Évaluer le rôle et l'impact des interactions médicamenteuses et la réutilisation dans les troubles neurodégénératifs, partie 8

Le MCI est appelé une déficience des performances cognitives et présente un risque élevé de développer la démence d'Alzheimer. Cependant, une interférence conduisant à retarder cette progression de 5 ans pourrait réduire de 57 % les risques de développement de la démence d'Alzheimer.

La capacité cognitive fait référence à la capacité des individus à recevoir, traiter et utiliser des informations. La mémoire fait référence à la capacité des individus à sauvegarder et à utiliser des informations. Ces deux capacités sont indissociables et s’influencent mutuellement.

Les déficiences cognitives peuvent avoir un impact négatif sur la mémoire. Les déficiences cognitives comprennent l’inattention, une réflexion lente et une diminution des capacités de compréhension et d’expression du langage. Ces troubles peuvent entraîner des pertes de mémoire, des oublis, de la confusion, une désorganisation et d'autres phénomènes.

Cependant, il ne faut pas trop s’inquiéter de l’impact négatif des troubles cognitifs sur la mémoire. Nous devrions plutôt nous concentrer sur les méthodes et techniques qui améliorent les capacités cognitives et la mémoire.

Tout d'abord, dans la vie quotidienne, nous pouvons exercer nos capacités cognitives et notre mémoire en lisant des livres, en regardant des films, en jouant à des jeux, etc. Ces activités peuvent stimuler notre réflexion et avoir un bon effet d'entraînement de la mémoire. Deuxièmement, nous pouvons améliorer les capacités cognitives et la mémoire grâce à un mode de vie sain. Faire de l’exercice régulièrement, maintenir une attitude positive et dormir suffisamment peuvent tous contribuer à améliorer les capacités cognitives et la mémoire.

Enfin, nous pouvons demander une aide professionnelle, comme aller à l'hôpital voir un médecin, assister à des conférences, participer à des formations, etc. pour améliorer les capacités cognitives et la mémoire. Ces méthodes peuvent nous aider à surmonter les déficiences cognitives et à améliorer la mémoire.

En résumé, la relation entre déficience cognitive et mémoire est indissociable. Cependant, nous ne pouvons pas abandonner la recherche de la mémoire en raison de troubles cognitifs. Au lieu de cela, nous devrions utiliser diverses méthodes pour améliorer nos capacités cognitives et notre mémoire afin de mieux faire face aux divers défis de la vie et du travail. On peut voir que nous devons améliorer la mémoire, et Cistanche deserticola peut améliorer considérablement la mémoire, car Cistanche deserticola a des effets antioxydants, anti-inflammatoires et anti-âge, qui peuvent aider à réduire l'oxydation et les réactions inflammatoires dans le cerveau, protégeant ainsi le santé du système nerveux. De plus, Cistanche deserticola peut également favoriser la croissance et la réparation des cellules nerveuses, améliorant ainsi la connectivité et le fonctionnement des réseaux neuronaux. Ces effets peuvent contribuer à améliorer la mémoire, l’apprentissage et la vitesse de réflexion, et peuvent également prévenir le développement de dysfonctionnements cognitifs et de maladies neurodégénératives.

Cliquez sur connaître les moyens d'améliorer la fonction cérébrale

L'étude menée par Bartels et al. ont montré que l'administration chronique d'ISRS retardait la progression du MCI vers la démence d'Alzheimer chez les patients ayant des antécédents de dépression (Bartels et al., 2018). Récemment, Torrisi et al. ont étudié l'effet neuroprotecteur des antidépresseurs de génération 2, à savoir les ISRS, la fluoxétine et la vortioxétine à la dose de 10 mg/kg par voie intrapéritonéale pendant 24 jours.

Dans cette étude, un phénotype de type dépressif a été induit chez des souris C57BL/6 âgées de 2-mois par injection intracérébroventriculaire d'oligomères amyloïdes (1–42) (A 1-42). La fluoxétine (10 mg/kg) et la vortioxétine (5 mg/kg, 10 mg/kg) ont été administrées par voie intrapéritonéale avant 7 jours d'injection A.

L'administration d'un oligomère A entraîne des déficits de mémoire importants, un manque de facteur de croissance transformant - 1 (TGF - 1) et un phénotype de type dépressif ainsi qu'une diminution significative des protéines synaptiques comme la synaptophysine et PSD95 dans l'hippocampe des souris. cerveau.

L'administration chronique de fluoxétine et de vortioxétine a maintenu les niveaux de TGF- 1, de synaptophysine et de PSD95 dans l'hippocampe du cerveau du modèle de souris. Cette étude a montré que l'administration de fluoxétine et de vortioxétine prévenait les défauts cognitifs et le phénotype de type dépressif dans le modèle de souris AD (Torrisi et al., 2019).

6.5.3. Sclérose en plaques

La SEP est une maladie auto-immune du système nerveux central qui se caractérise principalement par des déficiences neuronales telles que la perte neuroaxonale, la démyélinisation, etc., et présente divers phénotypes tels que la sclérose en plaques primaire progressive (SPPP) (moins fréquente), la sclérose en plaques rémittente (RRMS) qui marche à la sclérose en plaques secondaire progressive (SPMS) au fil du temps (plus fréquent) (Ransohoffet al., 2015 ; Lublin et al., 2014).

L'étiologie précise de la SEP est encore sous-étudiée, mais sur la base de diverses technologies émergentes telles que des outils opérationnels en neurobiologie, neuroimagerie et neuroimmunologie, on pense que l'apparition de la SEP est multifactorielle et provoque finalement une hyperactivation des axones neuronaux déclenchant des réponses immunitaires inflammatoires conduisant à un handicap neuronal irréversible. .

Les promoteurs probables de la neurodégénérescence comprennent les lésions oxydatives, l'accumulation de fer, l'échec de la remyélinisation et les dommages mitochondriaux qui conduisent finalement à une inflammation localisée (c'est-à-dire une activation microgliale ou une dérégulation des cellules B) ou une neurodégénérescence accrue (Mahad et al., 2015 ; Kawachi et Lassmann, 2017).

Le succès du traitement peut être obtenu en bloquant l'entrée des lymphocytes B et T du sang périphérique vers le SNC, ce qui déclenche des réponses immunitaires inflammatoires qui conduisent ensuite à des dommages neuronaux.

Divers médicaments anti-inflammatoires, immunomodulateurs, agents neuroprotecteurs et médicaments chimiothérapeutiques sont à l'étude pour être réutilisés dans le traitement de la SEP de type récurrente et progressive.

6.5.3.1. Médicaments réutilisés dans le traitement de la SEP récidivante. La SEP récidivante est un phénotype de SEP, dans lequel les patients souffrent de rechutes aiguës intermédiaires accompagnées de périodes de stabilité intermédiaires qui progressent progressivement vers un stade aggravé de SEP progressive dans lequel le réflexe de handicap moteur augmente indépendamment des rechutes (Lublin et al., 2014).

L'interféron bêta (IFN-) était l'un des principaux médicaments approuvés pour le traitement de la SEP-RR qui avait principalement une action immunomodulatrice significative sur les cytokines inflammatoires (régulation positive des cytokines anti-inflammatoires et régulation négative des cytokines pro-inflammatoires), mais ne s'est pas révélé avoir d'effets potentiels sur la réduction de l'avancement du handicap (Weinstock- Guttman et coll., 1995 ; Kieseier, 2011).

Plusieurs pays comme l'Europe et l'Amérique du Nord ont mené des essais cliniques randomisés pour prouver l'efficacité de l'IFN- dans le traitement du handicap, mais sont restés inutiles (Kappos et al., 2001 ; Wolinsky et al., 2007). D'autres médicaments tels que l'acétate de glatiramère et la mitoxantrone n'ont eu qu'un impact minime sur le traitement de la SEP et l'enquête a été interrompue en raison d'inconvénients potentiels (Wolinsky et al., 2007 ; Krapfet al., 2005).

L'efficacité potentielle dans le traitement de la SEP récidivante est obtenue en réutilisant des médicaments comme le rituximab et l'ocrelizumab, qui sont des anticorps monoclonaux IgG1, qui ciblent principalement les cellules B CD20 conduisant à une déplétion par apoptose, cytotoxicité et cytolyse médiée par le complément et qui ont montré une réduction significative du nombre de rechutes par rapport au placebo.

Sur la base de ces résultats positifs des essais ORATORIO dans le traitement de la SEP progressive, l'ocrelizumab s'est avéré avoir un taux significatif de réduction du handicap (24 %) et a été approuvé par l'USFDA dans le traitement de la SEP progressive (Bhargava et al., 2018 ; Montalban et al. , 2017).

Le BG-12 (fumarate de diméthyle), initialement approuvé pour le psoriasis, a été reconverti en tant que nouvelle indication dans le traitement de la SEP-RR en raison de ses activités neuro et cytoprotectrices.

Les résultats ont confirmé que le taux de rechute annuel est réduit de 58 % dans le groupe BG-12 ainsi qu'une diminution des lésions IRM par rapport au placebo sur une période de 2 ans (Gold et al., 2012).

Le phosphate de Fingolimod (FTY720) est un référent naturel de la sphingosine et a été le premier traitement oral approuvé dans le traitement de la SEP-RR. Il interfère principalement avec le trafic lymphocytaire, empêchant l'efflux des lymphocytes des organes lymphoïdes ainsi que leur infiltration dans le SNC, inhibant les interactions autoréactives. Il exerce une activité immunomodulatrice sur la liaison aux récepteurs de la Sphingosine-1-Phosphate (S1P1) (régulant négativement les récepteurs, inhibant la synthèse des médiateurs inflammatoires comme les cytokines, l'IL-6, 1, le TNF-, et régule également positivement la production microgliale), renforçant ainsi l'activité neuroprotectrice (Hoffmann et al., 2015; Noda et al., 2013).

Les scientifiques ont mené divers essais sur des souris CD1 mâles adultes par insertion de collagénase VII-S (0,5 mL, 0.06 U) à une dose de 0,5 μL pour développer une hémorragie intra-cérébrale, suivi de l'introduction du fingolimod (0,5 mg/kg) après 30 min et une fois par jour pendant 2 jours.

Les résultats ont soutenu le comportement neuroprotecteur de l'ingolimod ainsi qu'une diminution de l'inflammation (Watts et al., 2018). Des preuves précliniques récentes ont révélé l'activité potentielle du (FTY720) dans la réduction de l'atopie cérébrale et de la perte de volume, mais ont montré une efficacité moindre dans la réduction de la progression du handicap, ce qui était conclu de l’essai de phase III INFORMS (Lublin et al., 2016.

6.5.3.2. Médicaments réutilisés pour le traitement de la SEP progressive. Une autre catégorie de médicaments à l'étude pour le traitement de la SEP progressive comprend les modulateurs des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate (SIP) tels que le Siponimod et le fingolimod.

Le siponimod est un modulateur sélectif des récepteurs SIP-1,5 qui peut traverser la BBB et a des effets neuroprotecteurs directs sur le SNC et les cellules gliales en diminuant la recirculation et l'infiltration de lymphocytes potentiellement auto-actifs.

Les patients traités avec ce médicament ont montré une réduction significative des rechutes (80 %) et ont également présenté un bénéfice statistique en termes de volume des lésions T2 et de lésions cérébrales à l'IRM, mais ont souffert de certains effets indésirables tels que lymphopénie, œdème maculaire, augmentation des transaminases hépatiques, réactivation varicelle-zona, bradycardie et hypertension similaire au fingolimod (Gentile et al., 2016).

La biotine est une vitamine hydrosoluble du complexe B essentielle en tant que cofacteur des enzymes décarboxylases, et son activité a été évaluée dans la SEP progressive (Shirani et al., 2016). Les résultats préliminaires d'un essai de phase III portant sur la biotine à haute dose (MD1003) dans la SEP progressive (NCT02220933) ont montré une amélioration des résultats en matière de handicap moteur (13 % du groupe exposé contre 0 % du groupe placebo) comparativement à une dose de 100 à 300 mg. /jour).

Il a également été étudié qu'une dose élevée de biotine avait également un impact positif sur la remyélinisation et la production d'énergie cérébrale, et contribuait également à réduire l'hypoxie virtuelle dans la SEP (Tourbah et al., 2015 ; Sedel et al., 2016). L'ibudilast initialement approuvé pour le traitement des accidents vasculaires cérébraux ischémiques et de l'asthme a fait l'objet d'études de sécurité et d'efficacité dans la SEP progressive secondaire et primaire.

Les rapports précliniques ont révélé son activité neuroprotectrice et ont également ralenti le rythme de progression mais ont eu un impact mineur sur la réduction des lésions IRM (Mizuno et al., 2004). L'acide alpha-lipoïque (ALA) est un antioxydant naturel synthétisé dans le foie qui réduit principalement les niveaux de marqueurs anti-inflammatoires comme IFNgamma, TGF-beta, ICAM-1 et IL-4, chez les patients recevant de l'ALA par rapport au placebo.

Le résultat principal était une réduction significative du pourcentage de modification du volume cérébral ({{0}},21 %) par rapport au placebo (0,65 %) et une atrophie cérébrale réduite de 68 % (Espagne et al., 2017). La simvastatine, un médicament antihyperlipidémiant, a été étudiée pour son activité dans la SEP récidivante et la SEP progressive, révélant son rôle protecteur cellulaire et anti-inflammatoire, mais n'a pas eu beaucoup d'impact sur la réduction des lésions ou la progression de la maladie lorsqu'il est utilisé seul ou en association avec l'INF- (Bhardwaj et al., 2012 ; Baldassari et Fox, 2018).

Plusieurs autres médicaments font actuellement l'objet d'essais cliniques pour leur efficacité immunomodulatrice, neuroprotectrice et de réparation de la myéline dans la SEP, notamment le MIS416 (NCT02228213), le riluzole, l'amiloride et la fluoxétine (NCT01910259), NeuroVax, un vaccin peptidique récepteur des lymphocytes T (NCT02057159), Épigallocatéchine de Sunphénon-3-gallate, anantioxydant (NCT00799890) et masitinib (NCT01433497).

Outre ces médicaments, une recherche continue de stratégies modificatrices de la maladie favorisant la réparation de la myéline est en cours, ce qui contribue principalement à atténuer la cause profonde de cette maladie. Les antifongiques imidazole et le fumarate de clémastine sont deux groupes de composés qui sont intensément sélectionnés pour favoriser la remyélinisation (Hubler et al., 2018 ; Green et al., 2017).

Une objectivité et une sensibilité accrues des mesures du handicap dans la SEP amélioreront encore la capacité des essais cliniques à produire des évaluations plus sensibles de l'efficacité des médicaments.

6.5.4. La maladie de Huntington
La MH est une maladie de la maladie de l'adulte qui se caractérise principalement par des troubles psychiatriques, des handicaps moteurs et une démence (Martin et Gusella, 1986). Les changements neuropathologiques sont principalement associés à des mutations codant le gène huntingtine (HTT) sur le chromosome 4 chez l'homme (MacDonald et al., 1993).

Le gène HTT code principalement pour diverses capacités fonctionnelles telles que les modifications traductionnelles et post-traductionnelles, la signalisation associée à la membrane, la prévention de l'apoptose, le transport vésiculaire et mitochondrial et les interactions de liaison aux protéines (Rigamontiet al., 2000 ; Smith et al., 2009 ; Tian et al. , 2014).

Des études approfondies sur la neurochimie de ce gène ont révélé que le gène HTT est une protéine complexe et qu'il est divisé en sous-domaines présentant diverses capacités de liaison.

L'extrémité N-terminale du gène contient des séquences de trinucléotides CAG codant pour l'étirement de la polyglutamine, généralement au nombre de 4 à 35, suivies de trois groupes de répétitions HEAT, qui sont essentielles à la liaison aux protéines et contiennent également des sites de modifications post-traductionnelles (DiFiglia et al., 1995). .

Any sort of mutations in this expansion leads to abnormalities in the number of CAG nucleotides (>40), entraînant une protéolyse provoquant une accumulation de fragments de polyglutamine dans diverses parties cytoplasmiques du striatum et d'autres tissus cérébraux, aboutissant finalement à la MH (DiFiglia et al., 1997). Plusieurs études animales in vivo ont été menées pour explorer l'activité du gène HTT.

Une étude modèle portant sur des souris contenant seulement 7 CAGrepeats dans le gène HTT a présenté des défauts cognitifs et des déficiences motrices, tandis que des souris avec un gène HTT surexprimé dépourvu de polyglutaminestretch ont amélioré les mutations réduisant l'autophagie catabolique (Claboughand Zeitlin, 2006). De plus, le HTT s'est avéré être un substrat pour diverses protéases telles que les caspases et les protéases activées par le calcium telles que les calpaïnes.

Les caspases sont des protéases à cystéine-aspartate qui clive principalement le gène HTT en favorisant la voie apoptotique entraînant une déficience neuronale (Orrenius et al., 2003; Wellington et al., 2002), tandis que les calpaïnes sont activées en raison de l'augmentation des niveaux intracellulaires de Caþ2 (principalement en raison de la libération accrue de glutamate). ou par dépolarisation membranaire), ce qui entraîne en outre un clivage protéolytique du gène HTT entraînant une cytotoxicité (Goll et al., 2003 ; Gafni et Ellerby, 2002). Actuellement, plusieurs approches sont utilisées pour la gestion de cette maladie, mais la plupart d'entre elles sont symptomatiques. soulagement et sont moins accessibles vers une guérison complète.

Des études cliniques approfondies sont en cours ciblant divers facteurs protéiques nucléaires, transcriptionnels et traductionnels pour obtenir des thérapies modificatrices de la maladie et certaines stratégies sont discutées ci-dessous :

6.5.4.1. Stratégies favorisant la dégradation du HTT mutant. Les deux approches privilégiées dans le traitement de la MH sont de favoriser la dégradation du gène HTT mutant soit par macroautophagie, soit par régulation de la protéostase (Bano et al., 2011).

L'autophagie est un processus catabolique considéré comme la principale voie destructrice dans la pathogenèse du cancer ainsi que de diverses MN, qui implique principalement la formation de l'autophagosome et transfère le contenu indésirable et toxique au lysosome pour une dégradation qui facilite principalement la survie au stress cellulaire, la rédemption d'énergie et l'homéostasie cellulaire ( Levine et Kroemer, 2008 ; Noda et al., 2009 ; Longatti et Tooze, 2009).

La promotion de ce processus contribue à la destruction de diverses protéines toxiques agrégées (agrégats de polyglutamine), ce qui entraîne une guérison améliorée de la maladie.

Le régulateur clé de l'autophagie est la « cible de la rapamycine » (TOR) qui, lors de l'inhibition par la rapamycine, active le mécanisme de rétroaction négative de la dégradation autophagique lysosomale des protéines agrégées (Kroemer et al., 2010). L'utilisation d'inhibiteurs des canaux Caþ2 de type L tels que la félodipine a révélé l'activation indirecte de l'autophagie principalement en inactivant les calpaïnes et en augmentant les niveaux de protéines Beclin-1- et Atg qui favorisent l'autophagie lorsqu'elles sont administrées via des mini-pompes par voie sous-cutanée chez la souris (Williams et al., 2008 ; Russo et coll., 2011 ; Yousefi et coll., 2006).

Même si cette stratégie (autophagie) semble accessible, elle n'est pas très efficace en raison de son manque de capacité de reconnaissance des protéines (p62 ou polyubiquitine) et de sa moindre capacité de séquestration (Martinez-Vicente et al., 2010).

Les composés connus sous le nom de son composé Autophagosome-Tether (ATTEC) se lient à la fois au HTT mutant et à la voie autophagique favorisant la promotion de l'autophagosome (Li et al., 2019). Plusieurs études ont été menées sur l'effet de la protéostase dans les maladies neurogénératives et l'une de ces études a révélé que une diminution du niveau d'Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1) réduit la protéotoxicité et augmente la durée de vie des nématodes et des souris (Cohen et al., 2006, 2009).

Des découvertes récentes chez C. elegans ont révélé la présence de la protéine MOAG-4/SERF1-2 qui, en raison de la perte de sa fonction, réduisait l'agrégation des protéines mutantes de la -synucléine ou -amyloïde et de la huntingtine(van Ham et al., 2010). En considérant tous ces faits, l’autophagie et la protéostasie jouent un rôle important dans le traitement de la MH.

6.5.4.2. Approches génétiques. Les approches génétiques sont considérées comme des thérapies modificatrices de la maladie efficaces qui agissent sélectivement sur le HTT mutant (thérapies spécifiques aux allèles) ou peuvent agir à la fois sur le HTT mutant et le HTT sauvage (thérapie non spécifique aux allèles).

Les oligonucléotides antisens (ASO) sont de courts fragments d'ADN simple brin contenant 8 à 50 nucléotides et se lient principalement à l'ARNm et arrêtent la progression traductionnelle du gène mutant en favorisant la dégradation de la ribonucléase H (Rossor et al., 2018).

RG6042 (également connu sous le nom de HTTRX) est un ASO non spécifique d'un allèle qui facilite principalement la dégradation de l'ARN lors de l'appariement avec l'ARNm, en augmentant les niveaux de RNase H1, ce qui arrête en outre les modifications traductionnelles du mutant et du type sauvage du gène HTT jusqu'à 63 % lorsqu'il est administré par voie intrathécale suivi d'une période sans administration de 4 mois (Tabrizi et al., 2019 ; Kordasiewicz et al., 2012).

Le principal inconvénient de cet ASO est sa non-spécificité qui devient un problème important dans l'élimination des HTT complètes génératrices aux stades embryonnaires et postnatals. rs362307 et rs362331 sont des ASO spécifiques à deux allèles qui font l'objet d'essais cliniques ciblant principalement le polymorphisme mononucléotidique (SNP) associé au gène HTT mutant (Datson et al., 2017). L'utilisation à long terme d'ASO (non spécifiques) a montré des effets indésirables tels que la thrombocytémie, des effets hépatiques et rénaux, des arthralgies, etc. (Liu et Zeitlin, 2017).

L'interférence ARN (ARNi) est un mécanisme défensif par lequel l'ARN ferme son expression pour protéger les cellules des agents pathogènes, produisant de l'ARN double brin (ARN ds) qui divise désormais l'ARN en 21 fragments qui sont chargés dans un complexe de silençage, où les fragments subissent une dégradation. ou peut servir de brin matrice pour l'ADN (Aguiar et al., 2017 ; Shannon, 2020).

Cet ARNi peut être sélectif ou non sélectif et ne traverse pas la BBB et ne peut donc pas être administré par voie intrathécale. Plusieurs constructions d'ARN non codantes font également partie de l'étude, telles que les petits ARN interférents (siARN), les microARN (miARN) et les ARN en épingle à cheveux courts, qui se sont révélés efficaces pour réduire l'expression des mutations sur HTT (Aguiar et al., 2017).

AMT-130, AAV5 et VY-HTT01 sont des miARN actuellement étudiés pour leur activité, mais les premiers résultats se révèlent profondément efficaces dans le traitement de la MH lorsqu'ils sont administrés par voie intraparenchymateuse (Barker et al., 2020).

Les troubles monogéniques peuvent être traités dans une plus grande mesure par des stratégies d'édition génomique (modification de la séquence génétique par insertion, suppression ou découpage de la séquence d'ADN), telles que les protéines à doigts de zinc ou par des activateurs de transcription. Les protéines à doigt de zinc (ZFP) sont des séquences d'acides aminés spécifiques qui se lient principalement aux nucléases ou aux facteurs de transcription et modifient le processus de transcription par clivage de l'ADN.

Le ZFP conçu sur le CAGexpands a réussi à réduire la progression du mHTT (90 %) et du wHTT (15 %) dans les fibres neuronales dérivées de la tige ainsi que dans les fibroblastes, tout en maintenant sa nature sélective (Caron et al., 2018 ; Zeitler et al., 2019). ).

D'autre part, les effecteurs de type activateur de transcription sont des protéines de liaison plus spécifiques qui, en se liant aux séquences mHTT, provoquent un silençage génétique réduisant davantage la mutagenèse (Fink et al., 2016). Dans la plupart des cas, les approches génétiques sont considérées comme un moyen efficace de traiter la MH que d'autres. stratégies. Plusieurs médicaments réutilisés font l'objet d'études pour la prise en charge de la MH, notamment la ceftriaxone (CFM), l'apomorphine, etc.

Des études précliniques sur des souris transgéniques mâles R6/2 ont révélé que le CFM régule principalement l'expression du GLT-1, ce qui augmente encore l'absorption du glutamate, diminuant ainsi son dépôt (Sari et al., 2010 ; Yimer et al., 2019). L'administration sous-cutanée d'apomorphine (1 mg) a eu un effet de récupération significatif du dysfonctionnement moteur en 10 à 20 minutes et cet effet est principalement dû à son effet sédatif et hypnotique qui peut être inversé par l'utilisation d'halopéridol (2 mg) (Auffret et al., 2019). .

Des médicaments chélateurs du cuivre (II) sont à l'étude pour une réutilisation tels que la metformine, les cyclodipeptides, etc. en raison de leurs effets neuroprotecteurs sur diverses ND (Lanza et al., 2018). Des recherches continues en morphologie génétique sont toujours en cours et, en cas de succès, elles auront prochainement un impact positif sur le traitement de cette rare MN autosomique.

6.5.5. Maladie des lattes

Les céroïdes lipofuscinoses neuronales (NCL), également connues sous le nom de Battendisease, sont un trouble neuropédiatrique héréditaire et autosomique principalement caractérisé par des convulsions, une démence, une déficience visuelle et neuronale et des handicaps psychomoteurs entraînant finalement une mort prématurée.

La physiopathologie exacte de cette maladie est encore insaisissable, mais en raison de l'avènement de technologies expérimentales avancées, la cause de ce trouble s'avère être due à des mutations survenant dans l'un des 13 gènes (PPT1, TPP1, DNAJC5, CLN3, CLN5, CLN6, MFSD8, CLN8, CTSD, GRN, ATP13A2, CTSF et KCDT7) et l'autre caractéristique de cette maladie est l'accumulation de substances autofluorescentes (lipofuscine ou céroïde), substances dans les lysosomes qui différencient principalement cette maladie d'autres maladies similaires (Zeman et Dyken, 1969 ).

Le diagnostic de cette maladie peut être posé par l'apparition de la maladie, des évaluations visuelles, une IRM cérébrale et un EEG, ou en examinant la pathologie ultrastructurale des dépôts par des tests génétiques et biologiques (Kohan et al., 2009 ; Aldrich et Kielian, 2011).

L'approche la plus fiable choisie dans les pays dotés d'une technologie génétique avancée consiste à opter pour l'activité enzymatique et les tests génétiques tandis que, dans les pays ne disposant pas de ces installations, la biopsie cutanée ou l'examen sanguin peuvent être une approche alternative pour détecter les substances de stockage lysosomales.

Dans le cas de tests enzymatiques, des échantillons de patients tels que des fibroblastes, des leucocytes, des villosités choriales, des amniocytes et des taches de sang séché sont collectés et mélangés avec des substrats spécifiques (substrats synthétiques couplés à l'hémoglobine et substrats couplés Ala-Ala-Phe pour CTSD et TPP1) dans lesquels l'enzyme d'intérêt clive le substrat pour la formation de fluorophore et l'absence de fluorophore confirme respectivement la présence du sous-type de la maladie des lattes (Vines et Warburton, 1999 ; Sohar et al., 2000).

Les approches thérapeutiques prometteuses comprennent la thérapie génique, les thérapies par cellules souches, les thérapies enzymatiques de remplacement et l’utilisation de plusieurs médicaments à petits molécules réutilisés à cette fin.

6.5.5.1. Thérapie génique. Les MN sont mieux traitées par thérapie génique, car le changement peut se situer au niveau génétique nucléaire qui interdit principalement la progression et la thérapie génique médiée par l'AAV est l'approche la plus prometteuse. Dans ce processus, la réintroduction des enzymes lysosomales se produit via des protéines virales (AAV) dans le SNC qui aident à réguler positivement l'activité enzymatique, diminuant ainsi l'accumulation de protéines. Une étude de cas réalisée en 2018 a rapporté que des patients atteints de mucopolysaccharidose de type IA (un trouble du stockage lysosomal associé à des mutations de la lysosomalenzyme SGSH) lorsqu'ils ont été administrés avec une dose intraveineuse unique d'AAV9 auto-complémentaire (scAAV9) contenant du SGSH humain (hSGSH), ont croisé la BBB, ont augmenté le activité enzymatique et réduit l'accumulation de sulfate d'héparine dans l'urine et le LCR, améliorant ainsi les capacités cognitives (Sawamoto et al., 2018). Le succès d'une thérapie génique médiée par l'AAV sur le SNC dépend de plusieurs facteurs, notamment la voie d'administration, la dose, le tropisme et les réponses immunitaires à la capside virale ou au transgène. Comme l'AAV affecte naturellement les humains, notre système immunitaire produit facilement des anticorps qui peuvent avoir un impact négatif sur le processus de thérapie génique, nécessitant ainsi une surveillance continue du patient. Plusieurs essais précliniques et cliniques sont en cours pour détecter l'activité de l'administration d'enzymes médiée par l'AAV pour combattre divers sous-types de la maladie de Batten. Différents sérotypes d'AAV (AAV1, AAV2, AAV5, AAV6, AAV9) sont utilisés à cette fin, soit comme vecteur unique, soit en combinaison avec d'autres vecteurs (Johnson et al., 2019).

6.5.5.2. Thérapie par cellules souches. Les thérapies cellulaires en sont à leurs débuts et visent principalement à restaurer l'activité des parties infectées des cellules par régénération. La réutilisation de cette approche dans un traitement efficace est complexe, mais modifiable pour permettre une réparation dans une certaine mesure.

Une étude a rapporté qu'une lignée de cellules souches neurales clonales (NSC), associée à un lentivirus, exprimait une cytokine connue sous le nom de facteur neurotrophique ciliaire (CNTF) avait un effet positif sur la restauration de la vision lorsqu'elle était administrée par voie intravitréenne (Jankowiak et al., 2015). Des cellules souches dérivées du SNC humain (HuCNS-SC) qui sécrétaient des TPP1 et PTT1 endogènes ont été greffées chez des patients atteints des sous-types de la maladie de Batten (CLN1 et CLN2) dans un essai de phase I, ont été bien tolérées sans effets indésirables pendant une période plus longue et ont aidé à récupérer la maladie. (Selden et coll., 2013).

6.5.5.3. Approches thérapeutiques/pharmacologiques à petites molécules.

La thérapie par petites molécules est une combinaison d'agents biologiques et pharmaceutiques qui aident principalement à surveiller les activités du lysosome. L'accumulation de protéines dans le lysosome peut être due à un trafic inapproprié d'enzymes par le réticulum endoplasmique ou par le complexe de Golgi avant un essai de phase 1 en cours (NCT01586455). est en cours pour tester si la transplantation de cellules souches humaines dérivées du placenta aide les patients atteints de diverses maladies, notamment les NCL, qui pénètrent dans le lysosome pour y être dégradés (Arvan et al., 2002).

Les chaperons pharmacologiques sont l'une de ces molécules qui se lient aux protéines cibles et surveillent le trafic vers le lysosome en vue de leur dégradation (Fan, 2008). Les composés de lecture sont les entités qui empêchent principalement les codons de terminaison prématurés qui conduisent à des mutations non-sens.

Ataluren (également connu sous le nom de PTC124) est une petite molécule administrée par voie orale pour prévenir une terminaison prématurée en interagissant avec le ribosome et en favorisant l'insertion d'ARNt presque apparentés au site non-sens (Royet al., 2016), tandis que la gentamicine, un antibiotique aminoglycoside, se lie au site aminoacyl-ARNt de la sous-unité 30S, augmentation des niveaux de transcription PPT1 et TPP1 et de l'activité enzymatique chez les patients de type CLN1 et CLN2 (Sleat et al., 2001).

For more information:1950477648nn@gmail.com