Évaluer le rôle et l'impact des interactions médicamenteuses et la réutilisation dans les troubles neurodégénératifs, partie 3

4.1.1. Gènes associés au métabolisme lipidique

Le gène ABCA7 (ATP Binding Cassette Transporter A7) situé sur le chromosome 19p13.3 est fortement exprimé dans les neurones CA1 de l'hippocampe et les cellules microgliales et code pour ABCA7 pour le transport des lipoprotéines dans la cellule.

Les microglies sont des cellules nerveuses importantes responsables du maintien des fonctions normales du système nerveux et affectant la cognition et la mémoire humaines. De plus en plus de recherches montrent que la fonction des microglies a un impact positif sur la santé et le bien-être humains.

Premièrement, les microglies peuvent améliorer la mémoire. La mémoire est divisée en mémoire à court terme et mémoire à long terme, et les microglies sont principalement impliquées dans le processus cognitif de la mémoire à long terme. Lorsque les humains effectuent une mémoire à long terme, les microglies libèrent des neurotransmetteurs vers les neurones pour favoriser l'interconnexion entre les neurones, accélérant ainsi le processus de mémoire. Par conséquent, pour ceux qui souhaitent améliorer leur mémoire, il est très important de maintenir la santé des microglies dans le cerveau.

De plus, les microglies peuvent ralentir les dommages cognitifs liés au vieillissement. À mesure que nous vieillissons, les capacités cognitives humaines diminuent également progressivement, ce qui est souvent lié à la mort, à l’atrophie et à l’inactivation des cellules cérébrales. Cependant, la recherche montre que les microglies peuvent favoriser la régénération et la protection des neurones et réduire l’apparition de troubles cognitifs. Cela illustre également l'importance de maintenir le fonctionnement normal des microglies dans la prévention de maladies telles que la maladie d'Alzheimer.

En général, les microglies sont étroitement liées à la cognition et à la mémoire humaines. Leur état de santé a non seulement un impact positif sur la qualité de vie, l'évolution de carrière et d'autres aspects des personnes, mais peut également réduire les dommages cognitifs liés au vieillissement et améliorer la santé des personnes âgées. qualité de vie. Par conséquent, nous devrions accorder plus d’attention à la santé des microglies et adopter un mode de vie, des habitudes alimentaires et des méthodes d’exercice appropriées pour favoriser leur fonctionnement normal. On voit que nous devons améliorer la mémoire, et Cistanche deserticola peut améliorer considérablement la mémoire, car Cistanche deserticola peut également réguler l'équilibre des neurotransmetteurs, comme en augmentant les niveaux d'acétylcholine et de facteurs de croissance. Ces substances sont très importantes pour la mémoire et l’apprentissage. En outre, Cistanche deserticola peut également améliorer la circulation sanguine et favoriser l'apport d'oxygène, ce qui peut garantir que le cerveau reçoive suffisamment de nutriments et d'énergie, améliorant ainsi la vitalité et l'endurance du cerveau.

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Dans GWAS, l'allèle G rs3764650 SNP s'est avéré être le facteur de risque de la MA car il est associé à une atrophie hippocampique et corticale et à des déficits cognitifs chez les patients (Almeida et al., 2018).

4.1.2. Gène associé à la réponse immunitaire et à l'inflammation

La neuroinflammation est l'une des caractéristiques essentielles de la MA, qui est la réponse du système immunitaire. CR1 est situé sur le chromosome 1q32, largement exprimé dans les cellules sanguines. CR1 code pour des protéines régulatrices complémentaires.

Une étude a découvert rs6656401, une variante du SNP fortement associée à LOAD (Lambert et al., 2009). EPHA1 est situé sur le chromosome 7q34 et fait partie de la famille des tyrosinekinases. Ce gène est impliqué dans la fonction immunitaire, l'inflammation chronique, la plasticité synaptique et les processus membranaires cellulaires. Le SNP, rs11767557, était associé à une diminution du risque de CHARGE (Hollingworth et al., 2011).

Le gène TREM2 (Triggering récepteur exprimé sur la cellule myéloïde 2) est situé sur le chromosome 6q21.1, fortement exprimé à la surface cellulaire des microglies et dans tout le système nerveux central, et code pour la membrane de type 1 à passage unique (Giri et al., 2016).

Replogle et coll. signalé que la variante G rs6910730 était associée au déclin cognitif. Une variante faux-sens rare de TREM2, T rs75932628, était fortement associée à la pathologie AD (Replogle et al., 2015).

4.1.3. Gènes associés à l'endocytose et à la fonction synaptique

CD2AP est situé sur le chromosome 6p12, exprimé dans le cerveau et chez les patients atteints de MA, et code pour la protéine associée à CD2- qui est une molécule d'échafaudage et régule le cytosquelette d'actine. Il est fonctionnellement impliqué dans l'endocytose médiée par les récepteurs, l'apoptose, l'adhésion cellulaire et le trafic intracellulaire. Les SNP rs9296559 et rs9349407 dans CD2AP sont suspectés d'être à risque de LOAD.

Le SNP rs9349407 est associé à une plaque névritique (Shulman et al., 2013). Le gène CD2AP est fortement associé au risque LOAD et joue un rôle important dans l'endocytose médiée par les récepteurs, qui serait perturbée au cours des premiers stades de la MA (Dunstan et al., 2016). PICLAM (Phosphatidylinositol Binding Clathrin Assembly Protein) est situé sur le chromosome. 11q14, exprimé dans tous les tissus et principalement dans les neurones.

PICLAM est impliqué dans l'endocytose médiée par la clathrine et semble également être impliqué dans le trafic de VAMP (Harold et al., 2009). Le SNP rs3851179 est associé à l'épaississement du cortex entorhinal et à la dégénérescence de l'hippocampe, tandis que le rs3851179 et l'APOE ε4 sont fortement associés à l'atrophie cérébrale et au déclin cognitif (Biffi et al., 2010).

4.2. la maladie de Parkinson

La MP est la deuxième maladie de maladie de Parkinson irréversible, progressive et complexe la plus répandue après la maladie d'Alzheimer, qui touche près de 2 à 3 % de la population totale de plus de 65 ans. La caractéristique neuropathologique comprend la perte neuronale dopaminergique de la substance noire et des agrégats de -synucléine (Poewe et al., 2017). De 1990 à 2016, les cas de maladie de Parkinson ont presque augmenté de 2,4 fois (Collaborators et GBDPsD, 2018).

La MP a d'abord été considérée comme une maladie non génétique et d'origine « sporadique », mais au cours des dernières décennies, elle s'est avérée fortement associée au bagage génétique. Outre les facteurs environnementaux, les facteurs héréditaires sont également responsables du risque de maladie de Parkinson. Les multiples gènes et gènes associés à la MP sont les suivants : les locus PARK1 et PARK4 sont tous deux cartographiés sur le chromosome 4q21 et associés à SNCA, un gène qui code pour la -synucléine.

Trois mutations faux-sens rares : A53T, A30P et E46K se produisent dans SNCA, parmi lesquelles A53T a été trouvée le plus fréquemment. La duplication et la triplication de PARK4 sont considérées comme toxiques. La duplication des gènes ressemble à la MP idiopathique, tandis que le triple est responsable de l'apparition précoce et de l'évolution rapide de la maladie (Lesage et Brice, 2009).

Les mutations (duplication/-triplication) sont pathologiquement responsables du déclin cognitif, du dysfonctionnement autonome et de la perte neuronale dans les régions nigrale et hippocampique (Farrer, 2006). Les loci PARK2 sont tracés sur le chromosome 6q25.2 et sont associés au gène parkin, des mutations peuvent conduire à une forme autosomique récessive de PD.Parkin est une ubiquitine e3 ligase qui agit avec PINK1 dans la régulation de la mitophagie.

Une étude a rapporté que des mutations hétérozygotes composées dans PARK2 avec une mutation ponctuelle de G403C et une mutation par délétion de l'exon 6 pourraient contribuer au développement de l'EOPD (Fang et al., 2019). Les loci sont associés à la pathologie des corps de Lewy et de la protéine tau ainsi qu'à la perte neuronale. dans la région noire.

PARK5 : Le loci PARK5 du gène UCHL1 (Ubiquitin carboxyl-terminal esterase L1) est situé sur le chromosome 4p14 et code pour l'ubiquitinthiolestérase. La protéine UCHL1 est largement présente dans les neurones du cerveau. Cette protéine est associée au système ubiquitine-protéasome, qui aide à éliminer les protéines anormales et mal repliées.

Une mutation faux-sens dans ce gène se produit en remplaçant la leucine, un acide aminé, par de la méthionine en position 93 (I93M), ce qui entraîne une perturbation du fonctionnement normal du système ubiquitine-protéasome. Cette mutation est associée à la MP autosomique dominante (Selvaraj et Piramanayagam, 2019). PARK6 : le locus PARK6 est situé sur le chromosome 1p 36 associé au gène PINK1 (kinase 1 induite par PTEN), une sérine/thréonine protéine kinase mitochondriale, et est associé à une maladie autosomique dominante. apparition précoce récessive de la MP.

La fonction de PINK1 est d'identifier les mitochondries endommagées pour empêcher leur accumulation à l'intérieur de la cellule. La mutation PINK1 p.I3689 est impliquée dans la MP qui affecte l'activité de la kinase et l'activation de PARKIN (Ando et al., 2017).PARK7 : les loci PARK7 associés au gène DJ-1 situé sur le chromosome 1p36.23, sont également responsables de MP autosomique récessive.

Il est connu pour être impliqué dans la protection du cerveau contre le stress oxydatif. Takahashi-niki K et al. trouvé 4 mutants associés à DJ-1, dont deux étaient des mutations homozygotes (L166P, M26I0) et deux mutations hétérozygotes (R98Q, D1498) (Takahashi-Niki et al., 2004). Après la mutation, la fonctionnalité normale de la protéine, comme ses effets antioxydants et neuroprotecteurs, est perdue.

PARK8 : le locus PARK8 est identifié sur le chromosome 12q12, associé à LRRK2 (kinase 2 répétée riche en leucine). Il aide au transport vésiculaire, à l'interaction protéine-protéine et également à l'autophagie (Selvaraj et Piramanayagam, 2019). Plusieurs mutations sont impliquées dans LRRK2 qui peuvent être tenues responsables de la phosphorylation de la -synucléine et de la tau, un facteur clé associé à l'agrégation et à l'accumulation de protéines dépliées dans de nombreuses ND (Zimprich et al., 2004). PARK9 : Situé sur le chromosome 1p36 et associé à l'ATP13A2 ( gène ATPase 13A2).

Plusieurs mutations faux-sens sont connues pour provoquer la pathogénicité de la MP, mais le mécanisme exact est encore inconnu (Klein et Westenberger, 2012). La mutation de l'ATP13A2 est non seulement associée à la MP, mais également à d'autres ND comme le syndrome de Kufor-Rabef et les céroïdes lipofuscinoses neuronales. De même, PARK10 identifié sur le chromosome 1p32 reste à associer à un gène. En plus de tous ces gènes responsables de la MP, plusieurs locus PARK sont identifiés par GWAS comme étant responsables de la pathogénicité chez les patients atteints de MP.

Dans une méta-analyse récente, plus de 800 GWAS ont trouvé plusieurs loci associés à la MP comme CCD62/H1P1R, ACMSD/THEMI63, DGKQ/GAK, HLA, MCCC1/LAMP3, ITGA8, STK39 et SYT11/RAB25 (Zhang et al. , 2018a). Les autres ND qui impliquent de multiples mutations génétiques dans leur pathologie sont :

4.3. Sclérose en plaques

La SEP est une maladie auto-immune chronique, inflammatoire, affectant le SNC. Th1 et Th17 sont le principal facteur pathogénétique car ils produisent des cytokines et des chimiokines pro-inflammatoires comme IL-6, IL-9, IL-12, IL-17, IL{{7} }, IL-22, IL-23, IL-26, TNF- , TNF- et INF- (Jadidi-Niaragh et Mirshafiey, 2011).

Le gène fonctionnel IL-6 est situé sur le chromosome7p21 ; il est responsable de l'activation des microglies et des astrocytes, de l'induction de molécules d'adhésion cérébrovasculaire et du transport des lymphocytes B et T à travers la BBB vers le SNC. Un SNP dans rs1800975 a été identifié comme facteur de risque de SEP. Un autre gène proinflammatoire important du facteurIL-7 se trouve sur le chromosome 5p13.2, qui code pour la protéine CD127.

Il joue un rôle crucial dans la modulation des lymphocytes. Une variation causale du gène SNP rs6897932 dans l'exon6 a également été observée comme ayant un impact sur la SEP. De même, les variants IL7RA rs3194051, rs6897932, rs987107 et rs11567686 pourraient contribuer à la susceptibilité génétique à la SEP (Benesova et al., 2018). De plus, le HLA (antigène des leucocytes humains) DRB1*1501 est l’un des principaux gènes impliqués dans la SEP (Alcina et al., 2012).

4.4. La sclérose latérale amyotrophique

La SLA est une ND mortelle et progressive. Il existe une pléthore de gènes associés à la SLA : le gène SOD1 est situé sur le chromosome 21q22.1 et il est documenté qu'il comporte plus de 150 mutations qui se propagent dans toute la protéine traduite.

De tels agrégats protéiques aberrants, une fois accumulés, peuvent entraîner la mort des motoneurones, conduisant au développement du phénotype SLA. Parmi tous les gènes, une mutation génétique dans SOD1 représente à elle seule jusqu'à 20 % de la SLA de type familial.

Le deuxième gène important associé à la SLA est le TARDBP situé sur le chromosome 1 et code pour la protéine TDP-43 qui joue un rôle important dans la régulation de l'épissage et du transport de l'ARN. Dans les neurones dérégulés/pathologiques, le TDP-43 est ubiquitiné dans des agrégats formant du cytoplasme (Jeon et al., 2019).

Dans une étude, un changement de paire de bases unique à la position 1028 (A1028G) dans TDP-43 s'est avéré être affecté dans la SLA familiale (Yokoseki et al., 2008). Les autres gènes mutés impliqués dans la progression de la SLA sont ANG, FUS, VCP, OPTN, C9Oorf72, UBQLN2, SQSTM1, MATR3 et TBK1 (Taylor et al., 2016).

4.5. La maladie de Huntington

La MH est une maladie monogénique mortelle qui implique une mutation dans la répétition triple CAG au point de départ de l'exon du gène HTT sur le chromosome 6. Près de 10 à 35 répétitions anormales ont été liées à la MH (Ghosh et Tabrizi, 2018).

Un tel gène, une fois traduit, forme une protéine cytotoxique (dans ce cas, la Huntingtine) avec de longues bandes de polyglutamine. En bref, on peut conclure que toutes les maladies neurogénératives, d'une manière ou d'une autre, sont associées à de multiples gènes et sont d'origine multifactorielle. La mutation génétique dans une maladie peut être un facteur de risque pour une autre maladie.

En conséquence, des recherches supplémentaires sont nécessaires dans le domaine de la génétique pour mieux comprendre le rôle pathologique des gènes liés à la MN. Les gènes mentionnés ci-dessus sont brièvement résumés dans le tableau 1.

5. Polypharmacologie

Chaque molécule médicamenteuse disponible sur le marché pharmaceutique est un composé chimique composé de nombreux échafaudages hétérocycliques substitués par différents groupes fonctionnels.

Les groupes fonctionnels ainsi que la stéréochimie déterminent l'affinité cible de la molécule médicamenteuse. Une interaction médicament-cible spécifique produit un effet thérapeutique, tandis qu'une interaction médicament-cible involontaire peut entraîner des effets secondaires graves.

La polypharmacologie est un terme large qui fait référence soit à un médicament unique agissant sur plusieurs cibles, soit à une combinaison de médicaments capables de moduler plusieurs cibles simultanément pour résoudre les symptômes pathogènes d'une maladie particulière (Reddy et Zhang, 2013 ; Jalencas et Mestres, 2013 ; Albertini et al. , 2020). Le programme de découverte de médicaments des années précédentes était principalement axé sur la « stratégie un médicament, une cible ».

Cependant, l'incapacité d'un médicament ciblé monofonctionnel à montrer des avantages thérapeutiques considérables dans des maladies neurodégénératives complexes comme la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson conduit à une évolution progressive vers la découverte de médicaments polypharmacologiques.

En outre, la nature multifactorielle de la ND et la curiosité de découvrir d'éventuelles cibles non ciblées pour les médicaments thérapeutiques actuels (réutilisation de médicaments) constituent un facteur de motivation supplémentaire pour évoluer vers une approche polypharmacologique pour le traitement de la ND.

5.1. Approche polypharmacologique à un médicament et à cibles multiples

Les médicaments classés dans ce groupe sont également appelés ligands dirigés multi-cibles (MTDL) ou simplement ligands/médicaments multi-cibles (Albertini et al., 2020). Les MTDL, par rapport aux médicaments ciblés monofonctionnels uniques déjà existants, peuvent cibler plusieurs voies de signalisation en même temps et, par conséquent, les MTDL présentent une plus grande efficacité thérapeutique, créditée en raison de leurs mécanismes synergiques ou additifs.

En outre, les risques de résistance aux médicaments dus à d’autres mécanismes de compensation biologique et à des mutations génétiques sont réduits (Van der Schyf, 2011). Les MTDL sont un terme étranger et peuvent être classés en 1) co-ligands et 2) hybrides.

Une comparaison technique entre les deux classes de ligands est présentée sur la figure 3. Quelques MTDL qui ne sont pas encore approuvés mais qui pourraient présenter un bénéfice thérapeutique dans diverses conditions de ND sont discutés dans la section suivante.

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