Épigallocatéchine-3-Gallate (EGCG) : nouvelles perspectives thérapeutiques pour la neuroprotection, le vieillissement et la neuroinflammation à l'ère moderne, partie 5

Les produits phytochimiques sont des produits chimiques végétaux nutraceutiques ayant un rôle défensif ou protecteur contre les maladies [130]. Certains composés phytochimiques courants sont les polyphénols du thé vert, les phytoestrogènes, les anthocyanidines, les caroténoïdes et les terpénoïdes.

Les terpènes sont une classe de produits chimiques présents dans de nombreuses plantes. Ces composés ont non seulement des effets physiologiques importants sur les plantes, mais présentent également de nombreux avantages magiques pour les humains.

Certains terpènes peuvent améliorer les capacités cognitives et de mémoire chez l’homme. Ces composés favorisent l'activité du système nerveux en affectant la production et la libération de neurotransmetteurs, améliorant ainsi la cognition et la mémoire. Des expériences ont montré que certains terpènes ont un effet positif sur le soulagement des symptômes chez les patients souffrant d'amnésie et de la maladie d'Alzheimer.

De plus, certains terpénoïdes ont également des effets antioxydants. Ils peuvent absorber les radicaux libres nocifs et éviter les effets négatifs des dommages oxydatifs. Ceci est également très bénéfique pour prévenir l’apparition de la maladie d’Alzheimer et de l’amnésie.

Dans le même temps, les terpènes peuvent également réduire les symptômes d’anxiété, de stress et de dépression. Ils peuvent réguler la sécrétion de produits chimiques dans le cerveau, réduire la tension et le malaise et améliorer la santé mentale des personnes.

Bref, les terpénoïdes jouent un rôle très important dans la santé humaine. Ils peuvent améliorer la cognition et la mémoire, réduire l’anxiété et le stress et prévenir l’apparition de la maladie d’Alzheimer et de l’amnésie. Par conséquent, nous devrions accorder plus d’attention aux riches terpènes présents dans les aliments et les plantes pour en tirer davantage de bénéfices. On voit que nous devons améliorer la mémoire, et Cistanche deserticola peut améliorer considérablement la mémoire, car Cistanche deserticola peut également réguler l'équilibre des neurotransmetteurs, comme en augmentant les niveaux d'acétylcholine et de facteurs de croissance. Ces substances sont très importantes pour la mémoire et l’apprentissage. En outre, Cistanche deserticola peut également améliorer la circulation sanguine et favoriser l'apport d'oxygène, ce qui peut garantir que le cerveau reçoive suffisamment de nutriments et d'énergie, améliorant ainsi la vitalité et l'endurance du cerveau.

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Il a été démontré que les produits phytochimiques possèdent de nombreuses propriétés antioxydantes et anti-inflammatoires, comme en témoigne l'utilisation de la berbérine, qui stimule les facteurs liés à la phosphoinositide-3-kinase/protéine kinase B/facteur nucléaire érythroïde 2 (PI3K/Akt/nrf2). voie pour annuler la génération de ROS. L’utilisation de produits phytochimiques dans l’autophagie a été démontrée dans la recherche sur le cancer.

Comme indiqué précédemment, l'autophagie est un processus catabolique dans lequel les molécules et organites endommagés ou altérés sont dégradés par les lysosomes pour être éliminés du corps.

Un exemple de composé phytochimique est la quercétine (3,30,40,5,7-pentahydroxyflavone), qui réside dans de nombreux fruits et légumes, tels que les pommes et les baies, et les oignons ont montré une induction autophagique dans les cellules de Schwann en atténuant les dommages cellulaires. généré par un taux de glucose élevé [131].

Il diminue également la libération d'oxyde nitrique induite par les lipopolysaccharides (LPS) à partir d'une lignée cellulaire de névroglie de souris (131).

D'autres actions anti-inflammatoires ont été trouvées dans la lutéoline (5,7,30,40-tétrahyderoxyflavone), qui se trouve dans le céleri, le persil, le poivron vert, la camomille et la feuille de périlla, et diminue l'iNOS et la COX{{5} }, et régule ainsi négativement les médiateurs inflammatoires, la formation de NO et de prostaglandine E2 dans les cellules microgliales BV2 activées par le LPS.

Il a également amélioré la viabilité des neurones et diminué l'apoptose des neurones primaires de l'hippocampe du rat stimulés par un lipopolysaccharide (LPS) administré à 20 mM (132).

Thé vert et ses dérivés : actions thérapeutiques liées à l'inflammation et à la neurodégénérescence

Le thé est la deuxième boisson la plus consommée au monde après l'eau [133,134]. Le thé est consommé à la fois socialement et habituellement depuis 3000 avant JC. Camellia sinensis (L.)(C. Sinensis L.), qui fait partie de la famille des Théacées. (plantes à feuilles persistantes), est un résident de Chine qui s'est ensuite répandu en Inde, au Japon, en Europe, en Russie et dans le Nouveau Monde (Amériques) au 17e siècle.

Le thé vert, Oolong et noir proviennent tous de la même espèce végétale, C. Sinensis L., mais sont différents en apparence, en goût organoleptique, en contenu chimique et en saveur [135]. Les constituants chimiques des feuilles de thé vert sont constitués de polyphénols (catéchines et flavonoïdes), d'alcaloïdes (caféine, théobromine et théophylline), d'huiles volatiles, de polysaccharides, d'acides aminés, de lipides, de vitamines, de composants inorganiques, d'aluminium, de fluor et de manganèse).

Le thé vert se compose de six principaux composés de catéchine, la catéchine, la gallocatéchine, l'épicatéchine (EC), l'épigallocatéchine (EGC), le gallate d'épicatéchine (ECG) et l'EGCG, qui est le composant le plus actif. Deux dérivés qui font l'objet de recherches approfondies sont l'acide gallica (acide 3,4, 5- trihydroxybenzoïque) et le (−) gallate d'épicatéchine (EC). Le GA est un composé phénolique abondant que l'on trouve dans tout le règne végétal.

Il fournit et améliore les attributs anti-inflammatoires, antioxydants et neuroprotecteurs de l'EGCG (136, 137). Une analyse réalisée par Mori et al. [138] ont révélé que l’administration d’AG annulait les troubles de l’apprentissage et de la mémoire dans un modèle de souris transgénique AD mutante humaine, précurseur de la protéine amyloïde/préséniline 1 (APP/PS1). Il a également réduit la cérébryloïdose et augmenté le traitement des APP non amyloïdogènes.

L’inflammation cérébrale, la gliose et le stress oxydatif ont été réprimés. GA a pu augmenter et sécrétase la réponse, empêcher la neuroinflammation et équilibrer le stress oxydatif cérébral dans un modèle AD préclinique de souris (138). De plus, dans la même étude, GA a montré la capacité d’élever la protéine 10 contenant le domaine désintégrine et métalloprotéinase (ADAM10), la proprotéine convertasefurin, et d’initier ADAM10, qui inhibe l’activité BACE1.

Dans une enquête menée par Andrade et al. [139], l'AG présente des propriétés anti-amyloïdogènes (membranes neuronales in vitro), qui modulent la désagrégation des fibrilles A induite par l'AG, ce qui pourrait être associé à l'affinité modérée du composé pour la membrane lipidique. L'AG peut coopérer avec la -synucléine pour arrêter la fibrillogenèse amyloïde dans la progression de la MP (140-142).

Liu et coll. [143] ont démontré que l'AG diminuait l'élévation induite par le LPS du niveau d'héméoxygénase -1 (une protéine régulée par redox) et l'accumulation de -synucléine, proposant que l'AG soit capable d'inhiber le stress oxydatif et la conjugaison des protéines induits par le LPS. De plus, l'AG empêche les activations de la caspase 3 induites par le LPS (un biomarqueur de la mort cellulaire programmée) et le LPS stimule l'augmentation des niveaux de protéine kinase interagissant avec les récepteurs (RIPK) -1 et RIPK -3 (biomarqueurs de la nécroptose).

Ceci suggère que l'AG inhibe l'apoptose et la nécroptose induites par le LPS dans le système dopaminergique nigrostriatal du cerveau du rat. La co-incubation de l'AG atténuant les augmentations induites par le LPS de l'expression de l'ARNm et de la protéine iNOS dans les cellules BV -2 traitées, ainsi que la production de NO dans le milieu de culture.

Plus important encore, l'AG protège contre le dysfonctionnement mitochondrial, les dommages à l'ADN et l'apoptose qui se produisent dans la MA, comme en témoigne un modèle de rat dans lequel il a modifié une multitude d'enzymes antioxydantes telles que la SOD, la glutathion peroxydase (GPx), la catalase, la glutathion-s-transférase (GST). ), et la teneur en glutathion (GSH) [137]. L’AG fournit une protection antioxydante contre un modèle d’hypoxie/réoxygénation induit chimiquement de lésions cérébrales en inhibant l’accumulation de ROS mitochondriales et en augmentant simultanément la phosphorylation oxydative et la synthèse d’ATP (137).

L'EC est un dérivé du thé vert, mais on peut également le trouver dans les baies, les pommes, les raisins, les cacahuètes et le thé au cacao. EC a la structure chimique générale des autres flavonoïdes de configuration C6-C3-C6. Il se compose de deux cycles aromatiques liés par un hétérocycle formé par une chaîne supplémentaire à trois carbones et un atome d'oxygène. Les recherches actuelles se concentrent sur les troubles de stress métabolique associés au développement de maladies neurodégénératives.

L'une d'elles, en particulier, est l'obésité, qui est causée par un déséquilibre constant entre l'apport et la dépense énergétiques, caractérisé par une accumulation anormale ou excessive de graisse qui perturbe la surveillance normale du tissu adipeux et la régulation énergétique.

Cela conduit à une inflammation du tissu adipeux, qui peut entraîner des comorbidités à l'échelle du système, telles que la résistance à l'insuline, le DT2 et les troubles cardiométaboliques, et fait progresser le processus de vieillissement, entraînant un risque accru de maladies liées à l'âge, c'est-à-dire la MA et la MP [144, 145].

La CE peut apaiser l’inflammation gastro-intestinale grâce à ses propriétés antioxydantes (diminution de la régulation positive du NADPH et augmentation de la production d’oxydants) et ses fonctions anti-inflammatoires en réduisant la stimulation de la signalisation inflammatoire (ERK1/2 et NF-κB) (146).

La CE a démontré sa capacité à intervenir dans la régulation des lipides, comme cela est démontré dans les dyslipidémies, ce qui augmente le risque d'athérosclérose (146). Il a été démontré que la CE atténue la résistance à l'insuline dans des études animales in vivo en réduisant les niveaux de glucose et d'insuline, en affinant la sensibilité à l'insuline et en améliorant le métabolisme du glucose (146).

Enfin, il a été démontré que la CE améliore les troubles cognitifs, mais également le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), une neurotrophine impliquée dans l'apprentissage et la mémoire. La CE peut avoir des capacités neuroprotectrices en améliorant le flux sanguin cérébral et en atténuant l'inflammation médiée par les endotoxines causée par le transport aberrant du médiateur inflammatoire (146).

8. Synthèse, structure et action thérapeutique de l’EGCG

L'EGCG est un sous-produit d'ortho-benzoylbenzopyrane [147], composé de quatre anneaux marqués A, B, C et D (Figure 2). A et C incarnent le cycle benzopyrane, qui a un groupe aphényle en C2 et un groupe gallate en C3.

Le cycle B a des groupes trihydroxyles de position 3,4,5-, et le fragment galloyle du cycle D est configuré comme un ester en C3. Les propriétés médicinales du thé vert sont dues à l'estérification de l'EGC avec l'acide gallique (allylation), permettant les mécanismes antioxydants du thé vert corrélés à l'EGCG [148]. Le polyphénol du thé vert agissant via la structure unique de l'EGCG permet des propriétés antioxydantes très efficaces.

L'EGCG a neutralisé l'anion superoxyde et le peroxyde d'hydrogène et bloqué les dommages à l'ADN induits par les ROS. L'EGCG est un piégeur de peroxynitrite qui réduit la nitration de la tyrosine et un chasseur de sous-produits de radicaux libres, tels que l'hypochlorite et les radicaux peroxyles. Il peut également agir comme chélateur du fer et d'autres métaux via ses groupes phénoliques, permettant la liaison aux formes inactives de Fe(III), Cu, Cd et Pb, conduisant à une réduction des quantités de formes libres de ces métaux, favorisant ainsi les réactions ROS. ].

De plus, les fonctions antioxydantes des polyphénols du thé vert se manifestent en améliorant l'activité de la glutathion peroxydase (GPX) et de la superoxyde dismutase (SOD), et le taux de récupération est beaucoup plus fort que celui des vitamines C et E [150].

Biodisponibilité et modifications de l'EGCG

Malgré les nombreuses propriétés médicinales de l'EGCG, il présente de nombreuses lacunes en matière de biodisponibilité (l'ampleur et la vitesse à laquelle le composé bioactif pénètre dans la circulation systémique et pénètre dans le site d'action).

L'EGCG a une absorption systémique inadéquate après une administration orale, notamment une pharmacocinétique réduite, une biodistribution limitée, un métabolisme de premier passage et une accumulation réduite dans les tissus apparentés du corps ou une faible efficacité de ciblage (151).

La mauvaise absorption intestinale est due à la décomposition oxydative dans des conditions de température élevée, neutres ou alcalines faibles, et le taux de dégradation augmente avec l'élévation de la température ambiante et la concentration d'oxydation. EGCG [152Le temps de rétention et la perméabilité de l'EGCG intestinal affectent l'absorption de l'EGCG ; la perméabilité déficiente est causée par un transport intestinal inadéquat provoqué par une diffusion passive et un écoulement actif [152].

Après administration orale, l'EGCG est métabolisé en EGC dans le système microbien de l'intestin grêle, tandis que l'EGCG se dégrade davantage en -(3,5-dihydroxyphényl)-valérolactone (EGC-M5) dans le gros intestin (153).

L'EGCG a une perméabilité plus élevée à la BBB, ce qui peut être dû à son hydrophobie (moins il y a de molécules polaires, meilleure est l'absorption du tissu cérébral) [152]. Certaines des modifications actuellement proposées pour modifier la biodisponibilité de l'EGCG concernent des systèmes d'administration de médicaments basés sur des nanostructures, qui utilisent des matériaux d'encapsulation, c'est-à-dire des lipides, des protéines et des glucides comme supports.

Un exemple est l’étude de Liu et al. [154] dans lequel un palmier. La version actuelle de l'EGCG a été isolée et déterminée comme étant du 40-0-palmitoyl EGCG. Il présentait une meilleure stabilité et durabilité vis-à-vis des enzymes digestives (a-amylase).

Les études actuelles montrent que les nanoporteurs lipidiques sont les plus efficaces par rapport aux autres nanoparticules en raison de leur haute stabilité et biocompatibilité, de leurs propriétés de libération contrôlée, de leurs méthodes de production à faible coût et de leur évolutivité facile [155,156].

9. Action thérapeutique de l'épigallocatéchine-3-gallate (EGCG) dans la MA et la MP

Les thérapies actuelles cherchent à limiter la production de peptides amyloïdogènes, à augmenter l'état naturel des protéines amyloïdogènes, à augmenter les taux de clairance des protéines mal repliées et spécifiquement à arrêter le processus d'auto-assemblage [157-159].

Le polyphénol du thé vert a présenté de nombreuses propriétés analgésiques, en particulier l'EGCG, qui a montré de nombreux attributs médicinaux, notamment neuroprotecteurs (comme le montre la figure 3). La recherche animale a montré que l'EGCG possède des capacités anti-âge en raison de sa capacité à agir comme un piégeur de radicaux libres [160]. Il a été démontré que l’EGCG affecte de nombreuses cibles potentielles liées à la MA.

Il peut protéger contre la neurotoxicité induite par la bêta-amyloïde dans les neurones hippocampiques en culture. Il a également illustré une capacité à médier le traitement de l'APP, par l'activation de la protéine kinase Ç (PKC), en protéine précurseur amyloïde soluble non amyloïdogène (sAPP), empêchant ainsi la formation de l'A neurotoxique. De plus, il a été démontré que l’EGCG arrête l’enzyme bêta-sécrétase (BACE1), chargée de transformer l’APP en A (65).

Il a été démontré que l’EGCG stoppe la neurotoxicité provoquée par A en stimulant la glycogène synthase kinase 3 (GSK3) couplée à la restriction de cAbl/FE65, qui est une tyrosine kinase cytoplasmique nécessaire à la bonne progression du système nerveux et à la translocation nucléaire (161).

Dans la maladie de Parkinson, les propriétés médicinales de l'EGCG ont été démontrées dans ses capacités neuro-préventives, comme en témoigne une étude in vitro sur la roténone (un pesticide qui induit des symptômes de la maladie de Parkinson similaires à ceux des humains) chez le rat. Cette enquête a montré que l'EGCG réduisait les déficiences moléculaires mesurables de la MP, telles que la peroxydation lipidique, le stress oxydatif (biomarqueur NO) et d'autres marqueurs neuroinflammatoires et apoptotiques de la MP (162).

La tauphosphorylation peut être empêchée par l'EGCG [163] via la force de liaison ionique [164]. La force ionique d'une solution (via NaCl) peut modifier le taux d'agrégation en modifiant les attractions électrostatiques entre les molécules de protéines.

Cela peut modifier la conformation et la morphologie des fibrilles qui fusionnent lors de l'agrégation (164). Dans une autre étude, il a été démontré que l'EGCG pouvait arrêter la phosphorylation de la protéine tau humaine et interagir avec la protéine tau en utilisant diverses expériences biochimiques et bioanalytiques, telles que la calorimétrie par titrage isotherme et le test de fluorescence de la thioflavine S (ThS) (165).

10. Rôle autophagique de l’EGCG

Plusieurs recherches examinent les mécanismes de médiation de l'autophagie par l'EGCG à l'aide de divers systèmes modèles de cellules pathologiques in vitro. Kim et coll. [166] ont montré que l'EGCG, à une faible concentration de 10 µM, pourrait induire une autophagie et un flux autophagique dans les cellules endothéliales qui contribuent à la dégénérescence des gouttelettes lipidiques via la protéine kinase dépendante du calcium (Ca2+)/calmoduline (CaMKK) /Protéine kinase activée par 50AMP (AMPK)/CaMKK /Mécanisme dépendant de l'AMPK.

Zhao et coll. [147] ont détecté que l'autophagie provoquée par l'EGCG initie la dégradation des agrégats de protéines fœtales (AFP, qui fonctionne dans la différenciation et la maturation cellulaires) dans la lignée cellulaire de l'hépatocarcinome (HepG2). Meng et coll. [167] ont découvert que l'EGCG régulait positivement les niveaux de protéines autophagiques Atg5, Atg7, LC3 II/I et le complexe Atg5-Atg12 dans les cellules endothéliales vasculaires humaines (HUVEC) tout en régulant négativement les protéines liées à l'apoptose.

ICela a également stoppé la voie de signalisation PI3K-AKT-mTOR, favorisant ainsi partiellement l'autophagie induite par l'EGCG. Holczer et coll. [168] ont observé que dans la lignée cellulaire transfectée par le rein embryonnaire humain 293 (HEK293T), l'EGCG était capable de prolonger la viabilité cellulaire en stimulant l'autophagie via la voie mTOR ; il était également capable d'inhiber l'apoptose en régulant positivement la survie autophagique.

En l'absence d'arrêt de croissance et de protéine inductible par des dommages à l'ADN (GADD34), en présence d'inhibiteurs de GADD34 (gène critique de régulation de l'autophagie) (guanabenz orsiGADD34). Enfin, une étude in vivo a été réalisée par Khalil et al. [169] dans lesquels les propriétés d'inhibiteur de méthylation de l'EGCG étaient capables d'inhiber l'ADN méthyltransférase 2 (DNMT2) (qui est corrélée à des niveaux accrus de molécules d'autophagie méthylées ATg5 et LC3B) chez C57BL/6- âgés (62 à 64 semaines). ) souris.

Ces actions de l'EGCG montrent que l'induction de l'autophagie peut favoriser le neurosauvetage et ses fonctions anti-âge dans la MA. Un mécanisme d'action possible est que l'induction de l'autophagie pourrait minimiser l'agrégation des protéines provoquée par A (66). De plus, les propriétés antioxydantes de l’EGCG peuvent entraver les ROS associées au dysfonctionnement mitochondrial et utiliser l’autophagie pour agir comme un mécanisme de piégeage des ROS.

Enfin, la promotion de l’autophagie peut réduire l’activité pro-inflammatoire des cytokines/chimiokines provoquée par la neuroinflammation chronique due à l’hyperactivité des cellules gliales. Un résumé du schéma proposé est présenté dans la figure 4. Biomolécules 2022, 12, 371 17 sur 3510. Rôle autophagique de l'EGCG Plusieurs recherches examinent les mécanismes de médiation de l'autophagie par l'EGCG en utilisant divers systèmes de modèles cellulaires de maladies in vitro. Kim et coll. [166] ont montré que l'EGCG, à une faible concentration de 10 µM, pouvait induire l'autophagie et les cellules endothéliales de fluxine autophagiques qui contribuent à la dégénérescence des gouttelettes lipidiques via la protéine kinase dépendante du calcium (Ca2+)/calmoduline (CaMKK) /Protéine kinase activée par 5′AMP (AMPK)/CaMKK /Mécanisme dépendant de l'AMPK.

Zhao et coll. [147] ont détecté que l'autophagie provoquée par l'EGCG initie la dégradation des agrégats de protéines fœtales (AFP, qui fonctionne dans la différenciation et la maturation cellulaires) dans la lignée cellulaire de l'hépatocarcinome (HepG2). Meng et coll. [167] ont découvert que l'EGCG régulait positivement les niveaux de protéines autophagiques Atg5, Atg7, LC3 II/I et le complexe Atg5-Atg12 dans les cellules endothéliales vasculaires humaines (HUVEC) tout en régulant négativement les protéines liées à l'apoptose.

Il a également stoppé la voie de signalisation PI3KAKT-mTOR, favorisant ainsi partiellement l'autophagie induite par l'EGCG. Holczer et al. [168] ont observé que dans la lignée cellulaire transfectée par le rein embryonnaire humain 293 (HEK293T), l'EGCG était capable de prolonger la viabilité cellulaire en stimulant l'autophagie via la voie mTOR ; il était également capable d'inhiber l'apoptose en régulant positivement la survie autophagique.

11. Autres applications thérapeutiques de l'EGCG pour la neuroinflammation et le neurosauvetage dans d'autres troubles pathologiques connexes

Les caractéristiques médicinales de l'EGCG ont été explorées dans plusieurs cellules et modèles animaux impliquant la régulation de l'inflammation, de l'immunomodulation et des ROS, en particulier dans la littérature contemporaine (170).

Comme indiqué précédemment, dans le cadre des propriétés médicinales du thé vert, l'accent a été mis sur le lien entre les effets inflammatoires sur le système cardiovasculaire et sa corrélation avec les maladies neurodégénératives. Ceci est mis en évidence par le tabagisme, qui augmente la production de ROS et contribue à la recrudescence de la réponse inflammatoire observée dans les maladies coronariennes et les accidents vasculaires cérébraux (171).

L'EGCG a démontré sa capacité à diminuer l'inflammation stimulée par la fumée de cigarette dans les cardiomyocytes humains en utilisant les voies de signalisation MAPK et NF-κB. L'inflammation des voies respiratoires se manifeste dans l'asthme bronchique, un trouble respiratoire chronique qui augmente à l'échelle mondiale en raison de la pollution de l'air et d'autres changements environnementaux (171). Il a été démontré que l'EGCG augmentait les cellules Treg IL-10, CD4+, CD25+ et Foxp3+ et l'expression de l'ARNm de Foxp3 dans le tissu pulmonaire, ce qui contribuait tous à une réduction de inflammation des voies respiratoires chez le modèle de souris femelle BALB/c [171,172].

La dérégulation des lymphocytes T exacerbe la progression de l'athérosclérose, qui est corrélée aux cardiopathies congénitales. L'intégration des lymphocytes T dans les lésions athéroscléreuses expulse les cytokines pro-inflammatoires, qui favorisent l'expression des antigènes du complexe MHCII sur les macrophages et les muscles lisses vasculaires. L'EGCG peut stopper cette expression pro-inflammatoire, annulant ainsi la dérégulation des lymphocytes T (173).

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