L'endocytose induite par l'excitotoxicité comme cible potentielle de la neuroprotection contre les accidents vasculaires cérébraux, partie 1

Diminution des signaux de survie neuronale et lésions cérébrales : les accidents vasculaires cérébraux sont l'une des principales causes de décès dans le monde, la principale cause d'invalidité chez les adultes et la deuxième cause de démence. Malgré l’importance sociale et économique de ce trouble, et après d’intenses recherches, aucun médicament efficace n’a encore atteint la clinique.

La démence est une maladie neurodégénérative progressive qui entraîne un déclin progressif des fonctions cognitives et de la capacité à effectuer les activités quotidiennes en raison de lésions cérébrales. Ses manifestations cliniques comprennent principalement des symptômes tels qu'une perte de mémoire, une altération de la capacité de réflexion et des changements de comportement.

Il existe de nombreux facteurs liés à la perte de mémoire, l'un des symptômes les plus courants des patients atteints de démence : diminution de la « plasticité », échec d'intégration, interférences conduisant à des oublis de mémoire, etc. Cependant, cela ne signifie pas que les personnes atteintes de démence perdent toute mémoire. Au contraire, la rétention mnésique dépend des traces mnésiques une fois gravées dans le cerveau. Bien que la démence soit difficile à guérir, un diagnostic précoce peut aider à contrôler la progression de la maladie et à résoudre les symptômes. Maintenir une attitude positive envers la vie et créer des environnements de vie ou des activités significatifs et agréables pour les patients atteints de démence protégera et améliorera la mémoire dans une certaine mesure. Par exemple, diverses activités telles que la lecture, la création artistique, la socialisation et les voyages peuvent offrir aux patients un meilleur état mental tout en améliorant leurs capacités.

Plus important encore, nous devons traiter les personnes atteintes de démence avec le même respect, le même soin et la même camaraderie que nous le ferions pour toute autre maladie. Un bon état psychologique peut atténuer efficacement les symptômes et les effets qui s'aggravent progressivement avec le temps, et aider la famille du patient à mieux affronter et gérer la maladie.

Même si la démence affecte dans une certaine mesure la mémoire d’un patient, cela ne signifie pas qu’il a tout perdu complètement. Une attitude positive envers la vie, des méthodes de traitement appropriées, une bonne consultation psychologique et de la compagnie peuvent tous aider les patients à améliorer leur mémoire et à soulager leur état. On peut voir que nous devons améliorer la mémoire, et la Cistanche deserticola peut améliorer considérablement la mémoire car la Cistanche deserticola est une matière médicinale traditionnelle chinoise qui a de nombreux effets uniques, dont l'un est d'améliorer la mémoire. L'efficacité de Cistanche deserticola provient des nombreux ingrédients actifs qu'elle contient, notamment l'acide tannique, les polysaccharides, les glycosides flavonoïdes, etc. Ces ingrédients peuvent favoriser la santé cérébrale par diverses voies.

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Blood reperfusion with the thrombolytic agent tissue plasminogen activator remains the only pharmacologic treatment currently available for ischemic stroke, the major type of brain infarction (>85% du total des cas).

Les dommages dans cette situation résultent d'une occlusion thrombotique ou embolique d'une artère cérébrale provoquant une diminution du flux sanguin vers une zone spécifique du parenchyme cérébral, les neurones étant particulièrement sensibles à une réduction de l'apport de glucose et d'oxygène.

Il est donc prioritaire de développer des stratégies neuroprotectrices capables de préserver les neurones des lésions ischémiques et, ainsi, de réduire les lésions cérébrales et le handicap des patients. Une approche prometteuse implique le sauvetage de la zone de pénombre entourant l’infarctus, une région fonctionnellement silencieuse mais structurellement intacte.

Cependant, les neurones situés dans la pénombre peuvent subir un processus de mort retardée appelé excitotoxicité, provoqué par une surstimulation du type N-méthylD-aspartate des récepteurs glutamate excitateurs (NMDAR).

Le rôle critique joué par ces récepteurs dans la plasticité synaptique, l'apprentissage et la mémoire, ainsi que les doubles fonctions de survie et de mort neuronales (Hardingham et al., 2002), sont à l'origine de l'échec précédent du blocage NMDAR en tant que cible thérapeutique dans les accidents vasculaires cérébraux.

Néanmoins, la mémantine, un antagoniste non compétitif du NMDAR de faible affinité, est toujours capable d'améliorer les fonctions cognitives et les troubles du comportement dans la maladie d'Alzheimer modérée à sévère, un trouble neurodégénératif également associé à l'excitotoxicité.

Quoi qu'il en soit, pour le traitement de l'AVC, nous explorons actuellement des stratégies alternatives telles que l'inhibition de protéines neurotoxiques qui agissent en aval des NMDAR suractivés ou visant à améliorer les voies de survie neuronales.

Concernant ces derniers, plusieurs laboratoires ont choisi d'analyser la promotion des voies de survie dépendantes des neurotrophines par le traitement par le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) comme stratégie possible de neuroprotection lors d'accidents vasculaires cérébraux mais également d'autres troubles aigus ou chroniques du système nerveux central. Cependant, une mise en garde potentielle de cette approche est que la signalisation médiée par le BDNF est considérablement subvertie par l'excitotoxicité, un processus non seulement central dans l'accident vasculaire cérébral mais, comme mentionné, également associé à de nombreux autres troubles neurologiques (Tejeda et Diaz-Guerra, 2017).

Dans les modèles d'accidents vasculaires cérébraux et d'échantillons humains, l'excitotoxicité induit des mécanismes transcriptionnels et protéolytiques fortement associés à la neurodégénérescence qui altèrent l'expression des deux principales isoformes cérébrales du récepteur BDNF, la kinase B liée à la tropomyosine (TrkB) : le récepteur complet catalytiquement actif (TrkB-FL) et un récepteur tronqué dépourvu du domaine tyrosine kinase (TrkB-T1) (Vidaurre et al., 2012; Tejeda et al., 2016).

Néanmoins, des travaux récents de mon groupe ont démontré qu'il est possible d'interférer avec la dégradation de TrkB-FL lors d'un accident vasculaire cérébral et, de cette manière, de diminuer la mort neuronale et les lésions cérébrales (Tejeda et al., 2019). Il est intéressant de noter que ces résultats ont été obtenus en empêchant principalement l'endocytose TrkB-FL, qui est fortement induite par l'excitotoxicité et précède le traitement des récepteurs (Figure 1).

Dans cette perspective, nous discuterons des perspectives d'utilisation de la modulation de l'endocytose induite par l'excitotoxicité, et de la préservation ultérieure des protéines de survie membranaire, comme stratégie thérapeutique neuroprotectrice pour les atteintes cérébrales aiguës (accident vasculaire cérébral, épilepsie ou traumatisme) et les troubles chroniques associés à l'excitotoxicité (par exemple, Alzheimer, Parkinson, Huntington).

Double rôle de l'endocytose dans la survie et la mort neuronales : L'endocytose est un processus physiologique omniprésent qui médie l'absorption des nutriments, l'intériorisation et la signalisation des récepteurs, ainsi que des événements essentiels à la croissance et à la survie des cellules.

Dans les neurones, l'endocytose est nécessaire au niveau de la fente synaptique après la libération du neurotransmetteur pour le recyclage des membranes et des protéines de surface. Pendant ce temps, dans les membranes postsynaptiques des neurones glutaminergiques, l'endocytose est centrale pour la réduction de la dépression à long terme des récepteurs de surface du glutamate, principalement des -amino{{2 }}famille des acides hydroxy-5-méthyl4-isoxazolepropionique.

Les NMDAR subissent également une internalisation en réponse à la liaison d'un ligand, à la maturation synaptique ou à une dépression à long terme. Alors que les séquences C-terminales des sous-unités GluN2A/B dirigent les NMDAR endocytosés vers le recyclage des endosomes, les motifs conservés près de la région juxtamembranaire de GluN1 et GluN2A/B conduisent les récepteurs vers les endosomes tardifs et leur dégradation (Scott et al., 2004).

Notamment, le trafic des isoformes TrkB est également très important pour la signalisation neurotrophique dans des conditions physiologiques. Lors de la liaison du BDNF, les deux isoformes sont rapidement et efficacement internalisées de manière dépendante de la clathrine et forment des endosomes de signalisation.

Cependant, alors que TrkB-T1 se recycle principalement vers la surface cellulaire par un mécanisme par défaut, le recyclage de TrkB-FL est moins efficace, repose sur son activité de tyrosine kinase et est régulé par la liaison de la protéine Hrs (substrat de tyrosine kinase régulé par le facteur de croissance des hépatocytes) à un région juxtamembranaire du récepteur située entre les domaines transmembranaire et tyrosinekinase (Huang et al., 2009).

De plus, l'endocytose joue une fonction conservée au cours de l'évolution dans la destruction cellulaire par nécrose, une forme de mort essentielle aux accidents vasculaires cérébraux et à d'autres maladies affectant le système nerveux central (Troulinaki et Tavernarakis, 2012).

Une régulation positive transitoire de l'activité endocytiquePerspectiveMargarita Díaz-Guerra* a été observée tôt après l'induction de la mort cellulaire, liée aux changements dans l'homéostasie calcique se produisant au cours de la neurodégénérescence.

Les NMDAR sont des canaux calciques efficaces et leur suractivation, entre autres mécanismes, altère profondément la régulation intracellulaire de cet ion. En conséquence, l'endocytose est renforcée en inexcitotoxicité par un mécanisme médié par la clathrine/dynamine qui précède la mort neuronale in vitro ou dans des modèles d'ischémie, où des neurones stressés mais viables de la région ischémique a été décrite comme hautement endocytaire (Vaslin et al., 2009).

Une diaphonie entre l'endocytose et l'activation par Ca2+ de la protéasecalpaïne a également été décrite. Après une surstimulation NMDAR, le clivage par la calpaïne de différents substrats déclenche de multiples mécanismes de neurotoxicité, en particulier une augmentation de la surcharge calcique, une perturbation de la structure cellulaire et une promotion de la signalisation de la mort cellulaire par dégradation des protéines anti-apoptotiques ou de celles impliquées dans la signalisation neuroprotectrice telles que TrkB-FL (Vidaurre et al., 2012).

La localisation subcellulaire de l'activation de la calpaïne est actuellement en discussion. L'activation est favorisée à proximité du plasma et des membranes endosomales, mais peut également se produire dans des microdomaines avec un [Ca2+] local élevé ainsi que dans d'autres compartiments cellulaires (mitochondries, noyau ou membranes de Golgi).

Notamment, plusieurs composants des vésicules recouvertes de clathrine, y compris les sous-unités et 2- du complexe protéique adaptateur2 (AP-2), sont des substrats de la calpaïne et sont hydrolysés dans l'ischémie expérimentale et dans le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer ( Rudinsky et al., 2009). Il a été suggéré que le clivage de ces protéines AP-2 serait un mécanisme permettant de réduire les vésicules recouvertes de clathrine et de modérer l'endocytose aux stades avancés de la mort cellulaire nécrotique.

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