Les étiologies génétiques de l'insuffisance rénale chronique révélées par le panel de gènes rénaux de nouvelle génération

Abstract Introduction: Chronic kidney disease (CKD) is a major public health issue in the USA. Identification of monogenic causes of CKD, which are present in ∼10% of adult cases, can impact prognosis and patient management. Broad gene panels can provide unbiased testing approaches, which are advantageous in phenotypically heterogeneous diseases. However, the use and yield of broad genetic panels by nephrologists in clinical practice are not yet well characterized. Methods: Renal genetic testing, ordered exclusively for clinical purposes, predominantly by general and transplant nephrologists within the USA, was performed on 1,007 consecutive unique patient samples. Testing was performed using a commercially available next-generation sequencing-based 382 gene kidney disease panel. Pathogenic (P) and likely pathogenic (LP) variants were reported. Positive findings included a monoallelic P/LP variant in an autosomal dominant or X-linked gene and biallelic P/LP variants in autosomal recessive genes. Results: Positive genetic findings were identified in 21.1% (212/1,007) of cases. A total of 220 positive results were identified across 48 genes. Positive results occurred most frequently in the PKD1 (34.1%), COL4A5 (10.9%), PKD2 (10.0%), COL4A4 (6.4%), COL4A3 (5.9%), and TTR (4.1%) genes. Variants identified in the remaining 42 genes comprised 28.6% of the total positive findings, including single positive results in 26 genes. Positive results in >1 gène a été identifié dans 7,5 % (16/212) des cas. Conclusions : L'utilisation de tests génétiques à large panel par les néphrologues cliniciens a eu un taux de réussite élevé, similaire aux résultats obtenus par les centres universitaires spécialisés en génétique.

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Introduction

L'insuffisance rénale chronique (IRC) touche 37 millions d'adultes aux États-Unis [1]. Des études récentes suggèrent que les variants génétiques pathogènes sont identifiables chez 10 % des adultes et environ 20 % des enfants atteints d'IRC [2, 3], dont la plupart ignorent l'étiologie génétique de leur dysfonctionnement rénal. L'identification des causes monogéniques de l'IRC peut éclairer le pronostic, personnaliser les traitements, informer les conseils et les tests des parents à risque, influencer la prise de décision en matière de procréation et permettre des références pour l'évaluation des manifestations extrarénales. Pour les ∼800 000 personnes atteintes d'insuffisance rénale terminale (ESKD) aux États-Unis, le diagnostic génétique peut éclairer la sélection de donneurs potentiels de rein apparentés, évaluer le risque de récidive de la maladie et orienter la prise en charge clinique après la greffe . De larges panels de gènes offrent plusieurs avantages par rapport à l'analyse mutationnelle de gènes individuels ou de panels ciblés.

La variabilité phénotypique des troubles rares et multisystémiques, y compris l'interaction imprévisible des variantes causales, complique la sélection des cibles appropriées [3, 4]. Le dépistage des troubles monogéniques par étapes peut empêcher l'identification des variants responsables et peut être coûteux et prendre du temps. De larges panels de gènes fournissent une analyse économique et complète qui peut réduire les obstacles au test en rationalisant les procédures de test, le remboursement, la structure des rapports et les capacités de conseil génétique. À ce jour, la plupart des études utilisant des tests génétiques pour les maladies rénales se concentrent sur des cohortes sélectionnées avec une forte suspicion de troubles monogéniques dans un cadre universitaire ou ont testé une population non sélectionnée d'individus atteints d'IRC dans le cadre d'une approche systématique pour déterminer la prévalence des troubles génétiques causant maladie rénale [3, 5–10]. De plus, la plupart de ces études effectuent des tests génétiques en utilisant le séquençage de l'exome entier (WES) ou avec un panel de gènes sélectionnés en fonction de la présentation clinique. Une étude récente qui a testé 127 patients atteints de maladies rénales avec un large panel génétique, composé de 177 gènes, a identifié des résultats positifs chez 43 % des patients [11]. En plus de ces études phares, la caractérisation des résultats de tests génétiques effectués exclusivement à des fins cliniques et commandés par des néphrologues en pratique clinique permettra de comprendre la valeur réelle de ces tests. Comprendre les schémas de test et le rendement et la portée des résultats des tests fournira un meilleur aperçu de l'utilité clinique des tests génétiques et de la manière d'améliorer son application en néphrologie. Récemment, Natera, Inc. a développé un test à large panel basé sur le séquençage de nouvelle génération (NGS) pour l'identification des causes monogéniques de l'IRC.

Ce panel englobe les gènes associés à des troubles couvrant plusieurs types de maladies rénales, y compris les troubles kystiques, tubulo-interstitiels, glomérulaires, tubulaires et structurels. En outre, ce panel couvre un large éventail de maladies allant de celles qui affectent principalement les reins aux maladies multisystémiques avec des composants rénaux connus. Le panel, qui comprenait 382 gènes, a été conçu pour capturer les maladies rénales génétiques bien établies et rares, ainsi que les syndromes multi-organes qui peuvent être manqués par des tests ciblés. Le panel est disponible pour les cliniciens aux États-Unis, et la commande de ce test est uniquement à la discrétion du néphrologue clinique et du patient. Nous présentons ici les résultats des 1 007 premiers tests effectués avec ce large panel pour les maladies rénales.

Matériaux et méthodes

Sujets d'étude

Cette étude était une analyse rétrospective de 1 007 tests consécutifs effectués sur des patients avec un panel NGS de 382 gènes rénaux (le test RenasightTM, Natera, San Carlos, CA, USA). Ces tests ont été commandés par des transplantologues et des néphrologues généralistes dans 204 cliniques à travers les États-Unis entre mai et septembre 2020. Informations démographiques sur les patients testés, y compris l'âge, l'origine ethnique, le sexe, le statut de la transplantation et les indications de test (codes ICD-10) spécifiant le stade de l'IRC, et un ensemble limité de diagnostics d'IRC a été fourni sur le formulaire de demande par le patient ou le médecin. Les patients ont été déterminés comme étant affectés soit par le code ICD-10, soit par les informations cliniques fournies par le clinicien sur le formulaire de demande. Ainsi, il existe un écart entre le nombre de cas analysés sur la base des codes CIM -10 et avec le statut affecté (Tableau 1, suppl. en ligne Tableau S1). Tous les patients ou tuteurs légaux (dans le cas des mineurs) ont fourni un consentement éclairé pour la réalisation des tests génétiques et les données ont été anonymisées avant l'analyse. L'étude a été réalisée dans le respect de la Déclaration d'Helsinki.

Conception de panneaux

Le large panel génétique rénal comprenait 382 gènes associés à des troubles kystiques et tubulo-interstitiels, des troubles glomérulaires, des troubles rénaux liés au complément, des anomalies congénitales des voies rénales et urinaires (CAKUT) et des troubles structurels, des tubulopathies et des troubles tubulaires, des néphropathies diabétiques, des maladies liées à l'hypertension troubles, néphrolithiase et anomalies électrolytiques (suppl. en ligne Tableau S2) [3].

Séquençage du panel Renasight NGS et analyse des données

Genomic DNA isolated from the accessioned samples (blood or buccal saliva) was prepared into libraries using a customized hybrid capture enrichment protocol targeting key coding exons and splicing junctions based on IDT xGen Lockdown probe chemistry (Integrated DNA Technologies, Inc., Coralville, IA, USA). Paired-end sequencing was then performed on DNA libraries on the Illumina platform 2,500 HiSeq or NovaSeq 6,000, using 300bp reads. The average coverage across the panel was >150× avec 99,6 % des régions ciblées couvertes à Supérieur ou égal à 20×. Le nombre de copies a été calculé à partir des données de couverture NGS à l'aide d'un algorithme personnalisé [12], qui impliquait de comparer la couverture exonique normalisée aux témoins.

Interprétation des variantes

Tous les variants détectés dans la région déclarable (c'est-à-dire les exons codants et les introns flanquants de ± 20 pb) ont été évalués sur la base des directives de l'American College of Medical Genetics and Genomics pour l'interprétation des variants de séquence [13]. Les variants ont été classés en cinq catégories : pathogènes (P), probablement pathogènes (LP), variants de signification incertaine (VUS), probablement bénins et bénins. Les variants P et LP ont été signalés et les résultats du VUS ont été signalés à la demande du fournisseur, mais n'ont pas été considérés comme des résultats positifs. Une variante monoallélique P/LP dans un gène autosomique dominant (AD) ou lié à l'X, et des variantes bialléliques P/LP dans un gène autosomique récessif (AR) ont été considérées comme des résultats positifs. Un variant P/LP dans un gène AR a conféré le statut de porteur. Pour les variants P/LP identifiés dans les gènes associés aux maladies MA et AR, la pertinence clinique a été interprétée en fonction du type de variant, de la fréquence, du mécanisme moléculaire de la maladie et des cas cliniques précédemment rapportés dans la littérature. Les variants P/LP hétérozygotes au sein du COL4A3 et du COL4A4 ont été considérés comme positifs, tout comme les variants P/LP hétérozygotes au sein du COL4A5 chez les patientes [14].

Analyse de confirmation

Des tests de confirmation ont été effectués pour tous les cas P/LP, à l'exception des événements de nombre de copies couvrant supérieur ou égal à 12 exons ne chevauchant pas les régions de complexité génomique. Si nécessaire, des tests de confirmation des variants détectés par NGS ont été effectués sur l'échantillon d'ADN d'origine. Les variants de séquence détectés par NGS ont été confirmés par séquençage Sanger. Les variants de séquence détectés dans les régions avec des pseudogènes ou des séquences homologues ont été confirmés par PCR à longue portée suivie d'un séquençage de Sanger. Les délétions ou les duplications ont été confirmées comme indiqué par le score de qualité par une méthode orthogonale (qPCR ou MLPA). Des délétions ou des duplications dans les gènes PKD1 et PKD2 ont été confirmées par SALSA® MLPA® Probemix (P351-C1 pour PKD1, P352-D1 pour PKD1-PKD2).

Résultats

Caractéristiques des patients

Des tests génétiques rénaux ont été effectués sur des échantillons de 1 007 personnes d'un âge médian de 46 ans (intervalle de 5 à 91 ans), dont 52,7 % (531/1 007) étaient des femmes. Des informations sur l'état de la maladie rénale d'un patient étaient disponibles pour 96,5 % (973/1 007) des cas, dont 95,0 % (924/973) étaient concernés (tableau 1). Les indications de test, telles que désignées par les codes CIM-10, ont été fournies pour 933 patients, dont l'IRC (stades 1 à 5 ou non spécifié) ou l'ESKD ont été soumises comme indication pour 76,4 % (713/933) des tests commandés (suppl. en ligne Tableau S1). L'origine ethnique a été signalée pour 73,2 % (737/1 007) des cas, dont 51,7 % (381/737) étaient de race blanche, 23,2 % (171/737) étaient afro-américains (AA) et 16,3 % (120/737) étaient hispaniques. . Parmi ceux dont les résultats des tests génétiques étaient positifs (n=260 ; y compris APOL1), l'âge médian était de 44 ans (intervalle : 18-89) et la proportion de chaque groupe ethnique était similaire à celle de la cohorte complète ( Tableau 1).

Découvertes génétiques

Sur 1 007 individus testés, 220 variants P/LP positifs ont été identifiés sur 48 gènes (hors APOL1) dans 212 cas (Tableau 2, Fig. 1). Parmi les variants P/LP positifs identifiés, 10 variations du nombre de copies ont été identifiées dans neuf gènes, dont une importante délétion de PKD1 et TSC2 (tableau S3 suppl. en ligne). Les variants P/LP positifs ont été identifiés le plus fréquemment dans les gènes PKD1 (34,1 %), COL4A5 (10,9 %), PKD2 (10,0 %), COL4A4 (6,4 %), COL4A3 (5,9 %) et TTR (4,1 %). Les variants pathogènes P/LP identifiés dans les 42 gènes restants représentaient 28,6 % du total des résultats positifs. Un seul résultat P/LP positif a été identifié dans 26 gènes, représentant 11,8 % des 220 résultats positifs totaux (illustrés à la Fig. 1).

Parmi les 22 0 résultats P/LP positifs, les diagnostics génétiques les plus fréquents étaient la polykystose rénale de la MA (PKRAD ; 45,0 % ; n=99), le syndrome d'Alport (23,2 %, n=51), amylose (4,1 % ; n=9), glomérulosclérose segmentaire focale (FSGS, 2,7 % ; n=6) et cystinurie (2,3 % ; n=5 ). Ensemble, ces cinq conditions représentaient 77,2% du total des résultats positifs P / LP (illustrés à la Fig. 2). Les allèles bialléliques G1 et G2 du gène APOL1 confèrent un risque accru de développement de FSGS. Parmi la cohorte, la positivité pour ces génotypes à haut risque APOL1 (G1/G1, G1/G2, G2/G2) a été identifiée chez 57 individus (Tableau 2). Les allèles G1 et G2 sont présents à une fréquence élevée chez les personnes d'ascendance africaine. Parmi les cas à génotype positif à haut risque de notre cohorte, 77,2 % (44/57) des cas étaient AA, 7,0 % (4/57) étaient hispaniques, 1,8 % (1/57) étaient caucasiens , et l'origine ethnique n'a pas été fournie pour 14,0 % (8/57) des cas. Ensemble, des résultats positifs dans les variants P/LP pathogènes et les génotypes APOL1 à haut risque ont été identifiés chez 25,8 % (260/1 007) des individus. Des résultats positifs dans plus d'un gène (y compris les variants P/LP et les génotypes à haut risque APOL1) ont été identifiés dans 16 cas, dont 9 étaient positifs pour un génotype à haut risque APOL1 (suppl. en ligne, tableau S6).

Nous avons attribué les 22 0 résultats positifs de P/LP et leurs conditions associées à une ou plusieurs grandes catégories de maladies rénales que nous avons définies sur la base du cadre développé par le ClinGen Kidney Disease Working Group [15]. Les résultats positifs de P/LP étaient les plus répandus dans les gènes associés aux troubles kystiques et tubulo-interstitiels (51,4 %, 113/220), aux maladies glomérulaires (35,0 %, 77/220) et aux tauopathies (10,9 %, 24/200) (tableau 2) . De plus, 6,4 % du total des résultats positifs concernaient des gènes et des affections associées auxquels plusieurs catégories de maladies rénales ont été attribuées, ce qui met en évidence les présentations variables de nombreux troubles rénaux (tableau 2 ; suppl. en ligne Fig. S1)

L'identification des porteurs de variants dans les gènes AR a des implications pour la planification reproductive et familiale. Les porteurs d'un variant P/LP dans un ou plusieurs gènes de maladie rénale AR ou d'un allèle G1 ou G2 dans APOL1 ont été identifiés dans 45,3 % (457/1,007) des cas ; 23,0 % (105/457) de ces cas présentaient également des résultats positifs dans d'autres gènes. Au total, 604 variants porteurs ont été identifiés dans 131 gènes (suppl. en ligne, tableau S1). Les VUS ont été signalés dans 100 % (340/340) des cas sur demande, avec un nombre moyen de 7 VUS identifiés (fourchette de 1 à 18).

Résultats des tests génétiques rénaux chez les Afro-Américains (AA)

Aux États-Unis, l'incidence du développement de l'ESKD est environ {{0}} fois plus élevée chez les AA que chez les Caucasiens [16]. Cette disparité est largement attribuée au taux élevé de positivité pour les génotypes à haut risque APOL1. Dans notre cohorte, des variants P/LP positifs ou des génotypes APOL1 à haut risque ont été identifiés chez 34,5 % (59/171) des patients atteints d'AA, sur 12 gènes. La positivité pour les génotypes à haut risque APOL1 a été identifiée dans 74,6 % (44/59) des cas positifs d'AA (tableau 2). Parmi les autres résultats chez les personnes AA, 5 cas étaient positifs pour les variantes de PKD1 (6,7 % de tous les cas positifs de PKD1), 4 de TTR (44,4 % de tous les cas de TTR) et 3 de COL4A4 (21,4 % de tous les cas de COL4A4). Des résultats positifs uniques ont été identifiés dans les gènes CASR, COL4A1, CUBN, HBB, PKD2, PTPN11 et SLC3A1 (suppl. en ligne, tableau S5). Des rapports ont indiqué que les personnes atteintes du trait drépanocytaire (SCT) dans le gène HBB peuvent présenter un risque accru de développer une MRC [17]. Des porteurs du gène HBB ont été identifiés chez 15,2 % (26/171) des patients AA, ce qui représente 66,7 % (26/39) de tous les porteurs de HBB dans notre cohorte. Cinq porteurs de HBB (4 AA ; 1 d'origine ethnique inconnue) étaient également positifs pour les génotypes à haut risque APOL1, ce qui représente 7,0 % de tous les cas positifs pour l'APOL1-.

Cas non affectés avec positif

Parmi les cas pour lesquels des variants P/LP positifs ou des génotypes APOL1 à haut risque ont été identifiés, 3,8 % (10/260) n'étaient pas cliniquement affectés au moment du test et 1,5 % (4/260) avaient un statut pathologique inconnu. Parmi les patients non affectés, cinq étaient des donneurs de rein antérieurs ou potentiels, dont quatre avaient des génotypes à haut risque APOL1, et deux étaient positifs pour les variantes de PKD1 ou PKD2 et ont signalé des antécédents familiaux de PKD. Un patient avec une variante du gène LP CD2AP, qui est associé au FSGS, pour lequel aucune information sur les antécédents familiaux n'était disponible, a subi un test génétique préconceptionnel pour évaluer le risque reproductif.

Résultats positifs parmi les patients CKD et ESKD et les receveurs de greffe de rein

Des indications de test, basées sur les codes CIM-10, ont été fournies pour 243 cas avec des résultats positifs (variantes P/LP ou génotypes APOL1 à haut risque). Des informations sur l'état de la greffe de rein ont été fournies par les médecins pour 202 de ces cas positifs. Nous avons étudié les résultats positifs parmi une sous-cohorte de ces cas pour lesquels la sévérité de la progression de la maladie rénale était indiquée (CKD stades 1 à 5 ou non spécifié, ESKD ou receveur d'une greffe de rein [KTR]). CKD ou ESKD a été indiqué pour 78,2 % (190/243) des cas avec des résultats positifs, dont 35,2 % (67/190) avaient des résultats positifs dans les gènes PKD1 ou PKD2, 23,2 % (44/190) étaient positifs pour un APOL1 génotype à haut risque et 15,3 pour cent (29/190) avaient des résultats positifs dans COL4A3, COL4A4 ou COL4A5 (suppl. en ligne Tableau S1, S7).

KTR comprenait 8,1 % (82/1 007) des patients de la cohorte. Des variants P/LP positifs ou des génotypes APOL1 à haut risque ont été identifiés dans 29,3 % (24/82) des KTR dans 13 gènes, dont 2 cas avec des résultats positifs dans plusieurs gènes. Les résultats comprenaient une positivité pour un génotype à haut risque APOL1 (4,2 % ; 10/24) et des variants des gènes COL4A3, CO L4A4 ou COL4A5 (16,7 % ; 4/24), qui sont associés au syndrome d'Alport (tableau suppl. en ligne S8). Parmi notre cohorte, 24 personnes ont été testées pour un potentiel don d'organes. Des résultats positifs (y compris des variants P/LP et des génotypes à haut risque APOL1) ont été identifiés dans 29,2 % (7/24) de ces cas, couvrant plusieurs genres, dont 4 patients avec des génotypes à haut risque dans APOL1 (suppl. en ligne. Tableau S7) .

Débat/Conclusion

Nous rapportons ici les résultats génétiques observés lors de l'utilisation clinique d'un large panel de troubles rénaux monogéniques par des néphrologues généralistes et transplanteurs. Cette application dans le monde réel de ce test génétique à large panel a abouti à un taux de résultats génétiques positifs de 21,1 %. En comparaison, les taux de résultats positifs rapportés précédemment variaient de 9,3 % dans une cohorte de patients CKD/ESKD non sélectionnés [3] à 51 % dans des cohortes sélectionnées en fonction des antécédents familiaux, de l'apparition précoce de la maladie ou d'une suspicion élevée de rein génétique. maladie [6, 7, 10]. Dans notre étude, la prescription des tests était déterminée uniquement à la discrétion du médecin et du patient, et les critères variaient probablement d'un médecin à l'autre.

En conséquence, la cohorte testée comprenait probablement une combinaison de patients CKD/ESKD avec des suspicions faibles et élevées de maladie rénale génétique, ainsi que des personnes asymptomatiques qui peuvent avoir été testées dans le cadre d'un test familial ou d'une évaluation du donneur. Ainsi, le taux de résultats positifs dans notre cohorte reflète le dépistage sélectif et l'identification des patients à risque par les néphrologues.

Les variants génétiques identifiés dans cette cohorte englobaient un large éventail de gènes et de maladies rénales associées. La plupart des résultats positifs ont été identifiés dans six gènes clés ; cependant, les 28,6% restants des résultats impliquaient 42 gènes dans lesquels des variantes n'ont été observées que chez 1 à 4 patients. Le taux élevé de résultats globaux dans cette longue queue de gènes met en évidence la valeur d'un large panel. Les gènes dans lesquels des résultats positifs ont été identifiés sont associés à des conditions qui couvrent plusieurs types de maladies, y compris les troubles kystiques, glomérulaires, tubulo-interstitiels et électrolytiques. De plus, bon nombre de ces conditions peuvent avoir des phénotypes qui pourraient être classés en plusieurs catégories de maladies rénales.

L'hétérogénéité des conditions pour lesquelles des résultats positifs ont été identifiés dans cette cohorte suggère que les tests génétiques avec un large panel pourraient aider à un diagnostic précis lorsque les outils cliniques sont insuffisants. Les plus grands groupes de maladies pour lesquels des résultats génétiques pathogènes positifs ont été identifiés étaient la PKRAD et le syndrome d'Alport (troubles du collagène 4A), reflétant les résultats d'autres cohortes de patients atteints d'IRC référés pour des tests génétiques [3, 10]. La recherche de causes monogéniques d'ADKPD peut permettre le diagnostic lorsque les seuls critères échographiques ne peuvent pas exclure les individus sans antécédents familiaux, chez les individus avec une présentation atypique ou les patients plus jeunes avec des kystes moins nombreux ou plus petits [18]. Comme des variantes de gènes supplémentaires, tels que GANAB et DNAJB11, ont été impliquées dans la présentation atypique de la PKRAD ou peuvent avoir un chevauchement phénotypique avec des troubles non-PKRAD, les diagnostics basés sur l'échographie seule sont devenus plus compliqués [18]. La connaissance de la composante génétique sous-jacente peut influencer le pronostic et le traitement de la PKRAD [19]. Par exemple, les patients porteurs de mutations de PKD1 sont susceptibles d'avoir un déclin plus rapide de l'eGFR et de bénéficier de traitements émergents tels que le tolvaptan [20]. De plus, la présentation ou le traitement de la maladie peut être compliqué par la présence de variants P/LP dans des gènes supplémentaires, ce qui a été observé dans 5,1 % (5/99) des cas positifs pour PKD1, PKD2 ou GANAB dans notre cohorte.

Les résultats positifs dans les variantes associées au syndrome d'Alport étaient également très répandus dans notre cohorte. Les troubles du collagène tels que le syndrome d'Alport peuvent être difficiles à diagnostiquer cliniquement, car les caractéristiques cardinales telles que la perte auditive et l'hématurie sont présentes de manière variable. Parmi les patients atteints d'IRC référés pour des tests génétiques, 62 % de ceux qui présentent des mutations COL4A n'ont pas de diagnostic clinique de syndrome d'Alport [3]. De plus, le syndrome d'Alport peut souvent se manifester par un FSGS, pour lequel les tests génétiques peuvent entraîner une reclassification du diagnostic clinique [21]. En raison de la variabilité des présentations cliniques du syndrome d'Alport, des directives récentes ont recommandé un système de classification pour le syndrome d'Alport et d'autres troubles du collagène 4 qui incluent l'incorporation de la confirmation génétique [22]. Les tests ont le potentiel d'influencer la gestion d'une multitude de maladies rénales génétiques moins courantes qui ont été identifiées parmi notre cohorte. Des variantes de INF2, CD2AP, PAX2 et WT1 peuvent être associées au FSGS et au syndrome néphrotique. Comme le FSGS génétique et le syndrome néphrotique sont souvent résistants aux stéroïdes [23], les tests peuvent permettre d'éviter l'utilisation inutile de glucocorticoïdes et leur toxicité associée. Des variantes de HNF1B peuvent être associées à une hypomagnésémie, à des anomalies asymptomatiques des tests de la fonction hépatique, à la goutte et à une maladie rénale progressive, qui peut être traitée si elle est détectée.

L'identification de variantes de CUBN, qui cause le syndrome d'Imerslund-Grasbeck, peut éclairer le pronostic de la maladie, car ces personnes ont souvent une fonction rénale normale et n'ont pas besoin de traitement, malgré la présence d'une protéinurie [24]. De plus, comme la biopsie rénale est coûteuse et comporte de graves risques, l'identification de variants dans certains gènes, y compris UMOD et APOL1, a le potentiel d'éviter ou de compléter une biopsie rénale qui peut ne pas fournir un diagnostic définitif. Les individus AA représentaient 23,3 % de notre cohorte, dont les découvertes génétiques les plus courantes étaient les génotypes à haut risque APOL1. Les allèles G1 et G2 sont présents chez 11 à 13 % des personnes d'ascendance africaine [25, 26], qui ont un taux d'incidence d'ESKD 3,5- fois plus élevé que celui des Caucasiens [27]. On pense généralement qu'un deuxième facteur génétique ou environnemental est nécessaire pour le développement de la maladie chez les individus avec des génotypes à haut risque APOL1. Dans notre étude, des variants P/LP dans un deuxième gène ont été identifiés dans 5,8 % (9/57) des cas positifs à l'APOL1-. De plus, 44,4 % (4/9) des variantes positives du TTR concernaient des patients AA, ce qui correspond aux rapports précédents sur le risque accru de mutations du TTR dans cette population [28, 29]. Les preuves soutiennent également une association entre SCT, qui est répandue chez les personnes AA, et CKD et une baisse de l'eGFR [17, 30]. Dans notre cohorte, 15,2 % des patients AA étaient porteurs de HBB, dont 92,3 % étaient affectés, bien plus que les 8 - 9 % de tous les AA avec SCT [31]. Les individus AA sont sous-dépistés pour les maladies rénales génétiques par rapport aux autres races [32] mais comprennent de manière disproportionnée la population CKD.

Les taux élevés de résultats non-APOL1 parmi les AA de notre cohorte (30,5 % ; 18/59) soulignent l'importance du dépistage des AA avec un large panel de gènes pour identifier les causes coexistantes de la maladie rénale héréditaire. Les limites de cette étude comprennent un manque d'informations détaillées concernant les diagnostics cliniques, le but des tests ou le suivi clinique. Les indications de test basées sur la CIM-10 peuvent ne pas refléter un diagnostic clinique précis, car ces codes sont requis pour la facturation et les médecins ne sont pas tenus d'être précis avec leur codage. En raison du manque d'antécédents médicaux supplémentaires, nous ne sommes pas en mesure de déterminer si les patients considérés comme "non affectés" sont en bonne santé ou ont d'autres conditions médicales sous-jacentes qui n'ont peut-être pas été documentées. Cela limite l'évaluation de l'utilité des diagnostics génétiques dans cette cohorte. Deuxièmement, ce test n'était initialement disponible que pour les patients adultes, ce qui a entraîné une sous-déclaration des patients pédiatriques.

Troisièmement, bien que ce panel de gènes englobe un large éventail de gènes et de phénotypes liés au rein, les résultats des tests sont limités à la portée du panel et peuvent manquer l'identification de certaines variantes P/LP. Les futures études cliniques qui incluent des cohortes plus importantes, des informations de suivi et des témoins sains pourront évaluer davantage l'utilité des tests génétiques avec un large panel de gènes rénaux sur la prise en charge des patients atteints d'IRC. Notre étude sous-représente probablement la prévalence réelle des troubles génétiques dans cette population en raison du VUS et des causes génétiques inconnues de certains troubles. De plus, certaines variantes pathogènes, telles que celles du gène MUC1, qui représentent 1 % des cas d'ESKD [33], ne peuvent pas être identifiées par des panels multigéniques ou WES. Comme les variants identifiés par ce test génétique sont classés en fonction des critères de l'Ameri can College of Medical Genetics and Genomics, de nombreux VUS sont présents.

Par exemple, les variants faux-sens sont les changements les plus courants identifiés dans les gènes COL4A et comme bon nombre de ces variants sont nouveaux, ils peuvent être difficiles à classer [14]. Ainsi, il peut y avoir de nombreuses variantes pathogènes qui n'ont pas actuellement suffisamment de preuves pour atteindre le niveau de P ou LP. À mesure que les informations sur les variantes génétiques augmentent grâce à des études fonctionnelles supplémentaires, certains VUS seront probablement reclassés comme pathogènes à l'avenir. De plus, à mesure que davantage de causes monogéniques de maladies rénales seront identifiées à l'avenir, l'expansion des panels génétiques peut permettre des taux de positivité plus élevés chez les patients. Ainsi, comme pour d'autres études dans ce domaine, le taux de résultats positifs dans cette étude est probablement une sous-estimation de la prévalence réelle des troubles rénaux monogéniques dans cette cohorte. Les panels de gènes ciblés axés sur le phénotype et le WES permettent tous deux d'identifier les troubles génétiques du rein, mais présentent des inconvénients. De nombreux panels de gènes commerciaux se limitent à des groupes de gènes connus pour être à l'origine de certains types de maladies rénales (c.-à-d., kystique ou glomérulopathie).

Ainsi, un résultat négatif peut conduire à la non-découverte d'une cause génétique ou peut conduire à des tests ultérieurs avec différents panels de maladies. La nature globale du WES permet l'identification de variants dans les gènes associés aux troubles rénaux courants et rares, ainsi que l'exploration de maladies pour lesquelles les implications rénales ne sont pas bien définies. Cependant, WES est coûteux et a un délai d'exécution plus long. Un large panel de gènes, tel que le test RenasightTM, combine les avantages des deux approches et évite les inconvénients. L'utilisation d'un large panel pour le diagnostic génétique des maladies rénales présente de multiples avantages pour les cliniciens, minimisant la nécessité d'identifier le panel génétique correct ou de hiérarchiser les panels pour les personnes présentant un chevauchement des symptômes. L'utilisation d'un seul test pour un large éventail de patients permet aux médecins de se familiariser avec un processus unique pour la commande, la vérification des assurances, le coût et la communication des résultats, qui ont été précédemment identifiés comme des obstacles à l'utilisation des tests génétiques chez les néphrologues [4, 34]. De plus, des découvertes inattendues pour des maladies rares qui n'étaient pas envisagées amélioreront la précision du diagnostic. Une étude récente utilisant un panel de 177 gènes couvrant les ciliopathies/maladies tubulo-interstitielles, le CAKUT, les troubles du transport tubulaire et les glomérulopathies pour tester une petite cohorte d'individus a obtenu un rendement diagnostique de 43 % [11].

Ce rendement élevé est probablement le résultat de la sélection par les cliniciens de patients présentant une forte suspicion de maladie rénale génétique ainsi que de la petite taille de la cohorte. Les rendements sont susceptibles d'être plus faibles lorsque les tests génétiques sont utilisés dans le cadre des soins cliniques de routine des patients atteints d'IRC. En résumé, les résultats génétiques des individus testés avec le test Renasight, un large panel de gènes pour l'évaluation de l'IRC, de la néphrolithiase et des anomalies électrolytiques, ont révélé un taux élevé de résultats positifs représentant une variété de diagnostics génétiques courants et rares. Notre étude a révélé des cas dans lesquels des résultats positifs ont été identifiés dans plus d'un gène. Ces résultats indiquent qu'un large panel de gènes de maladies rénales est très efficace pour identifier les variantes monogéniques sous-jacentes aux maladies rénales héréditaires et a une utilité pour les diagnostics génétiques dans le cadre de la néphrologie.

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pour plus d'informations :ali.ma@wecistanche.com