De la lésion rénale au cancer du rein

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Anna Julie Peired, et al

Des études épidémiologiques documentent de fortes associations entre les lésions rénales aiguës ou chroniques et les tumeurs rénales. Cependant, il n'est pas clair si ces associations sont liées par une causalité et dans quelle direction. L'accumulation des données issues de la recherche fondamentale et clinique éclaire aujourd'hui cette problématique et nous incite à proposer un nouveau concept physiopathologique aux implications immanentes dans la prise en charge des patients atteints d'insuffisance rénale et des patients atteints de tumeurs rénales. En tant que paradigme central, cette revue propose les mécanismes d'atteinte et de réparation des reins qui sont actifs pendant les lésions rénales aiguës mais aussi pendant les lésions persistantes chez lesmaladie rénale chroniqueen tant que déclencheurs de dommages à l'ADN, favorisant l'expansion des clones cellulaires (pré-)malins. Comme les progéniteurs rénaux ont été identifiés par différentes études comme la cellule d'origine de plusieurs tumeurs rénales bénignes et malignes, nous discutons de la façon dont les différents types de tumeurs rénales sont liés aux progéniteurs rénaux à des sites spécifiques de lésion et à des mutations germinales ou somatiques dans des voies de signalisation distinctes. Nous expliquons comment les facteurs de risque connus pourun reincancerreprésentent plutôt des facteurs de risque de lésions rénales en tant que cause en amont de cancer. Enfin, nous proposons un nouveau rôle pour les néphrologues dans le cancer du rein (c'est-à-dire la prévention primaire et secondaire et le traitement des lésions rénales pour réduire l'incidence, la prévalence et la récurrence desun reincancer).

MOTS-CLÉS : lésion rénale aiguë ; maladie rénale chronique; cancer du rein; facteur de risque; opération; survie

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La cancérogenèse est un processus complexe impliquant des mutations germinales et/ou somatiques conduisant à une expansion incontrôlée de cellules mutées. Fréquemment, cela se produit dans une série d'étapes au cours desquelles de nombreuses combinaisons de mutations ne dépassent que progressivement le seuil de croissance cellulaire illimitée. cellules souches à longue durée de vie résidant dans les tissus2 ; et (ii) son potentiel à favoriser l'expansion de ces cellules mutées pendant le processus de réparation tissulaire.3 Par exemple, ces 2 mécanismes contribuent au cancer colorectal lié aux maladies inflammatoires de l'intestin4 et au cancer du poumon lié à l'exposition aux fumées toxiques et aux particules de poussière,5 à la gastrite atrophique – le cancer gastrique connexe6 et le carcinome hépatocellulaire lié à la cirrhose7. De nombreuses études épidémiologiques rapportent l'association entrechronique un reinmaladie(IRC) etun reincancer(Tableaux 18–15). Bien que les deux se produisent de préférence dans la seconde moitié de la vie, on ne sait pas si et comment ces associations sont liées par un lien de causalité. Par exemple, la causalité peut être à sens unique parce que le traitement des tumeurs, y compris la chirurgie, et les agents anti-angiogéniques ou la cible mécaniste de la rapamycine (mTOR) et les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire impliquent un risque accru delésion rénale aiguë(IRA) et CKD(chronique un reinmaladie).16,17De même, si une lésion rénale causeun reincancern'est pas clair du tout, bien que certaines études suggèrent queun reincancerse développe suite à une AKI(lésion rénale aiguë)épisode ou après des années de MRC(chronique un reinmaladie)au stade de l'insuffisance rénale (Tableau 218–25). Dans cette revue, nous discutons du rôle des lésions rénales en tant que facteur deun reincancerEn partant des preuves épidémiologiques et génétiques, nous discutons de l'évolution du support expérimental pour les lésions rénales en tant que déclencheur de dommages à l'ADN et de la prolifération clonale de cellules rénales mutées dans différents compartiments rénaux, déterminant l'histotype tumoral. Nous discutons des connaissances récentes sur les cellules putatives d'origine des tumeurs rénales bénignes et malignes et expliquons comment les altérations médiées par les blessures dans l'activation de voies de signalisation distinctes contribuent aux différents histotypes des tumeurs rénales. Nous explorons plus en détail comment les mécanismes intrinsèques de la réparation rénale qui agissent de manière transitoire sur l'IRA(lésion rénale aiguë)épisodes et qui opèrent de manière persistante dans CKD(chronique un reinmaladie)favoriser la croissance tumorale et la récidive tumorale. Enfin, nous suggérons que la prévention de l'IRA(lésion rénale aiguë)et MRC(chronique un reinmaladie)est le meilleur moyen d'arrêter le développement du carcinome à cellules rénales (RCC) et d'éviter ses conséquences. Ce concept de relation causale bidirectionnelle entre maladie rénale et tumeurs rénales appelle à un rôle central du néphrologue dans la prévention et le traitement des patients atteints deun reincancer.

Les facteurs de risque du cancer du rein sont des facteurs de risque de maladie rénale

Les études épidémiologiques identifient des associations, mais sans confirmer la causalité, ces associations déclenchent fréquemment des interprétations trompeuses. Par exemple, à la recherche des causes inconnues deun reincancer, des études épidémiologiques ont identifié plusieurs "facteurs de risque" pour lesquels un lien causal direct avec la cancérogenèse n'est pas toujours évident (Tableau 326–43). L'obésité, le diabète, l'hypertension, le tabagisme, les médicaments néphrotoxiques et les métaux lourds favorisent tous les lésions rénales, soit l'IRA(lésion rénale aiguë)ou MRC(chronique un reinmaladie),et peuvent être indirectement liés à des blessuresun reincancerEn effet, les médicaments néphrotoxiques et les métaux lourds induisent des épisodes d'IRA toxique(lésion rénale aiguë)associés à la neuroinflammation et au stress oxydatif.45 L'obésité, le diabète et le tabagisme sont des facteurs de risque bien établis d'hyperfiltration glomérulaire et d'IRC liée à la glomérulosclérose(chronique un reinmaladie), imposant une perte de néphron et des changements cellulaires adaptatifs considérables dans les néphrons restants pour répondre aux besoins métaboliques.46 Enfin, l'hypertension, plutôt qu'une cause, est souvent une conséquence de la maladie rénale et un indicateur sensible de l'IRC précoce(chronique un reinmaladie).44

Les lésions rénales spécifiques à un site provoquent des sous-types uniques de cancer du rein

De plus en plus de preuves suggèrent que les différents sous-types de tumeurs rénales proviennent de cellules situées sur le site de la lésion initiale. De plus, la prévalence de différentsun reincancerles histotypes sont en corrélation avec la prévalence de déclencheurs spécifiques de lésions rénales.

Le plus fréquent : carcinome à cellules claires déclenché par une surcharge métabolique du tubule proximal du néphron résiduel dans l'IRC (segment S1/S2).Des études prospectives suggèrent que la MRC(chronique un reinmaladie)provoque directementun reincancer, en particulier de l'histotype RCC à cellules claires (ccRCC) qui représente 70 à 80 % desun reincancers. Une étude de suivi de 33 346 sujets, âgés de 26 à 61 ans au départ avec un suivi médian de 28 ans, a montré qu'une IRC modérée(chronique un reinmaladie)au départ augmentait le risque ultérieur deun reincancer.19 Obésité et diabète, qui favorisent l'IRC(chronique un reinmaladie), pilotent également le développement du RCC. Le lien entre ces 2 conditions est représenté par la surcharge métabolique des cellules du tubule proximal dans les néphrons restants subissant une hyperfiltration d'un seul néphron considérablement accrue (et une hyperréabsorption tubulaire).47 Cela entraîne des lésions corticales chroniques et une IRC.(chronique un reinmaladie)chez les patients obèses et diabétiques, avec un développement ultérieur possible de ccRCC, qui provient généralement des cellules du tubule cortical proximal (segment S1/S2)47 (Figure 125,44–46,48–57).

Encore fréquent : carcinome papillaire déclenché par une nécrose ischémique des tubules proximaux (segment S3).Les données obtenues à partir d'études de cohorte italiennes et danoises indiquent que les patients ayant des antécédents d'IRA(lésion rénale aiguë)les épisodes montrent un risque accru de développer un RCC papillaire (pRCC).(lésion rénale aiguë)épisode avait un risque plus élevé de récidive tumorale par rapport à ceux qui n'ont pas subi d'IRA postopératoire(lésion rénale aiguë), suggérant qu'une lésion ischémique favorise la croissance tumorale.25 Cette association a été confirmée dans un modèle expérimental d'IRA(lésion rénale aiguë), où les auteurs ont observé que l'IRA post-ischémique(lésion rénale aiguë)favorise le développement à long terme des tumeurs papillaires chez la souris en activant les voies favorisant la croissance tumorale.25 Preuve directe du lien de causalité entre l'IRA ischémique(lésion rénale aiguë)etun reincancerprovenaient d'expériences montrant l'apparition d'adénomes papillaires 3 à 6 mois après l'ischémie, qui dans certains cas se sont ensuite transformés en pRCC dans une séquence classique d'adénome-carcinome.25 Les adénomes et carcinomes papillaires sont principalement localisés dans la bande externe de la moelle externe, où La nécrose ischémique affecte les cellules du segment S3 des tubules proximaux25 (Figure 1).

Figure 1|Une lésion rénale provoque une tumeur bénigne et un cancer au site de la lésion.

Rare mais spécifique : le lithium est toxique pour les canaux collecteurs et provoque des tumeurs dérivées des cellules des canaux collecteurs.La thérapie au lithium est associée à une toxicité des canaux collecteurs, entraînant un diabète insipide néphrogénique chez jusqu'à 40 % des patients.58 Des études indiquent que le lithium provoque la perte de l'aquaporine, un canal moléculaire de l'eau-2. Le lithium modifie également la voie Notch, qui est impliquée dans de nombreux aspects de la biologie du cancer59 et joue un rôle important dans la régulation du maintien des états matures des cellules épithéliales rénales.60 Une exposition à long terme au lithium entraîne une néphrite tubulo-interstitielle et des kystes rénaux, provenant des tubules distaux. et les conduits collecteurs.58 Bien que l'utilisation à long terme du lithium ne soit pas associée à un risque cumulatif accru deun reincancer,61 les patients traités au lithium présentent un risque élevé de développer des oncocytomes/RCC chromophobes (qui résultent d'une lésion progénitrice commune62 et sont histologiquement et morphologiquement similaires63) et des carcinomes des canaux collecteurs49 (Figure 1). Toutes ces tumeurs proviennent du tube collecteur et sont signalées comme rares.48,49,64 Cependant, le comité d'évaluation des risques de pharmacovigilance de l'Agence européenne des médicaments a convenu que les preuves sont suffisantes pour conclure que l'utilisation à long terme du lithium peut induire des microkystes , oncocytomes et carcinomes rénaux des canaux collecteurs (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/PRAC_recommendation{{13} }sur_signal/2015/ 01/WC500181043.pdf). De manière constante, les animaux traités au lithium présentaient une prolifération accrue de cellules principales, ainsi qu'un nombre accru de cellules intercalées, résultant peut-être de la prolifération et de la différenciation des cellules progénitrices ou de la conversion des cellules principales en cellules intercalées.50 Ainsi, la thérapie liée au lithium les oncocytomes et les carcinomes du canal collecteur représentent un autre exemple de cancérogenèse spécifique au site de lésion dans le rein.

Rare mais spécifique : la drépanocytose induit une lésion médullaire ischémique et un carcinome médullaire.L'anémie falciforme (ACS) est une maladie monogénique de l'hémoglobine associée à des épisodes répétitifs d'hypoperfusion d'organes, d'ischémie tissulaire et de nécrose.65 La néphropathie falciforme est une complication grave de l'ACS pouvant évoluer vers une IRC.(chronique un reinmaladie)et insuffisance rénale.66,67 Dans une étude transversale portant sur des enfants atteints d'ACS, d'hypertension artérielle et d'IRC(chronique un reinmaladie)ont été identifiés chez 16,7 % et 8,3 % des patients, respectivement.67 L'ischémie pendant les épisodes de falciformation peut endommager de manière irréversible l'architecture vasculaire de la moelle rénale,52 parfois suivie du développement d'un carcinome médullaire,52,53 une forme agressive deun reincancerpresque exclusivement associé à SCA.51 En effet, les conditions extrêmes d'hypoxie et d'hypertonicité de la médullaire rénale, combinées à l'ischémie régionale induite par la drépanocytose, activent les mécanismes de réparation de l'ADN pour entraîner des délétions et des translocations dans la matrice switch/saccharose non fermentescible. -associé, régulateur dépendant de l'actine de la chromatine, sous-famille b, membre 1 (SMARCB1), un gène suppresseur de tumeur, qui est localisé dans une région fragile du chromosome 2268 (Figure 1).

Cette association indique un lien de causalité entre les lésions et le cancer, car le cancer ne peut pas causer d'ACS, les mutations de l'hémoglobine ne peuvent pas causer directement le cancer médullaire et le cancer médullaire lié à l'ACS ne survient pas sans lésion rénale.52,53 Par conséquent, contrairement aux formes monogéniques deun reincancerqui impliquent directement des mutations dans les cellules rénales, liées à SCAun reincancerfournit un indice solide sur le rôle de la lésion dans le cancer du rein, car le gène responsable est absent à l'intérieur des cellules rénales et représente uniquement la lésion rénale en tant qu'événement en amont deun reincancerovogenèse. De plus, le rôle des analgésiques et d'autres facteurs tiers potentiels est peu probable dans ce contexte, car la localisation médullaire de la lésion et le sous-type de cancer plaident contre un déclencheur toxique mais soutiennent le rôle causal de la lésion ischémique médiée par SCA à cet emplacement. Ainsi, le cancer du rein lié à l'ACS fournit une autre preuve de concept que les lésions rénales peuvent être le déclencheur deun reincancer.

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Les cancers du rein monogéniques démêlent les voies de signalisation essentielles dans la cancérogenèse et la réparation rénales Plusieurs formes monogéniques de cancer du rein montrent que les oncogènes essentiels et les voies impliquées dans la cancérogenèse rénale sont également impliqués dans la réponse aux lésions rénales et à la réparation.69

Syndrome de von Hippel Lindau.Des mutations du gène suppresseur de tumeur von Hippel-Lindau (VHL) peuvent provoquer un syndrome de cancer autosomique dominant avec des kystes viscéraux dans le rein70 etun reincancerdu type à cellules claires (RCC) chez 24 % à 45 % des patients.71 À l'inverse, 90 % des patients atteints de ccRCC sporadique sont porteurs de mutations conduisant à l'inactivation du VHL.72 Le VHL est un régulateur clé des protéines impliquées dans la détection de l'oxygène par l'hypoxie. -voie du facteur inductible (HIF). Les mutations VHL placent les cellules affectées dans un état de pseudohypoxie, favorisant un état angiogénique unique et une signalisation mitogène continue.71 Fait intéressant, les mutations VHL sont très répandues dans la maladie rénale kystique acquise et dans les ccRCC des patients atteints d'insuffisance rénale terminale, ce qui suggère qu'une lésion rénale peut exercer une pression de sélection pour les cellules porteuses des mutations VHL et de l'activation HIF.73 De plus, le stress métabolique dans les néphrons restants des reins CKD se traduit par une pseudohypoxie au niveau cellulaire qui déclenche en permanence l'activation HIF, qui entraîne une réponse mitogène chronique pour remplacer l'épithélium tubulaire cellules succombant au stress métabolique.74 Ces observations pourraient fournir la justification de l'association entre le ccRCC et l'IRC précédente(chronique un reinmaladie)et expliquer pourquoi le ccRCC dérive du tubule contourné proximal, où la surcharge métabolique se produit principalement. De plus, cela pourrait expliquer pourquoi le ccRCC, étant lié à une MRC très répandue dans la population, est le plus fréquentun reincancer. Enfin, l'hypoxie est le principal déclencheur de l'IRA(lésion rénale aiguë), et la voie HIF est fortement activée après AKI(lésion rénale aiguë)épisodes pour conduire la réponse mitogène nécessaire pour remplacer les cellules épithéliales tubulaires nécrotiques.75

Maladie polykystique des reins autosomique dominante.Les mutations de la maladie polykystique des reins (PKD) 1 (codant pour la polycystine-1) ou PKD2 (codant pour la polycystine-2)76 provoquent une augmentation progressive de multiples kystes rénaux bilatéraux, qui conduisent à une insuffisance rénale chez 50 % des polykystiques autosomiques dominants. patients atteints de maladie rénale (ADPKD) avant l'âge de 60 ans.76 Les tumeurs rénales kystiques et solides partagent de nombreuses similitudes en termes d'hyperplasie incontrôlée des cellules épithéliales rénales77 en raison de nombreuses similitudes biologiques entre la PKRAD et le cancer. Les données disponibles sur l'incidence du cancer chez les patients atteints de PKRAD sous dialyse,78 ou après une transplantation,22,79 ont montré un risque accru de néoplasmes rénaux par rapport à la population générale, mais pas chez les autres patients sous traitement de remplacement rénal sans PKRAD.80 Plus récemment, dans unvaste étude de cohorte menée à Taïwan, Yu et al. ont signalé une sensibilité accrue àun reincancerchez des patients atteints de PKRAD avant de recevoir une thérapie de remplacement rénal, par rapport à des patients sans maladie mais avec un degré similaire (ou nul) d'insuffisance rénale,81 même après ajustement pour tous les facteurs potentiellement confondants. Cela soutient l'hypothèse selon laquelle les changements kystiques rénaux typiques chez les patients atteints de PKRAD, et en particulier l'hyperplasie papillaire en grappe, peuvent représenter des lésions précancéreuses qui peuvent évoluer dans le CCR, généralement de l'histotype papillaire.82,83 Une autre explication possible est la suractivation du kyste. tapissant les cellules épithéliales84 des voies impliquées dans les lésions rénales85,86 ainsi que dans la pathogenèse deun reincancer(c'est-à-dire, activation aberrante de Notch et HIF-1a).87,88

Complexe de sclérose tubéreuse.Le complexe de sclérose tubéreuse (TSC) est une maladie autosomique dominante89 due à des mutations inactivatrices de la lignée germinale des gènes TSC1 (codant pour hamartin) ou TSC2 (codant pour la tubérine), formant un complexe qui régule négativement le complexe mTOR 1, un régulateur principal de la prolifération et de la différenciation cellulaire. 90 Les manifestations comprennent les angiomyolipomes multifocaux, les kystes épithéliaux et le RCC chez jusqu'à 5 % des patients, y compris le ccRCC,90 le pRCC,90 le RCC chromophobe,91 et les tumeurs neuroendocrines.89 Des secondes occurrences peuvent être identifiées dans l'allèle restant de TSC1 ou TSC2 chez la plupart des angiomyolipomes sporadiques92 et des RCC liés à TSC.93 Des mutations dans TSC2 ont été observées chez 60 % des patients atteints de maladie rénale kystique acquise,94 suggérant un rôle dans le développement de kystes sporadiques/RCC. Une forte association entre l'âge, la taille de l'angiomyolipome et l'IRC(chronique un reinmaladie)a été rapportée; les patients dont le stade d'IRC est le plus grave ont tendance à être plus âgés et à avoir un angiomyolipome plus avancé.95 Une IRC peut se développer à la suite de l'ablation chirurgicale du parenchyme rénal en raison de la croissance d'un angiomyolipome ou de kystes, ou d'une hémorragie aiguë due à des angiomyolipomes et/ou des CCR.96,97 Le fait que la suractivation de mTOR soit responsable des lésions rénales chez les patients atteints de STB est démontré par l'efficacité du traitement avec des inhibiteurs de mTOR.90,98 rôle crucial dans les lésions et la réparation des reins.87,99

PRCC héréditaire.Les cancers rénaux papillaires héréditaires sont observés dans différents syndromes génétiques rares.72,100 En particulier, le pRCC héréditaire de type 1 est associé à des gains fréquents du chromosome 7 impliquant des mutations activatrices de MET.72 De même, des mutations somatiques ou germinales ou d'autres altérations génétiques impliquant le gène MET sont observés dans 81,3 % des pRCC de type 1.101 Le gène MET code pour un récepteur de la tyrosine kinase qui se lie au facteur de croissance des hépatocytes qui protège contre la mort des cellules tubulaires102 et est impliqué dans l'IRA(lésion rénale aiguë).

Les lésions rénales entraînent la cancérogenèse à partir de cellules progénitrices à longue durée de vie qui prolifèrent pendant la réparation rénale

Un nombre croissant de preuves suggèrent que les progéniteurs rénaux putatifs représentent un lien crucial entre de nombreux types deun reincancer,103–105 IRA(lésion rénale aiguë),25 et IRC(chronique un reinmaladie).106–109 Les progéniteurs rénaux sont des précurseurs immatures des cellules épithéliales localisées dans le glomérule et dans tous les segments du néphron et dans le canal collecteur.108–115 Contrairement au phénotype hautement prolifératif des progéniteurs résidant dans les tissus des organes à renouvellement élevé, tels que la peau ou l'intestin, les progéniteurs rénaux sont pour la plupart au repos et présentent une capacité de prolifération spontanée limitée pour remplacer les pertes physiologiques de podocytes et de cellules épithéliales tubulaires.108,109,111 La vision traditionnelle de la réparation rénale suggère que la plupart des cellules épithéliales tubulaires sont capables de proliférer, subissant une Cependant, des données plus récentes suggèrent qu'une population préexistante de progéniteurs rénaux putatifs subit une prolifération clonale pour remplacer les cellules épithéliales différenciées perdues par détachement (par exemple, podocytes) ou nécrose (par exemple, cellules épithéliales tubulaires).109,111,118,119

En 2011, Lindgren et al. ont démontré une similarité significative aux niveaux transcriptionnel et protéique entre les progéniteurs rénaux et les pRCC ainsi que les adénomes papillaires. , capacité de prolifération et capacité de différenciation multipotente.108 En 2017, Cho et al. et Gonçalves et al. ont suggéré l'origine des angiomyolipomes à partir de cellules épithéliales rénales multipotentes localisées à l'intérieur du tubule subissant une expansion clonale en réponse à la suppression du gène TSC. plusieurs lignées coexistant dans des angiomyolipomes sporadiques et des angiomyolipomes associés à TSC103,104 (Figure 225,103–105,112). En 2018, Young et al. ont utilisé la technologie de séquençage d'ARN unicellulaire pour identifier la cellule d'origine du ccRCC et du pRCC.105 Ils ont identifié le tubule proximal de cluster 1, composé d'un sous-type spécifique de molécule d'adhésion cellulaire vasculaire dispersée-1–cellules positives dans le tubule proximal contourné qui correspondaient au transcriptome canonique du cancer du pRCC et du ccRCC.105 Une nouvelle analyse récente de Young et al. La base de données de séquençage d'ARN unicellulaire a montré que le tubule proximal 1 partageait des similitudes avec les cellules progénitrices rénales humaines25 (Figure 2). Enfin, en utilisant une approche de traçage de lignée basée sur le rapporteur Confetti,25 Paired et al. directement prouvé que le pRCC est dérivé par expansion clonale de progéniteurs rénaux à travers une séquence adénome-carcinome en réponse à l'IRA(lésion rénale aiguë).25 Les progéniteurs rénaux représentent une population dotée d'une capacité proliférative élevée et d'une résistance à la mort et forment des clones qui génèrent des segments de tubules entiers après une IRA(lésion rénale aiguë).111 La suractivation de la voie Notch1, qui est impliquée de manière cruciale dans la réponse à l'IRA en favorisant la prolifération des progéniteurs rénaux,120 peut également reproduire des adénomes papillaires et la formation de pRCC dans des modèles animaux transgéniques25 (Figure 2). Dans les canaux collecteurs, les progéniteurs rénaux ont été proposés comme cellule d'origine de l'oncocytome et du carcinome dérivés des canaux collecteurs RCC.50,62 Pourquoi les progéniteurs rénaux peuvent-ils être à l'origine de multiples tumeurs rénales ? et comment cela est-il lié au processus de réparation des reins ?

Plusieurs études ont établi un lien direct entre les cellules souches résidentes et la pathogenèse du cancer dans de nombreux organes du corps.1–3 Des exemples cruciaux sont ceux de la peau ou de l'intestin, où l'accumulation de dommages à l'ADN et de mutations dans le les cellules souches initient le processus oncogène.1–3 La clé du processus est que les cellules souches résidentes sont des cellules à longue durée de vie qui sont très résistantes à la mort et subissent plusieurs cycles de division cellulaire au cours de la vie pour faire face au renouvellement des organes ou à la réponse aux blessures .2 Cela favorise l'accumulation de dommages à l'ADN sans clairance cellulaire, favorisant la cancérogenèse.1 De nouvelles preuves suggèrent que des phénomènes similaires se produisent également dans le rein. Semblables aux cellules souches résidentes d'autres organes, les progéniteurs rénaux sont des cellules à longue durée de vie100,111 avec une résistance élevée à la mort108,111,121 qui subissent un renouvellement lent pendant la durée de vie du rein109,111 et s'amplifient de manière clonale, subissant de nombreuses divisions en réponse à une blessure.122 des mutations somatiques123 dans le sous-ensemble de progéniteurs rénaux correspondant au phénotype du tubule proximal 1 trouvé par Young et al.105 ont révélé un enrichissement de la chromatine inactive, des régions régulatrices et transcrites, qui a augmenté progressivement au fil des ans, entraînant un risque accru de transformation tumorale.123 Les lésions ischémiques, l'exposition à des agents néphrotoxiques, tels que les agents chimiothérapeutiques, sont associées à des ruptures simple brin, des ruptures double brin, des adduits chimiques à l'ADN liés par covalence, des lésions induites par l'oxydation et des liaisons croisées ADN-ADN ou ADN-protéine.124 les voies liées aux lésions tissulaires qui poussent la prolifération rapide peuvent fournir un deuxième coup aux progéniteurs, favorisant l'accumulation d'autres da d'ADN mage et une carcinogenèse plus rapide.125

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Le développement du cancer du rein après une blessure est induit par l'activation de voies spécifiques

Chaque type de lésion, survenant à des endroits distincts, active préférentiellement une voie différente impliquée dans la lésion et la réparation des tissus. De manière cohérente, de nombreuses études récentes suggèrent que les mécanismes conduisant à la transformation des progéniteurs rénaux en une cellule initiatrice de tumeur sont également liés à l'activation des voies de signalisation, telles que HIF, Notch, mTOR et Hippo (Figure 2). Les preuves de cette interconnexion proviennent non seulement des syndromes monogéniques, mais aussi des facteurs de risque partagés ainsi que des modèles animaux.

Voie VHL-HIF.La réponse hypoxique par la voie HIF joue un rôle important dans les lésions rénales et la réparation chez les patients atteints d'IRA(lésion rénale aiguë)et CKD75 et ccRCC.126 De même, chez les patients hypertendus, l'hypoxie et la voie HIF, résultant de la constriction des vaisseaux sanguins due au système rénine-angiotensine, aux prostaglandines et à l'endothéline,127,128 sont un mécanisme possible conduisant àun reincanceret MRC(chronique un reinmaladie). Dans les modèles animaux, l'expression transgénique continue de HIF-2a dans les cellules tubulaires entraîne une fibrose et une insuffisance rénales, à côté de multiples kystes rénaux. des mutations de perte de fonction étaient nécessaires.130 Des modèles combinant la délétion de VHL avec la perte de PTEN, KIF3a, TRP53 ou BAP1, ou avec l'activation de la partie intracellulaire de Notch1, ont provoqué la formation de lésions kystiques simples et atypiques, des nids de cellules dysplasiques avec un cytoplasme clair, voire de petites tumeurs, imitant les lésions précurseurs du ccRCC130 (Figure 2). En fin de compte, la suppression de VHL avec TRP53 et RB1 a conduit à la formation de lésions très similaires au ccRCC humain.130 Fait intéressant, toutes les voies activées par Pten, Kif3a, Trp53, Bap1, Rb1 et Notch1 sont impliquées dans le processus de réparation rénale. d'une blessure, soulignant l'interconnexion entre les maladies rénales etun reincanceret suggérant que le deuxième coup peut souvent provenir d'une lésion rénale. AKI épisode.132

voie mTOR.Dans le diabète sucré, la voie de la protéine kinase B/mTOR, associée à l'activation des voies moléculaires induite par l'hyperglycémie et l'hyperinsulinémie, contribue au développement du RCC et de la néphropathie diabétique.133,134 Mutation de la phosphoinositide 3-kinase–protéine kinase B– Les gènes de la voie mTOR (y compris PTEN, MTOR et PIK3CA) ont été fréquemment rapportés dans le RCC.135 De plus, des mutations dans TSC1/TSC2 entraînent l'activation de la signalisation mTOR via l'homologue Ras enrichi dans le cerveau (RHEB)-Notch RHEB boucle de régulation,90,103,104 conduisant au développement d'un angiomyolipome (Figure 2).

Voie d'entaille.La signalisation aberrante de Notch peut provoquer plusieurs pathologies, y compris le cancer, dans divers organes, grâce à la préservation de l'auto-renouvellement et à l'amplification des cellules souches cancéreuses.136 L'activation de la voie Notch joue un rôle majeur dans les lésions rénales et leur réparation120, mais peut également induire transformation maligne des progéniteurs rénaux et développement d'adénomes papillaires et de RCC chez l'homme et la souris25 (Figure 2). Des expériences menées sur des souris transgéniques surexprimant le domaine intracellulaire de Notch1 dans des cellules tubulaires ont montré le développement de la MRC(chronique un reinmaladie)ainsi que le pRCC et l'accélération de la cancérogenèse induite par l'IRA(lésion rénale aiguë)épisodes, confirmant encore le lien étroit entre AKI(lésion rénale aiguë), MRC(chronique un reinmaladie)et pRCC.25 Notch joue un rôle important dans le contrôle de la polarité et de l'orientation du fuseau mitotique dans plusieurs types de cellules.25,137–139 , par la dérégulation des voies impliquées dans les points de contrôle du cycle cellulaire et/ou le contrôle du fuseau mitotique.25

Chemin des hippopotames.Une voie Hippo dérégulée (yes-associated protein 1/coactivateur transcriptionnel avec motif de liaison PDZ [YAP/TAZ] cible en aval) est observée dans plusieurs formes de maladie rénale kystique,140,141 en réponse à l'IRA(lésion rénale aiguë),142 et dans plusieurs cancers sporadiques, suggérant que cette voie peut également être un lien entre la prolifération cellulaire dans la formation de kystes et le RCC.143,144 La régulation à la baisse de l'homologue de Salvador -1 (SAV1), un composant de la voie Hippo, en raison du nombre de copies la perte est impliquée dans la pathogenèse du ccRCC de haut grade en régulant la prolifération des cellules RCC via la signalisation Hippo-YAP1. et SMARCB1 (codant pour une protéine du complexe interrupteur de modification de la chromatine/saccharose non fermentescible), est associé à un pRCC sporadique.146 Enfin, l'analyse du pRCC par The Cancer Genome Atlas a révélé un nombre élevé de mutations dans les tumeurs de Voie de signalisation Hippo (2,8 % et 10,0 %, respectivement).72 La suppression ciblée de SAV1 dans les cellules épithéliales tubulaires provoque une translocation nucléaire de YAP1, indiquant une voie Hippo inactive.147 }coup de grâce (SAV1^fl/fl) les souris ont présenté des anomalies morphologiques dans les tubules rénaux, telles que de gros noyaux irréguliers, une cellularité accrue, un épithélium multicouche et la formation de kystes rénaux.147

c-Met–voie du facteur de croissance des hépatocytes.La surcharge en fer a été associée à la carcinogenèse chez l'homme.41 Chez la souris, l'administration répétée de fer provoque la libération intracellulaire d'espèces réactives de l'oxygène (c. présentaient des altérations génomiques étendues, et 2 des loci les plus couramment altérés correspondaient à une amplification de MET et à une délétion de CDKN2a/2b.148 Fait intéressant, la taille des tumeurs était proportionnellement associée à l'expression et/ou à l'amplification de Met, comme l'a confirmé l'analyse de regroupement.148

Remodelage de la chromatine.Les aberrations dans les protéines de remodelage de la chromatine sont associées à des maladies humaines, y compris le cancer.149,150 Les voies de remodelage de la chromatine sont activées après des dommages à l'ADN, une réponse à une blessure et une réponse à des agents cancérigènes, y compris le tabagisme.124 Dans le ccRCC, les voies impliquées sont les gènes du bras chromosomique 3p polybromo 1 (PBRM1), la protéine 2 contenant le domaine SET (SETD2) et la protéine associée à BRCA -1 (BAP1) ou dans SMARCB1. 151,152 La perte de CDKN2A due à une mutation, une délétion ou une hyperméthylation du promoteur et une mutation de TP53 ont également été fréquemment signalées dans le ccRCC.72,152

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Un appel pour un nouveau rôle pour les néphrologues dans les soins contre le cancer du rein

Les lésions impliquant des dommages à l'ADN sont un moteur connu de la transformation maligne des cellules proliférantes.3 Ce concept dérive de la leucémie liée à l'irradiation et se traduit par des tumeurs solides provenant de cellules progénitrices/souches résidant dans les tissus à longue durée de vie.2 De plus en plus de preuves démontrent désormais la même pour les formes non mendéliennes deun reincancer.153 Liés à la drépanocytoseun reincancerest un exemple paradigmatique de la façon dont les lésions rénales ischémiques répétitives peuvent provoquer un cancer du rein dans la zone lésée du rein.52–54 Des études épidémiologiques et expérimentales démontrent maintenant la même chose pour un plus large éventail de cancers du rein et suggèrent une condition précancéreuse putative, à peu près au moment où de nouvelles stratégies de dépistage du cancer du rein sont débattues.154 Mais pourquoi observons-nous une prévalence relativement faible du RCC malgré la prévalence élevée de l'IRC(chronique un reinmaladie)/AKI(lésion rénale aiguë)les patients? Premièrement, les formes bénignes/précoces de tumeurs rénales passent souvent inaperçues car elles apparaissent chez les patients âgés et mettent du temps à évoluer vers des formes malignes. À titre d'exemple significatif, les études d'autopsie suggèrent que les adénomes papillaires sont courants, avec une prévalence allant de 5 % à 10 % avant l'âge de 40 ans et augmentant à près de 40 % au-delà de l'âge de 70 ans.155 De plus, la transition de les tumeurs bénignes à malignes représentent un processus à plusieurs coups qui nécessite d'autres facteurs environnementaux ou génétiques en plus de l'IRC(chronique un reinmaladie)/AKI(lésion rénale aiguë)se développer pleinement.25 Enfin, AKI et CKD(chronique un reinmaladie)les patients ont une espérance de vie plus courte156, en particulier lorsqu'ils sont associés à l'obésité et au diabète. Traitement de l'IRC(chronique un reinmaladie)avec les inhibiteurs du système rénine-angiotensine non seulement retarde l'IRC(chronique un reinmaladie)progression mais réduit également l'incidence du RCC,157 fournissant la preuve de concept que le traitement des lésions rénales peut être une approche efficace pour prévenir le développement de tumeurs rénales.

Actuellement, l'implication des néphrologues dans la prise en charge des patientsun reincancerse limite souvent au traitement de l'IRC(chronique un reinmaladie)après la chirurgie et, une fois nécessaire, une thérapie de remplacement du rein. Cependant, le concept de blessure deun reincancerimplique de nouvelles opportunités pour les néphrologues de prévenirun reincanceret pour améliorer les résultats des patients atteints deun reincancer

En collaboration avec les médecins de soins primaires, les néphrologues peuvent accroître la sensibilisation aux maladies rénales dans la communauté, améliorer le contrôle de la tension artérielle, promouvoir l'éducation à un mode de vie sain et faciliter l'évitement ou l'utilisation correcte des médicaments néphrotoxiques (prévention primaire).

• Les néphrologues peuvent participer à l'identification des patients à risque qui bénéficieront le plus d'uneun reincancerprogrammes de dépistage.

• Les néphrologues peuvent contribuer à limiter les lésions rénales et, une fois qu'elles se produisent, fournir un traitement simple (par exemple, en identifiant le médicament causal et en arrêtant l'exposition en cas de lésion toxique aiguë ou en détectant et en traitant les lésions rénales subaiguës et chroniques le plus tôt possible). Cela peut nécessiter d'abord une sensibilisation accrue des décideurs, afin d'assurer l'orientation des patients vers les néphrologues dès le stade des anomalies urinaires et pas seulement une fois CKD(chronique un reinmaladie)le stade 3 ou 4 a été atteint, ce qui est bien trop tard pour limiter l'impact de l'atteinte rénale sur la cancérogenèse.

• Les néphrologues peuvent jouer un rôle central dans la prévention secondaire des lésions rénales pour limiter la croissance tumorale en fournissant une MRC optimisée(chronique un reinmaladie)soins, en réduisant les MRC(chronique un reinmaladie)facteurs de risque, en limitant le stress métabolique aux néphrons résiduels, et éventuellement en envisageant un dépistage tumoral avec des examens échographiques périodiques chez les patients les plus à risque.

• Les néphrologues pourraient travailler main dans la main avec les urologues et les oncologues pour réduire l'impact des traitements chirurgicaux et médicaux sur les lésions rénales, réduisant ainsi le risque de récidive tumorale.

'De la lésion rénale àun reincancer' comme un nouveau concept peut définirun reincancercomme un nouveau résultat à long terme de l'IRA(lésion rénale aiguë)et MRC(chronique un reinmaladie), accorder plus d'attention à la prévention des lésions rénales chez les patients atteintsun reincancer, et créer un nouveau rôle pour les néphrologues dans la prise en charge des patientsun reincancer.

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DIVULGATION

Tous les auteurs n'ont déclaré aucun intérêt concurrent.

REMERCIEMENTS

Ce projet a reçu un financement du Conseil européen de la recherche dans le cadre du programme de recherche et d'innovation Horizon 2020 de l'Union européenne (accord de subvention 648274) et de l'Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro et de la Fondazione CR Firenze dans le cadre du projet IG 2018—ID.21821—à PR . H-JA était pris en charge par la Deutsche Forschungsgemeinschaft (AN372/23-1, 24-1 et 27-1). AJP est récipiendaire de la bourse Fondazione Umberto Veronesi.

Tiré de : 'De l'atteinte rénale au cancer du rein' parAnna Julie Peired, et al

---Rein International (2021) 100, 55–66