Du laboratoire à la clinique, le mécanisme pathologique de l’IgAN a marqué le début d’une percée

La néphropathie à immunoglobuline A (IgAN) est une maladie glomérulaire primaire courante. Bien que le mécanisme pathologique le plus accepté soit actuellement la théorie des coups multiples ou la théorie des coups multiples, certains phénomènes cliniques ne peuvent pas être expliqués, tels qu'une activation anormale du complément, d'éventuelles maladies auto-inflammatoires combinées et des facteurs génétiques. influence, etc. De plus, il existe actuellement peu de médicaments pour le traitement des IgAN, ce qui peut être lié au fait que nous ne comprenons pas complètement le mécanisme pathologique de l'apparition et du développement des IgAN.

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Du 13 au 16 avril 2024 s’est ouvert le Congrès mondial de néphrologie (WCN) 2024 en Argentine, le pays le plus éloigné de notre pays. Lors de cette conférence, un total de plus de 1 000 résumés ont été exposés, dont 5 Ce résumé clarifie de nouveaux progrès dans les mécanismes pathologiques de l'apparition et du développement de l'IgAN. Parmi ces 5 résumés, 4 sont des cas cliniques ou des études cliniques, et 1 est une étude sur modèle animal/laboratoire. Ils ont révélé que certains biomarqueurs et conditions de biopsie rénale pourraient être liés à l’apparition et au développement d’IgAN, et ont également proposé de nouvelles cibles thérapeutiques.

Une information important

① Les rapports de cas suggèrent qu'il pourrait y avoir une relation causale entre les IgAN, la nécrose corticale rénale et la maladie auto-inflammatoire systémique (SAID).

② La présence d'une pathologie/lésion des podocytes chez les patients IgAN est liée à la gravité de la maladie.

③ L'artériosclérose rénale modérée à sévère et les taux de GDF-15 circulants peuvent affecter le pronostic cardiorénal des patients IgAN.

④ La signalisation JAK/STAT est activée chez les patients IgAN et constitue une cible thérapeutique potentielle pour l'IgAN.

⑤ L'infiltration de lymphocytes T peut être le mécanisme clé du dépôt d'IgA dans le rein.

Rapport de cas : coïncidence ou causalité, IgAN et SAID1

Contexte du cas : La maladie auto-inflammatoire systémique (SAID) est une maladie génétique caractérisée par de multiples maladies dans tout le corps, mais une atteinte rénale est rarement rapportée.

Rapport de cas : Le patient, un homme de 38 ans, avait de la fièvre une fois par mois pendant 3 à 7 jours, accompagnée de fatigue, d'éruption maculopapuleuse, d'ulcère/stomatite aphteuse, d'adénopathie cervicale, de splénomégalie, de diarrhée épisodique et de douleurs abdominales. , douleur articulaire. En 2011, il s'est rendu à l'hôpital en raison d'une hématurie macroscopique accompagnée d'une petite protéinurie pendant la fièvre. Lors de l'analyse biochimique, la créatinine sérique était de 0,6 mg/dl, l'hémoglobine++ était présente dans l'urine et le rapport protéine/créatinine urinaire (UPCR) était de 0,5 g/g. Le taux d'IgA était de 397 mg/dl (valeur normale de référence<350). Renal biopsy (RBx) showed IgAN without inflammatory activity and no histological chronicity, so a low-sodium diet and ramipril treatment were given. As systemic symptoms persisted, the patient was treated with prednisone, azathioprine, and tocilizumab. During the follow-up period, the patient developed persistent hematuria, 3 times of RBx monitoring confirmed IgAN, and the level of chronic inflammation increased significantly. During this period, methylprednisolone (MP), cyclophosphamide, rituximab, and mycophenolate mofetil were given. In 2018, he started taking canakinumab 150 mg once a month, and his systemic symptoms completely disappeared.

En 2022, le patient a été admis à l’hôpital en raison d’un abcès musculaire paravertébral. Une lésion rénale aiguë de stade III (IRA) nécessitant un bref traitement de remplacement rénal est survenue simultanément, mais sans septicémie ni hypotension. Les caractéristiques immunologiques, sérologiques et prothrombotiques étaient normales. La tomodensitométrie abdominale de phase III a montré une hypoperfusion corticale rénale diffuse bilatérale (Figure 1-A). Nous avons réalisé un cinquième RBx, qui a montré un infarctus avec nécrose ischémique et hémorragie interstitielle, des IgA-GN avec croissants fibrocytaires, avec fibrose et une inflammation interstitielle chronique modérée. Le traitement MP a été repris et la fonction rénale du patient a commencé à se rétablir.

En 2023, une étude génétique a identifié deux variantes génétiques (p.Val377IIe et p.Pro11Leu) associées au déficit en mévalonate kinase (MKD). En raison de la récidive des symptômes systémiques, il a été repris sous canakinumab avec une bonne réponse clinique. Le patient est actuellement asymptomatique, avec une créatinine de 1,46 mg/dl et une hématurie microscopique et une protéinurie persistantes d'environ 1 g/j.

Discussion de cas et résumé : Chez ce patient, deux maladies ont convergé, à savoir des infections récurrentes et des épisodes inflammatoires entraînant des augmentations quantitatives et des défauts qualitatifs des IgA (ce qui peut expliquer la relation pathogénique entre MDR et IgAN), et une progression histologique marquée (non-réponse). à différents régimes immunosuppresseurs).

D’un autre côté, les patients SAID sont sujets aux événements thrombotiques. Le phénomène de Schwartzman pourrait jouer un rôle dans le développement de la nécrose corticale rénale (NCR) dans le contexte d'une inflammation et d'une infection en cours. Dans la MKD, aucun cas d'atteinte glomérulaire n'a été signalé dans les NCR traités au canakinumab. Les mécanismes pathogéniques décrits nous permettent de supposer que la MKD est une étiologie secondaire dans le développement des manifestations rénales.

La cytopathie est en corrélation avec la gravité de la maladie2

Contexte de la recherche : Depuis 2017, des chercheurs ont commencé à étudier la valeur clinique des dommages causés aux podocytes dans les IgAN. La survenue d’une hypertrophie des podocytes et de lésions de la pointe est un signe de lésions des podocytes. Il a été observé que ces manifestations histologiques ont tendance à avoir un meilleur pronostic rénal avec un traitement immunosuppresseur, mais que les patients qui ne reçoivent pas d'immunosuppression ont un pronostic plus sombre. Il n'existe pas de cohortes évaluant l'évolution clinique de ces lésions en Amérique latine.

Méthodes de recherche : étude de cas et étude de contrôle

Résultats de la recherche : Au total, 37 patients IgAN ont été inclus avec un suivi moyen de (41±32) mois. Parmi eux, 27 % présentaient des lésions podocytaires (IgAN-p) et 72,9 % présentaient des IgAN sans manifestations histologiques de lésions podocytaires (IgAN-np). ). Cliniquement, la protéinurie chez les patients IgAN-P était supérieure à celle du groupe IgAN-np, plus précisément 3,9 ± 3,0 g/g vs 1,6 ± 1,5 g/g, sans signification statistique (p{{19} }.54). La fonction rénale du groupe IgAN-p était légèrement inférieure, avec un DFGe moyen de 65,9 ± 45 ml/min/1,73㎡ contre 80,2 ± 36,4 ml/min/1,73㎡ (p=0,23). Le groupe IgAN-p présentait une néphropathie moulée plus granuleuse. (92 % contre 80 % p=0.02), indiquant qu'elle peut s'accompagner d'une lésion tubulaire aiguë. Histologiquement, 80 % des patients IgAN-p présentent une hypertrophie des podocytes et 2 % présentent une glomérulosclérose segmentaire focale de type pointe (FSGS). Les résultats du score MST-C ne différaient pas entre les deux groupes, sauf qu'une hyperplasie mésangiale est survenue chez 96,3 % des patients atteints de podocytose, contre 70 % des patients sans podocytose (p=0,02). Le pronostic basé sur le score international SCORE n'était pas statistiquement significatif entre les groupes (p=0,59). Les patients atteints de podocytose avaient tendance à recevoir un traitement immunosuppresseur avant la biopsie (50 % contre 37 %, p=0,01), et une fois le diagnostic histologique obtenu, la décision de poursuivre l'immunosuppression était plus fréquente chez les patients présentant un agent de podocytose (90 % contre 63 %, p=0.11). Enfin, les résultats à long terme n’ont montré aucune différence quant à la nécessité d’un traitement de remplacement rénal. Il n’y avait aucune différence entre les deux groupes en termes d’ESKD, de diminution de 40 % du DFGe et de nécessité d’un traitement de remplacement rénal.

Conclusion de l'étude : Dans les rapports précédents, 16 % des patients IgAN présentaient une hypertrophie des podocytes et des lésions de la pointe. Dans cette étude, ce phénomène était plus fréquent (27 %). Par rapport aux patients IgAN-np, nous avons observé que les patients IgAN-p présentaient plus de protéinurie et une fonction rénale plus faible, nécessitant ainsi une fréquence de traitement immunosuppresseur plus élevée, mais affectant les résultats rénaux similaires à ceux des patients sans podocytose. même. Les résultats étaient similaires à ceux observés dans les cohortes précédentes.

L'artériosclérose rénale modérée à sévère et les taux de GDF-15 circulants peuvent affecter le pronostic cardiorénal chez les patients atteints d'IgAN3

Contexte de la recherche : Le risque cardiovasculaire des patients IgAN a progressivement retenu l'attention. Les lignes directrices KDIGO soulignent clairement l'importance d'évaluer le risque cardiovasculaire et de mettre en œuvre des interventions appropriées lorsque cela est nécessaire dans la prise en charge des patients atteints d'IgAN. Cette étude visait à explorer les facteurs de risque affectant le pronostic cardiorénal chez les patients atteints d'IgAN.

Conception de la recherche : Cette étude était une étude rétrospective. Au total, 353 patients IgAN suivis régulièrement pendant au moins 1 an à l'hôpital Anzhen de Pékin ont été sélectionnés. Selon que l'événement composite cardiorénal s'est produit ou non, les patients ont été divisés en groupe A (n=85, oui) et groupe B (n=268, non). Les caractéristiques clinicopathologiques des deux groupes de patients ont été comparées et analysées. Des modèles de Cox monofactoriels et multifactoriels ont été utilisés pour analyser les facteurs de risque affectant le pronostic cardiaque et rénal chez les patients atteints d'IgAN. Les taux sériques de GDF-15 des patients IgAN ont également été détectés.

Résultats de la recherche : 14,7 % (52/353) des patients IgAN souffraient d’une maladie cardiovasculaire au moment de la biopsie rénale. 55,8% (197/353) des patients souffraient d'hypertension. L'analyse pronostique a montré que l'hypertension (HR=1,810 ; IC à 95 %, 1,073 ~ 3,053 ; P=0,026), la quantification des protéines urinaires sur 24 h ( 24hUTP) (HR=1,081 ; IC à 95 %, 1,006 ~ 1,162 ; P=0,033), DFGe (HR=0,980 ; IC à 95 %, 0,973~0,987 ; P<0.001), presence of intracapillary proliferation (E1) (HR=1.697; 95% CI, 1.079~2.669; P=0.022), tubular atrophy/interstitium Fibrosis (T2) (HR=3.757; 95% CI, 1.959~7.203; P<0.001) and moderate to severe intrarenal arteriosclerosis (HR=3.320; 95% CI, 1.289~8.548; P=0.013) are the most important factors affecting the heart disease of IgAN. independent risk factor for renal prognosis. In IgAN patients with moderate to severe intrarenal arteriosclerosis, 24h urine protein quantification (24hUTP) (HR=1.131; 95% CI, 1.014 ~ 1.261; P=0.028), eGFR (HR=0.982; 95% CI, 0.971 ~ 0.993; P=0.001) and E1 (HR=2.583; 95% CI, 1.379 ~ 4.841; P=0.003) are independent risk factors affecting the cardiorenal prognosis of IgAN patients. Serum GDF-15 levels were positively correlated with 24hUTP (r=0.405, P<0.001) and negatively correlated with eGFR (r= -0.606, P<0.001). The serum GDF-15 level in the group with poor cardio-renal composite outcome was significantly higher than that in the group with benign cardio-renal composite outcome [1591.69 (1001.65~2546.36) pg/ml vs 775.85 (546.82~1310.29) pg/ml, P<0.001].

Conclusion de l'étude : les patients IgAN ont une incidence plus élevée de maladies cardiovasculaires. En plus des facteurs de risque traditionnels liés aux IgAN tels que l’hypertension, la protéinurie initiale, les lésions eGFR, E1 et T2, l’artériosclérose intrarénale modérée à sévère affecte également le pronostic cardiorénal des patients IgAN. Parmi les patients IgAN atteints d'artériosclérose intrarénale modérée à sévère, les lésions Oxford-E constituent un facteur de risque indépendant affectant le pronostic cardiorénal des patients IgAN. Cette étude suggère que les dommages causés aux cellules endothéliales pourraient constituer un lien potentiel entre les maladies cardiaques et rénales. Les taux circulants de GDF-15 peuvent être liés au pronostic cardiorénal de l'IgAN.

Voie de signalisation JAK/STAT, une cible thérapeutique potentielle pour l'IgAN4

Contexte de recherche : La voie du transducteur de signal et activateur de transcription (STAT) Janus kinase (JAK) est une voie de transduction de signal intracellulaire qui est largement exprimée et impliquée dans divers processus biologiques, notamment la prolifération cellulaire, la différenciation, l'apoptose et l'immunité. Ajustement du système. La recherche de ces dernières années a exploré le rôle de l’activation anormale des récepteurs tyrosine kinases dans la pathogenèse des IgAN.

Conception de l'étude : Il s'agissait d'une analyse rétrospective incluant les données cliniques de 63 patients IgAN diagnostiqués entre janvier 2002 et décembre 2016. Les données cliniques et de laboratoire ont été collectées au départ et à la fin du suivi. Les coupes de tissu rénal ont été colorées avec des anticorps spécifiques des composants de la voie JAK-STAT. Les tissus marginaux de 6 autres cas de tumeurs rénales ont été utilisés comme témoins.

Résultats de l'étude : La population étudiée a été suivie pendant une moyenne de 102 mois. Plus de la moitié des patients ont obtenu une rémission et 31,1 % ont atteint le résultat principal, défini comme une insuffisance rénale terminale (IRT) ou un doublement de la créatinine de base. JAK3 est principalement exprimé dans les tubules rénaux et les glomérules. Par rapport aux témoins, les patients IgAN présentaient une coloration JAK3 améliorée.

Résumé de la recherche : La voie de signalisation JAK/STAT est activée chez les patients IgAN et peut constituer une cible thérapeutique pour l'IgAN.

Il existe une grande quantité d’infiltration de lymphocytes T CD4+ dans les reins des souris IgAN5

Contexte de la recherche : Les modèles pathologiques actuels n'expliquent pas complètement pourquoi les anticorps IgA (Abs) sont déposés sélectivement dans la zone mésangiale glomérulaire. Récemment, un modèle animal a découvert que les autoanticorps IgA dirigés contre l’antigène mésangial IIspectrine pourraient être liés au mécanisme ci-dessus. Nous avons également constaté qu'un grand nombre de plasmablastes (PB) IgA+ s'accumulaient dans les reins de souris modèles spontanées IgAN (gddY), et que les auto-anticorps IgA produits par ces PB se liaient aux protéines contractiles de la membrane II et aux surfaces des cellules mésangiales. ont séquencé les régions variables des chaînes lourdes et légères d'IgA des PB IgA+ isolées des reins de souris gddY et ont découvert que la plupart d'entre elles contenaient un grand nombre de mutations somatiques, suggérant qu'elles sont générées par les centres germinaux de manière dépendante des lymphocytes T. . Cependant, les mécanismes détaillés de la production d’auto-anticorps IgA, tels que les types de cellules T responsables de l’induction des auto-anticorps, ne sont pas encore clairs. Dans cette étude, nous avons analysé les lymphocytes T CD4+ infiltrants dans les reins de souris gddY.

Conception de la recherche : Cette étude utilise des souris modèles IgAN spontanées comme sujets de recherche. Toutes les souris gddY ont présenté une protéinurie et un dépôt glomérulaire d'IgA à l'âge de 8 semaines, puis ont développé une insuffisance rénale évidente, avec une pathologie similaire à celle de l'IgAN humaine. Les leucocytes ont été isolés des reins de souris gddY ou BALB/c âgées de 8-semaines, stimulées avec de la monensine, de l'ionolysine et de l'ester de phorbol (PMA), colorées pour CD4 en surface, et avec de l'IFN- et de l'IL{{5 }} intracellulaire. Ou FoxP3. Analyse par cytométrie en flux. Les échantillons ont été analysés à l'aide de FACS Canto II (BD Biosciences).

Résultats de la recherche : nous avons constaté que, comparées aux souris BALB/c, les souris gddY présentaient une grande accumulation de lymphocytes T CD4+ dans les reins. Par rapport à BALB/c, Th1 (CD4+ IFN- +), Th17 (CD4+ IL-17+), régulateur T (Treg, CD4+ Foxp 3+) ​​et les cellules T auxiliaires folliculaires (Tfh, CD4+ CXCR5+ PD-1+) ont augmenté de manière significative. En revanche, il n’y avait pas de différence significative dans le nombre de cellules Th2 (CD4+ IL-4+) dans les reins des souris gddY et BALB/c.

Conclusion de la recherche : Nous avons constaté qu'il existe un grand nombre de lymphocytes T CD4+, notamment Th1, Th17, Treg et Tfh, dans les reins des souris gddY, alors que les cellules Th2 ne s'accumulent pas. À l’heure actuelle, le lien direct entre ces cellules T CD4+ infiltrantes et la production d’auto-anticorps de type IgA n’est pas clair. Nous continuerons à élucider le rôle de ces cellules dans l’induction d’auto-anticorps IgA dans les IgAN. Une fois son rôle clarifié, il pourrait devenir l’une des cibles thérapeutiques potentielles de l’IgAN.

Comment Cistanche traite-t-il les maladies rénales ?

Cistancheest une plante médicinale traditionnelle chinoise utilisée depuis des siècles pour traiter divers problèmes de santé, notamment les maladies rénales. Il est dérivé des tiges séchées deCistanchedésertique, une plante originaire des déserts de Chine et de Mongolie. Les principaux composants actifs du cistanche sontphényléthanoïdeglycosides, échinacoside, etacéoside, qui se sont révélés avoir des effets bénéfiques sur le kidneysanté.

La maladie rénale, également connue sous le nom de maladie rénale, fait référence à une affection dans laquelle les reins ne fonctionnent pas correctement. Cela peut entraîner une accumulation de déchets et de toxines dans le corps, entraînant divers symptômes et complications. Cistanche peut aider à traiter les maladies rénales par plusieurs mécanismes.

Premièrement, il a été découvert que la cistanche possède des propriétés diurétiques, ce qui signifie qu’elle peut augmenter la production d’urine et aider à éliminer les déchets du corps. Cela peut aider à soulager le fardeau des reins et à prévenir l’accumulation de toxines. En favorisant la diurèse, le cistanche peut également aider à réduire l'hypertension artérielle, une complication courante des maladies rénales.

De plus, il a été démontré que la cistanche a des effets antioxydants. Le stress oxydatif, provoqué par un déséquilibre entre la production de radicaux libres et les défenses antioxydantes de l'organisme, joue un rôle clé dans la progression des maladies rénales. Ils aident à neutraliser les radicaux libres et à réduire le stress oxydatif, protégeant ainsi les reins des dommages. Les glycosides phényléthanoïdes présents dans la cistanche se sont révélés particulièrement efficaces pour éliminer les radicaux libres et inhiber la peroxydation lipidique.

De plus, il a été démontré que la cistanche a des effets anti-inflammatoires. L'inflammation est un autre facteur clé dans le développement et la progression de la maladie rénale. Les propriétés anti-inflammatoires du Cistanche aident à réduire la production de cytokines pro-inflammatoires et à inhiber l'activation des voies obligatoires de l'inflammation, atténuant ainsi l'inflammation des reins.

De plus, il a été démontré que la cistanche a des effets immunomodulateurs. En cas de maladie rénale, le système immunitaire peut être dérégulé, entraînant une inflammation excessive et des lésions tissulaires. Cistanche aide à réguler la réponse immunitaire en modulant la production et l'activité des cellules immunitaires, telles que les cellules T et les macrophages. Cette régulation immunitaire aide à réduire l’inflammation et à prévenir d’autres dommages aux reins.

De plus, il a été démontré que le cistanche améliore la fonction rénale en favorisant la régénération des tubes rénaux avec des cellules. Les cellules épithéliales des tubes rénaux jouent un rôle crucial dans la filtration et la réabsorption des déchets et des électrolytes. En cas de maladie rénale, ces cellules peuvent être endommagées, entraînant une altération de la fonction rénale. La capacité du Cistanche à favoriser la régénération de ces cellules aide à restaurer une bonne fonction rénale et à améliorer la santé globale des reins.

En plus de ces effets directs sur les reins, il a été démontré que la cistanche a des effets bénéfiques sur d’autres organes et systèmes du corps. Cette approche holistique de la santé est particulièrement importante dans le cas des maladies rénales, car cette maladie affecte souvent plusieurs organes et systèmes. Il a été démontré que le che a des effets protecteurs sur le foie, le cœur et les vaisseaux sanguins, qui sont généralement affectés par les maladies rénales. En favorisant la santé de ces organes, la cistanche contribue à améliorer la fonction rénale globale et à prévenir d’autres complications.

En conclusion, le cistanche est une plante médicinale traditionnelle chinoise utilisée depuis des siècles pour traiter les maladies rénales. Ses composants actifs ont des effets diurétiques, antioxydants, anti-inflammatoires, immunomodulateurs et régénérateurs, qui contribuent à améliorer la fonction rénale et à protéger les reins contre d'autres dommages. , la cistanche a des effets bénéfiques sur d'autres organes et systèmes, ce qui en fait une approche holistique du traitement des maladies rénales.