Évaluer le rôle et l'impact des interactions médicamenteuses et la réutilisation dans les troubles neurodégénératifs, partie 7

6.5.2. La maladie d'Alzheimer

La MA représente une maladie de Parkinson dévastatrice entraînant une altération irréversible et progressive des fonctions cognitives, une perte de mémoire et d’indépendance et un comportement inhabituel (Vargas et al., 2018).

Notre cerveau est un organe étonnant et complexe, capable de traiter d’énormes quantités d’informations et de créer des souvenirs étonnants. Cependant, il arrive parfois que nous oubliions des choses importantes ou que notre mémoire commence à décliner, ce qui peut affecter notre vie et notre travail. Par conséquent, comment améliorer la mémoire est un problème auquel nous devons réfléchir et résoudre.

Le neurodéveloppement (ND) est une approche qui contribue au développement du cerveau humain. En vieillissant, notre cerveau ralentit progressivement, mais cela ne veut pas dire qu’il ne peut pas récupérer. Le neurodéveloppement peut nous aider à améliorer la mémoire et la concentration en exerçant et en entraînant notre cerveau.

Premièrement, une approche neurodéveloppementale peut améliorer la flexibilité et l’adaptabilité du cerveau. Grâce à une variété d’entraînements stimulants, notre cerveau peut devenir plus flexible, plus efficace et plus rapide dans le traitement et la mémorisation des informations. Par exemple, lire, écouter de la musique, pratiquer des instruments de musique et apprendre de nouvelles langues peuvent stimuler des changements dans la morphologie et la structure du cerveau, améliorant ainsi la mémoire.

Deuxièmement, le développement neuronal peut améliorer la concentration. La concentration est l'une des capacités importantes du cerveau humain à traiter et à mémoriser les informations. Le manque d’attention peut altérer la mémoire, mais grâce à des approches neurodéveloppementales, nous pouvons améliorer notre capacité de concentration. Par exemple, la méditation, le Tai Chi, le yoga et d’autres méthodes peuvent améliorer efficacement l’efficacité de la concentration.

De plus, le développement neurologique peut augmenter les seuils cognitifs. Le seuil cognitif fait référence au processus par lequel nous transférons des informations de la mémoire à court terme vers la mémoire à long terme. Grâce à des approches neurodéveloppementales, nous pouvons améliorer les capacités de mémoire en entraînant notre cerveau à convertir plus efficacement les informations en mémoire à long terme.

Dans l’ensemble, le développement neurologique est étroitement lié à la mémoire. Grâce à une approche neurodéveloppementale, nous pouvons améliorer notre mémoire en augmentant la flexibilité du cerveau, en améliorant la concentration et en élevant les seuils cognitifs. Dans la vraie vie, nous pouvons utiliser diverses méthodes pour entraîner et exercer le développement neuronal afin d’améliorer la mémoire. Relevons le défi de l'amélioration de la mémoire avec une attitude positive ! On peut voir que nous devons améliorer la mémoire, et la Cistanche deserticola peut améliorer considérablement la mémoire car la Cistanche deserticola est une matière médicinale traditionnelle chinoise qui a de nombreux effets uniques, dont l'un est d'améliorer la mémoire. L'efficacité de Cistanche deserticola provient des multiples ingrédients actifs qu'elle contient, notamment l'acide tannique, les polysaccharides, les glycosides flavonoïdes, etc. Ces ingrédients peuvent favoriser la santé cérébrale par diverses voies.

Cliquez sur Connaître la mémoire à court terme, comment l'améliorer

Les caractéristiques moléculaires de l'AD sont le dépôt extracellulaire de plaques bêta-amyloïde (A) et l'apparition intracellulaire d'enchevêtrements neurofibrillaires constitués de tau hyperphosphorylé (Parihar et Hemnani, 2004 ; Kumar et Singh, 2015).

La prévalence mondiale de la MA est de 4 à 8 % et on estime que le nombre de personnes touchées par la MA atteindra jusqu'à 100 millions d'ici 2050 (Association, 2012). Cela montre l'échec des options de traitement disponibles, les grands besoins cliniques non satisfaits et, par conséquent, la nécessité d'agents modificateurs de la maladie pour guérir la MA.

L'échec des tentatives de développement de médicaments supérieurs à ceux existants ainsi que l'échec des essais cliniques pour la MA ont incité à utiliser une stratégie de réutilisation des médicaments dans la MA. Ces médicaments candidats réutilisés avec une haute priorité basée sur le niveau plus élevé de preuves à l'appui peuvent être divisés en antihypertenseurs, antibiotiques, antidiabétiques, et les antidépresseurs (Corbett et al., 2012).

6.5.2.1. Antihypertenseurs. Diverses études ont rapporté la relation entre l'hypertension et le risque accru de développement de la MA, ce qui montre la possibilité de cibler des traitements contre l'hypertension et de réduire ainsi le risque de MA (Shih et al., 2018 ; Carnevaleet al., 2016).

Même s'il existe simultanément une relation entre l'hypertension et la MA, il a également été rapporté que ce risque associé à l'hypertension ne semble pas significatif aux derniers stades de la vie (Qiu et al., 2005).

Il a été proposé que les antihypertenseurs présentent une sorte de mécanisme indépendant de neuroprotection contre la MA ainsi que leur action directe sur la pression artérielle. Ces antihypertenseurs, généralement les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA) et les inhibiteurs calciques (CCB), sont principalement responsables des effets neuroprotecteurs (Corbett et al., 2012).

Les ARA présentent une neuroprotection en agissant directement sur le cerveau ou en manifestant des effets périphériques. Les effets centraux de l'ARB sur le cerveau comprennent le blocage du récepteur de l'angiotensine II de type 1 (AT1R) à l'intérieur du cerveau ou le blocage de l'AT1R à l'extérieur du cerveau.

Divers ARA tels que le losartan, le telmisartan, l'irbésartan, l'olmésartan, le valsartan et le candésartan ont été sélectionnés pour étudier leurs effets neuroprotecteurs dans la MA et, de manière dose-dépendante, ils ont montré une atténuation des effets centraux de l'angiotensine II (Culman et al., 2002 ; Royea et Hamel, 2020). Wang et al. ont examiné 55 médicaments antihypertenseurs cliniquement approuvés pour leur activité neuroprotectrice dans la MA à l'aide d'une culture neuronale primaire générée à partir de souris Tg2576 AD.

L'analyse in vitro a montré que le valsartan était le seul candidat potentiel pour l'atténuation de l'oligomérisation des peptides A en peptides oligomères de haut poids moléculaire, responsables de la détérioration de la fonction cognitive. Cette atténuation de l'oligomérisation des peptides A s'est avérée être à une dose 2- fois inférieure par rapport à la dose utilisée pour le traitement de l'hypertension (Wang et al., 2007).

L'étude a ensuite été étendue au modèle Tg2576 ADmice où ils ont administré du valsartan à des doses de 10 mg/kg/jour à l'âge de 6-mois ou de 40 mg/kg/jour à l'âge de 11 5-mois. -vieilles souris.

Les résultats de l'étude ont observé ce bénéfice potentiel à la dose de 40 mg/kg/jour (Wang et al., 2007). Le résultat le plus remarquable a été observé dans l'étude menée par Danielyan et al., où ils ont observé la protection de la valsartanine par l'APP/ Modèle murin transgénique PS1 de la MA après son administration intranasale.

Dans cette étude, ils ont administré du valsartan par voie intranasale à la dose de 10 mg/kg/jour aux souris APP/PS1 pendant 2 mois, ce qui a conduit à une réduction de 3,7-fois des plaques A par rapport aux souris traitées avec le véhicule.

Les souris traitées au valsartan ont également montré une réduction des taux sériques de diverses cytokines inflammatoires et une augmentation des taux sériques d'IL-10, responsable de la suppression de l'inflammation.

De plus, le losartan a également augmenté l'expression de la tyrosine hydroxylase dans le striatum ainsi que dans le locus coeruleus (Danielyan et al., 2010). Les résultats précliniques prometteurs des ARA en tant qu'agents neuroprotecteurs dans la MA ont conduit à l'investigation clinique de certains de ces ARA. La compilation des essais cliniques terminés et en cours est résumée dans le tableau 2.

Les différents modèles précliniques in vivo et in vitro ont montré des options thérapeutiques prometteuses du losartan et du valsartan comme candidats potentiels pour la neuroprotection dans la MA. Néanmoins, les résultats cliniques des différents ARA sont contradictoires par rapport aux résultats de leurs études précliniques in vitro.

Les inhibiteurs calciques (ICC) constituent une autre classe d'antihypertenseurs principalement utilisés pour contrôler la tension artérielle et l'angine de poitrine (Eisenberg et al., 2004). Ces médicaments traversent facilement la barrière hémato-encéphalique, induisant ainsi une vasodilatation cérébrale et provoquant une augmentation du flux sanguin vers le cerveau (Landmark et al., 1995 ; Hanyu et al., 2007 ; Forsman et al., 1990).

Anekonda et coll. ont étudié l'effet de quatre bloqueurs des canaux calciques de type L, notamment le diltiazem, l'isradipine, le vérapamil et la nimodipine, pour étudier ses effets thérapeutiques dans la MA.

Cette étude a été menée sur les lignées cellulaires de neuroblastome humain/MC65. Les quatre composés présentent des effets protecteurs sur ces lignées cellulaires contre la neurotoxicité induite par le fragment C-terminal du précurseur de la protéine amyloïde (APP-CTF).

L'isradipine s'est avérée plus puissante que les trois autres composés qui ont montré des effets protecteurs contre la neurotoxicité de l'APP-CTF à une concentration nanomolaire (Anekonda et al., 2011). Dans une autre étude de Paris et al. étudié l'effet des antihypertenseurs comme les dihydropyridines et les BCC non dihydropyridines sur la production de A.

Cette étude a été menée sur des cellules d'ovaire de hamster chinois qui ont été transfectées avec APP751 humain. Les résultats de l'étude in vitro ont montré que parmi toutes les dihydropyridines (DHP) testées, l'amlodipine, la nitrendipine et la nilvadipine présentaient une inhibition de la production de A tandis que d'autres ne réduisaient pas les niveaux de A ni n'augmentaient les niveaux.

In vivo, des études sur la nitrendipine et la nilvadipine dans un modèle murin transgénique de MA (TgPS1/APPsw) ont montré une réduction aiguë des taux d'A dans le cerveau ainsi qu'une amélioration de la clairance de A à travers la barrière hémato-encéphalique.

Parmi les autres DHP, la nilvadipine s'est avérée être le médicament le plus efficace qui a montré une diminution de la charge de A dans le cerveau des souris Tg APPsw (Tg2576) et Tg PS1/APP, améliorant latéralement les capacités d'apprentissage et la mémoire spatiale (Paris et al., 2011).

Les résultats prometteurs in vitro et in vivo de certains CCB ont encouragé leur implication chez les patients humains atteints de MA. Le tableau 3 présente un résumé des essais cliniques sur les BCC menés sur des patients atteints de MA.

Les différentes études sur les BCC contre la MA ont montré le fort potentiel de ces candidats dans la réduction des incidents de MA ou de démence. Il n'existe qu'un seul essai clinique sur les BCC, c'est-à-dire avec la nilvadipine, qui s'est révélé efficace contre la MA.

Les études précliniques et cliniques ont montré l'efficacité de la nitrendipine, de la nilvadipine et de la nimodipine aux doses prescrites en clinique. Ces éléments de preuve montrent le potentiel prometteur des BCC pour le traitement ainsi que pour la prévention de la MA.

6.5.2.2. Médicaments antidiabétiques. L'un des facteurs de risque de développement de la MA est le diabète sucré de type 2. La relation entre le diabète sucré de type 2 est assez complexe et les composants cruciaux sont la résistance à l'insuline ainsi que les voies de signalisation inflammatoires (Mittal et Katare, 2016).

La littérature disponible a révélé que divers cas de MA associés au diabète sucré de type 2 présentaient une hyperphosphorylation des protéines tau, une concentration accrue d'IL corticale-6 et une régulation anormale de la clairance des niveaux A par rapport aux individus non diabétiques (Kulstad et al., 2006 ; Freude et al., 2005).

Ces preuves croissantes montrant de multiples liens entre le diabète sucré de type 2 et la MA ont encouragé l'utilisation de médicaments antidiabétiques pour le traitement de la MA. Diverses études ont rapporté les liens possibles entre la signalisation de l'insuline et le développement de la MA. Ce lien semble si crucial que la MA est souvent appelée trouble neuroendocrinien ou diabète sucré de type 3.

Les études ont révélé une altération de l'expression et de la signalisation de l'insuline ainsi que des facteurs de croissance analogues à l'insuline de type I et II dans le cerveau des patients atteints de MA (Steen et al., 2005). L'insuline et les facteurs de croissance analogues à l'insuline montrent une neuroprotection et sont responsables de la régulation de la phosphorylation des protéines tau qui sont les principaux composants des enchevêtrements neurofibrillaires qui apparaissent dans la MA (Carro et Torres-Aleman, 2004).

Une administration intraventriculaire d'insuline à action prolongée (détémir) dans un modèle de rat atteint de streptozotocine (STZ) atteint de MA a montré des effets neuroprotecteurs dans la MA en améliorant le comportement cognitif et la capacité d'apprentissage (Shingo et al., 2013).

Plusieurs études précliniques sur l'insuline intranasale dans des modèles animaux atteints de MA ont montré des résultats prometteurs (Chapman et al., 2018). Le succès des études précliniques a conduit à tester des essais cliniques sur l'insuline pour la prise en charge de la MA.

Il existe actuellement 57 études cliniques sur les effets neuroprotecteurs de divers analogues de l'insuline chez les patients atteints de MA, parmi lesquelles 30 études sont terminées et les autres sont en cours (ministère de la Santé). L'antidiabétique couramment prescrit, la metformine, qui est l'abiguanide, a montré une augmentation de sensibilité à l'insuline.

Cependant, l'utilisation de la metformine dans la MA reste controversée en raison d'études précliniques ayant révélé l'atténuation des protéines tau par la metformine (Kickstein et al., 2010 ; Li et al., 2012) alors que certains essais cliniques ont observé une légère augmentation du risque de MA après traitement par metformine (Imfeldet al., 2012 ; Moore et al., 2013).

Une autre classe de médicaments antidiabétiques synthétiques explorés pour leur réutilisation dans la MA est celle des thiazolidinediones. La justification de l'utilisation de ces médicaments dans la MA est due aux signes d'expression accrue du récepteur gamma activé par les peroxysomesproliférateurs (PPAR) chez les patients atteints de MA (Kitamura et al., 1999).

Les études précliniques avec ces agents ont montré une atténuation de certains des mécanismes pathologiques de la MA, principalement une réduction de l'expression des gènes inflammatoires et de la charge de plaque amyloïde (Jiang et al., 2008).

Ces médicaments agissent non seulement sur le récepteur PPAR, mais ont également plusieurs autres mécanismes d'action, améliorant ainsi la neurodégénérescence (Perez et Quintanilla, 2015). Les résultats des essais cliniques sur la rosiglitazone et la pioglitazone ont révélé des résultats prometteurs uniquement pour la pioglitazone chez les patients atteints de MA légère à modérée (Cheng et al., 2016).

Les peptides GLP-1 tels que l'exénatide et le liraglutide constituent une autre classe de médicaments antidiabétiques qui améliorent la libération d'insuline. Diverses études ont rapporté le potentiel de ces peptides comme agents neuroprotecteurs dans la MA (Cheng et al., 2016). Des études précliniques ont montré le comportement neuroprotecteur de ces peptides en réduisant les marqueurs pathologiques de la MA tels que la charge de plaque A, en réduisant l'activation des microglies et en améliorant le comportement de la mémoire (McClean et al., 2011 ; Li et al., 2010b).

L'étude pilote (NCT01255163) sur des patients atteints de MA a montré l'innocuité et la tolérabilité de l'exénatide chez les patients atteints de MA.

Mais l'exénatide n'a montré aucune différence significative par rapport au placebo dans les mesures cliniques et cognitives, le volume cortical et l'épaisseur des examens IRM et du sérum, du plasma, du LCR et des vésicules extracellulaires neuronales (EV) plasmatiques, en dehors de la réduction de A 42 des EV (Mullins et al., 2019). L'essai clinique du liraglutide (NCT01843075) auprès d'une large population de patients atteints de MA est actuellement en cours à l'Imperial College de Londres.

6.5.2.3. Antibiotiques.

Des preuves récentes suggèrent une relation entre la dysbiose des microbes dans l'intestin et le développement de la MA (Jianget al., 2017). Les preuves croissantes du lien entre les microbes intestinaux et le cerveau ont conduit à l’étude des antibiotiques dans le traitement de la MA.

Cependant, seuls certains antibiotiques ont montré un certain espoir que la réduction de la neuroinflammation associée à la dysbiose puisse avoir des effets bénéfiques dans la MA. Les antibiotiques comme la rifampicine (Yulug et al., 2018), la minocycline (Budni et al., 2016) et la rapamycine (Wang et al., 2014) dans le modèle ADanimal ont montré une réduction des niveaux d'A dans le cerveau, des effets inflammatoires. cytokines et activation des microglies.

Bien que ces antibiotiques aient montré des effets anti-inflammatoires et une amélioration des fonctions cognitives dans des modèles animaux de MA, ils ont montré des résultats controversés dans la MA (Angelucci et al., 2019).

6.5.2.4. Antidépresseurs. Diverses études ont affirmé que la dépression est un facteur de risque de développement de la MA, en particulier lorsqu'elle est observée dans les deux ans suivant le diagnostic de démence (Ownby et al., 2006).

Il a été observé qu'il s'agit d'un taux de prévalence de 30 à 50 % de comorbidité entre la dépression et la MA (Aboukhatwa et al., 2010). Plusieurs mécanismes pathologiques ont été postulés qui ont fourni la relation mécanistique entre ces deux maladies. Ceux-ci incluent l'épuisement des neurones du locus coeruleus et du noyau central du raphé supérieur (Aboukhatwa et al., 2010 ; Zweig et al., 1988).

Dans le cas de la dépression, cela conduit à la libération de quantités élevées de glucocorticoïdes qui ont des effets néfastes sur l'hippocampe et provoquent le développement de symptômes de démence (Sapolsky, 2000).

La dépression et le stress pourraient être responsables de la réduction de la neurogenèse (Warner-Schmidt et Duman, 2006). La réduction de la neurogenèse conduit au développement de symptômes de type MA, tels que l'acquisition et le stockage d'informations (Verret et al., 2007).

Plusieurs études ont démontré le rôle des antidépresseurs dans la neurogenèse du cerveau en particulier dans les deux régions du gyrus denté de l'hippocampe ; la zone sous-granulaire et la zone sous-ventriculaire qui jouent un rôle vital dans l'apprentissage et la mémoire (Abrous et al., 2005 ; Pechnick et al., 2011 ; Dumanet al., 2001 ; Malberg et al., 2000).

Les antidépresseurs ont été divisés en diverses classes telles que les inhibiteurs de la monoamine oxydase, les antidépresseurs tricycliques, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline. Divers médicaments de chaque classe d'antidépresseurs ont montré une neurogenèse dans divers modèles animaux à travers différents mécanismes d'action (Kim et al., 2013).

Les ISRS représentent une classe d'antidépresseurs intéressante par rapport aux autres antidépresseurs en raison de l'implication du système sérotoninergique dans la rétention de la mémoire ainsi que de l'amélioration de la capacité d'apprentissage. Il a été démontré que les médicaments de la classe des ISRS retardent l’apparition de la MA (Mdawar et al., 2020).

For more information:1950477648nn@gmail.com