gravité de la maladie COVID -19 confirmée par RT-PCR, indépendamment du statut sérologique initial. Dans l'ensemble d'analyse complet, l'efficacité du vaccin contre le COVID sévère-19 ou l'admission à l'hôpital associée au COVID-19 était de 100 % (42·7–100·0). Contre les trois variantes prédominantes, les taux d'efficacité étaient similaires à ceux de la population per protocole : 78·8 % (61·0–89·3) pour delta, 91·9 % (45·0–99·8) pour gamma, et 60·2 pour cent (17·1–82·2) pour mu (annexe p 7).

La réactogénicité a été évaluée dans le sous-ensemble de phase 2 de 1601 participants : 808 vaccinés et 793 ayant reçu un placebo. Cette évaluation a montré que la vaccination était généralement bien tolérée, avec 290 (36·1 pour cent) des 803 vaccinés et 89 (11·3 pour cent) des 786 receveurs du placebo signalant des effets indésirables locaux après la première dose (annexe p 8). La différence entre les groupes était due à un plus grand nombre de rapports de douleur au site d'injection principalement légère à modérée ; chez 287 (35,7 %) des 803 vaccinés contre 81 (10,3 %) des 786 receveurs du placebo (annexe pp 9–10). Les taux d'effets indésirables locaux sollicités (28,2 % chez les vaccinés et 8,2 % dans le groupe placebo) étaient plus faibles après la deuxième dose, également principalement en raison de la douleur locale au site d'injection (chez 189 [26,9 %] sur 702 vaccinés contre 52 [7·4 % ] des 699 receveurs du placebo). Les taux signalés d'effets indésirables systémiques sollicités dans les groupes vaccin (288 [36 %] sur 803) et placebo (268 [34 %] sur 786) après la première dose étaient similaires et étaient généralement plus faibles après la deuxième dose (162 [23 pour cent ] sur 702 dans le groupe vacciné et 147 [21 pour cent ] sur 699 dans le groupe placebo). La plupart des réactions locales et des événements indésirables systémiques sollicités ont été décrits comme légers ou modérés, avec quelques événements indésirables graves transitoires signalés dans les groupes vaccin (n=34) et placebo (n=48) (annexe p 10).

Une évaluation de l'innocuité est en cours chez les 30128 participants à la phase 3 de l'étude qui ont reçu la première dose de vaccin ou de placebo (annexe p 9), et une analyse approfondie de l'innocuité sera rapportée séparément , y compris l'effet d'une exposition antérieure au SARS-CoV-2. Le comité indépendant de surveillance de la sécurité des données n'a identifié aucune préoccupation justifiant une pause ou une modification de l'étude. À ce jour, la survenue d'événements indésirables non sollicités a été équilibrée entre les deux groupes (12,3 % chez les vaccinés contre 12,4 % chez les receveurs du placebo). Sur les 16 décès signalés jusqu'à la date limite de sécurité, il y en avait trois dans le groupe vaccin et 13 dans le groupe placebo, dont les trois liés à la maladie COVID-19 (annexe p 8). Des événements indésirables graves ont été signalés par 49 des 15064 (0,3 %) vaccinés et 59 des 15 064 (0,4 %) receveurs du placebo, mais les cas liés au vaccin étaient rares. Cinq participants ont été considérés comme ayant des événements liés au traitement : lors du démasquage, il s'est avéré qu'il s'agissait de quatre vaccinés chez lesquels il y avait des cas individuels d'hypersensibilité modérée, une paralysie de Bell légère, un avortement spontané survenant 31 jours après la première vaccination et une réaction anaphylactique 3 jours après la deuxième vaccination. Le cinquième était un cas potentiellement mortel de COVID-19 avec insuffisance respiratoire et pneumonie 53 jours après la deuxième injection de placebo.

qu'est-ce qu'un cistanchepourimmunité

Discussion

Cette étude en cours a montré une efficacité du vaccin de 67·2 % (IC à 95·72 % 54·3–76·8) contre toute gravité de COVID confirmé par RT-PCR{{10}}, et 83·7 pour cent (IC à 97·86 % 55·9–95·4) d'efficacité contre le COVID modéré à sévère-19 dans la population per protocole de participants sans exposition antérieure au SRAS-CoV{{24 }}. L'efficacité contre l'admission à l'hôpital était de 100 % et il n'y a eu aucun décès lié au COVID-19-dans le groupe vacciné, bien que le faible nombre de ces cas chez les receveurs du placebo signifie que ces estimations ont des IC très larges. En outre, l'étude a également montré une efficacité du vaccin de 66,7 % (IC à 95 % 55,5–75,4) contre tout COVID sévère-19 et de 82,5 % (60,3–93,4) contre COVID modéré à sévère-19 dans l'ensemble de la population étudiée, indépendamment du statut sérologique initial, ce qui représente un scénario réel. Ces estimations sont cohérentes avec l'efficacité prédite basée sur la comparaison des concentrations d'anticorps liant la protéine S après SCB -2019 avec celles de quatre vaccins autorisés avec une efficacité connue.18 Ces résultats ont été obtenus dans le contexte de tous les cas avec des lignées identifiées étant en raison des variantes du SRAS-CoV-2 et d'un taux d'attaque de 2,67 % chez les receveurs de placebo séronégatifs, ce qui est bien supérieur à celui des précédentes études d'efficacité des vaccins autorisés.7–11 Le nombre nécessaire pour vacciner de 56 ( IC à 95 % 44–77) pour le SCB-2019 est inférieur à la plage de valeurs estimées de 78 à 119 pour l'ARNm des vaccins autorisés-1273, BNT162b2, ChAdOx1 nCov-19 et Ad26. COV2.s.19 La réduction absolue du risque de SCB-2019 était de 1·79 % (IC à 95 % 1·31–2·30), ce qui est supérieur à la plage de valeurs, 0·84–1·3 % , calculé pour les vaccins autorisés susmentionnés.19

Les vaccins actuellement utilisés ont été autorisés sur la base d'estimations d'efficacité établies à la fin du 2020,7–9 lorsque le virus COVID-19 en circulation était presque entièrement le virus WH-Human1 d'origine, avec des contributions croissantes des variantes alpha et bêta.20 L'épidémiologie a maintenant changé avec l'émergence de nouvelles variantes : delta (B.1.617.2) en Inde en septembre 2020 ; gamma (P.1) au Brésil en novembre 2020 ; et mu (B.1.621) en Colombie en janvier 2021.21 Les évaluations de l'efficacité clinique des nouveaux vaccins contre le SRAS-CoV-2 doivent tenir compte de cette évolution de la pandémie en raison de la mutation continue et de l'émergence de variants. Cette épidémiologie changeante est clairement illustrée dans notre étude sur quatre continents où aucune infection par le virus original WH-Human1 n'a été détectée. Tous les cas de COVID-19 étaient dus à des variantes virales, notamment la variante delta, qui a causé 73 (34 %) des 213 cas dans lesquels la lignée a été identifiée. Cette découverte est cohérente avec l'évolution de l'épidémiologie des variantes du SARS-CoV-2 ; au 18 novembre 2021, les données suggèrent que le COVID-19 dans le monde approche les 100 % en raison de la variante delta.20 Depuis lors, une nouvelle variante préoccupante, omicron (B.1.1.529), qui a été signalée initialement en Afrique du Sud le 24 novembre 2021, a ensuite été identifiée dans le monde entier.22 Par conséquent, les estimations secondaires de l'efficacité contre toute gravité de la COVID-19 en raison de la variante delta de 78,7 % dans la population per-protocole et 78,8 % de la population de l'ensemble d'analyse complet pourrait être l'indicateur le plus pertinent de l'efficacité probable du SCB -2019 s'il est largement utilisé maintenant. Il s'agit d'une considération importante car la variante delta est associée à une transmission et à une gravité accrues du COVID-19.23 Ces données sont similaires à celles des vaccins approuvés ; les estimations préliminaires de l'efficacité contre le COVID symptomatique-19 en raison de la variante delta indiquent qu'après deux doses, le vaccin à ARNm BNT162b2 avait une efficacité de 88 % et le vaccin vecteur, ChAdOx1 nCoV-19, en avait 67·0 %. 24 Il est également rassurant de constater que SCB-2019 avait des efficacités de 58,6 % (dans la population per protocole) et de 60,2 % (dans l'ensemble de l'analyse complète) contre la souche mu récemment apparue (B.1.621) , car il a été signalé que cette nouvelle souche était résistante aux anticorps provenant d'échantillons de sérum de patients convalescents COVID-19 et de vaccinés par l'ARNm BNT162b2.25 Bien que ces estimations de l'efficacité du vaccin pour les variantes soient basées sur un faible nombre de cas, elles étaient suffisantes pour ont des limites d'IC ​​inférieures supérieures à 0 %, le critère prédéfini considéré comme démontrant une efficacité réussie dans ces analyses secondaires.16 Dans ces circonstances, l'efficacité du SCB -2019 dans près de 50 % de la population analyse primaire être la cause de la séropositivité initiale due à une exposition antérieure au SARS-CoV-2 sera tout aussi importante que la population per protocole. Les analyses en cours de la protection conférée par une infection antérieure et de l'efficacité supplémentaire induite par le vaccin dans cette population seront rapportées séparément.

Après la première dose, les taux d'événements indésirables locaux (36,1 %) et systémiques (35,9 %) sollicités étaient inférieurs à ceux signalés précédemment pour l'ARNm,7,8 vecteur,9,10 et d'autres vaccins sous-unitaires11 pour lesquels 49 -84 % des premières doses ont été associées à des réactions locales sollicitées et 46 à 72 % à des événements indésirables systémiques. Ces taux ont diminué après la deuxième dose, bien qu'ils aient augmenté après la deuxième dose de certains des vaccins autorisés.8,11 Les données initiales suggèrent que le SCB-2019 est sûr, avec de faibles taux d'effets indésirables graves ou événements indésirables médicalement assistés. Bien que la période de surveillance soit relativement courte, avec une moyenne de 82 jours de suivi, et nécessite d'être confirmée par des analyses détaillées de la surveillance continue qui a vocation à se poursuivre jusqu'à 12 mois après la deuxième vaccination, ce premier profil est prometteur . L'étude ultérieure prévue comprendra également une analyse des réponses immunitaires de sous-ensembles de participants à l'étude pour étudier le profil cinétique de la réponse immunitaire et la réactivité croisée avec les variantes.

Les limites de cette étude étaient principalement liées à des facteurs indépendants de notre volonté : la propagation rapide de la pandémie de SRAS-CoV-2 avec des taux variables d'infections asymptomatiques, la progression des campagnes mondiales de vaccination de masse commençant dans les populations plus âgées et la nature changeante du virus SARS-CoV-2 infectant. Le taux élevé de transmission du SRAS-CoV-2 dans les lieux de l'étude a entraîné une grande proportion de participants séropositifs au départ, de sorte que seulement 41 % (12 355 sur 30128) des population traitée était éligible pour l'analyse per-protocole. Cependant, les estimations de l'efficacité du vaccin pour l'ensemble complet d'analyses et la population selon le protocole étaient similaires. De plus, les taux d'attaque élevés et une proportion substantielle de participants présentant des comorbidités (18 %) ont entraîné un nombre suffisant de cas de maladie grave (0,14 %) chez les receveurs de placebo séronégatifs pour montrer une efficacité substantielle contre la maladie grave. La vaccination de masse avec des vaccins autorisés ciblait initialement les personnes âgées, ce qui a eu pour effet que peu de participants âgés non vaccinés étaient disponibles pour l'étude. Cependant, il convient de noter que les cinq cas de COVID-19 chez les participants âgés de 65 ans ou plus sont tous survenus chez des receveurs de placebo. Enfin, nous avons montré une efficacité cliniquement significative contre les variantes qui ont supplanté le virus WH-Human1 original et étaient en circulation au moment de notre étude, notamment la variante Delta. La surveillance à long terme en cours établira la durée de cette efficacité et fournira une analyse de sécurité plus détaillée. Une autre limite est l'exigence de prémélange des composants du vaccin fournis séparément, car les délais de ce développement clinique, dans l'urgence imposée par la pandémie de COVID-19, n'ont pas permis de terminer le processus de fabrication depuis la décision clinique a été conçu pour utiliser cette formulation sur la base des résultats de l'étude de phase 1.14,15 Une étude clinique visant à relier les données d'immunogénicité de cette formulation expérimentale à celles de la formulation commerciale finale est prévue.

Cette étude montre que le SCB-2019 plus le CpG et l'alun ont une efficacité d'environ 67 % contre tout COVID sévère-19 et une efficacité de 84 % contre le COVID modéré à sévère-19, et une efficacité de 100 % contre maladie grave et admission à l'hôpital en raison du SRAS-CoV-2, y compris la maladie due aux variantes prédominantes actuellement en circulation. Il a un profil d'innocuité et de réactogénicité favorable par rapport à certains des vaccins actuellement disponibles, et les exigences de stockage à des températures de réfrigérateur normales faciliteront grandement sa distribution et son utilisation dans le monde par rapport à certains de ces vaccins qui nécessitent des températures de stockage beaucoup plus basses.

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